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Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica.

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Presentazione sul tema: "Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica."— Transcript della presentazione:

1 Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica

2 Esiste la problematica clinica della variabilità della risposta ai farmaci : somministrando lo stesso farmaco a diversi pazienti, si possono avere diverse risposte: beneficio, tossicità, nessun effetto, insorgenza di resistenza. effetto terapeutico effetto ridotto resistenza tossicità "One Size Doesn't Fit All

3 Farmacogenetica: lo studio di come variazioni nella sequenza del DNA di un soggetto influenzano la sua risposta ai farmaci. Farmacogenomica: applicazione di concetti e tecnologie della genomica allo studio dellefficacia e della cinetica dei farmaci (espressione genica, gene silencing); è un approccio multifattoriale che considera linterazione dei geni e dei fenomeni di regolazione genica

4 E possibile prevedere leffetto di un farmaco in un certo soggetto? Farmacogenetica/farmacogenomica: associano ad un certo fenotipo (modalità di risposta al trattamento) un certo genotipo. La promessa della farmacogenetica è che conoscendo il genotipo di un soggetto è possibile prevedere il rischio di tossicità di un certo trattamento.

5 Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche - Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica, effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO FENOTIPO Risposta terapeutica Effetti avversi Mancanza di effetto GENOTIPO Mutazioni puntiformi (SNPs) Delezioni Sequenze ripetute Profili di espressione(mRNA o proteine) misurati con tecniche high throughput come gli array

6 Dal punto di vista molecolare, lefficacia dei farmaci è legata alla concentrazione delle specie attive a livello del loro sito dazione. Proteine che hanno un ruolo nella determinazione della: - FARMACOCINETICA (Assorbimento,Distribuzione, Metabolismo, Escrezione) - FARMACODINAMICA (Recettori) di un composto possono influenzare la sua azione terapeutica.

7 Alcuni dei principali enzimi coinvolti nellinattivazione metabolica dei farmaci presentano dei polimorfismi di attività geneticamente determinati (Science 1999; 286: )

8 Polimorfismi nei geni per gli enzimi coinvolti nellinattivazione metabolica dei farmaci e per i recettori influenzano la biodisponibilità e lefficacia del trattamento

9 Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Terapia mirata al controllo dellinfiammazione che interessa il tessuto intestinale Principali classi di farmaci utilizzati: - Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina) - Corticosteroidi - Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti) - Anticorpi (Anti – TNF)

10 Farmacogenetica delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Esistono polimorfismi genetici che influenzano lefficacia dei farmaci utilizzati nel trattamento di queste malattie - Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina) - Corticosteroidi - Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti) - Anticorpi (Anti – TNF) NAT MDR, recettore nucleare TPMT TNFR2

11 Azatioprina (AZA) Farmaco utilizzato in tutte le forme di malattie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD) - corticoresistenti - corticodipendenti - nel caso di effetti collaterali importanti da steroidi

12 Problemi nelluso di AZA: - tossicità midollare ed epatica - non risposta alle dosi standard esiste quindi una significativa variabilità individuale nella risposta allAZA; questo fenomeno potrebbe essere legato a differenze individuali geneticamente determinate nella capacità di metabolismo del farmaco

13 Pro-farmaco utilizzato per prevenire il rigetto dopo trapianto oppure in malattie autoimmuni N N N H N SH 6-mercaptopurine (6-MP) AZA

14 Metabolismo AZA / 6MP -SH GST Attività azathioprine (6MMP)

15 (Pharmacogenetics 2002, 12: ) Polimorfismo genetico della tiopurina-S-metil transferasi (TPMT) e suo ruolo nella determinazione della tossicità delle tiopurine

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17 The genes sing a prehistoric song… Which it would be foolish to ignore. T.J.Bouchard et al., Science 250: 228, 1990


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