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Profilo farmacologico dell’estratto di iperico e

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Presentazione sul tema: "Profilo farmacologico dell’estratto di iperico e"— Transcript della presentazione:

1 Profilo farmacologico dell’estratto di iperico e
dei suoi componenti Prof. Paola Zanoli Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Modena e Reggio Emilia Hypericum perforatum è una pianta medicinale tradizionalmente utilizzata, per via interna o esterna, in molte situazioni patologiche. Negli ultimi dieci anni ha acquisito sempre maggiore popolarità in Europa e in USA per il trattamento dei disturbi dell’umore, in particolare nelle condizioni di depressione lieve o moderata. Circa il 75% di tutte le malattie depressive è rappresentata da forme di media gravità, riscontrabili in pazienti nel pieno delle loro attività occupazionali e sociali, di età compresa fra i 25 e i 50 anni, con netta prevalenza nel sesso femminile. In tali situazioni alla deflessione del tono dell’umore si può accompagnare una serie di sintomi che possono coinvolgere l’area neurovegetativa, con alterazioni del ritmo sonno-veglia o dell’alimentazione, l’area emotiva con sensi di colpa o di vuoto mentale, l’area cognitiva con disturbi della memoria o della capacità di concentrazione e di apprendimento. Oggi l’attività terapeutica di preparati a base di iperico nelle depressioni lievi o moderate appare sufficientemente dimostrata da numerose indagini cliniche, mentre studi recenti hanno escluso la sua efficacia nelle forme depressive gravi [JAMA, April 18, 2001 – Vol 285, No. 15; JAMA, April 10, 2002 – Vol 287, No. 14].

2 Costituenti di Hypericum perforatum
Derivati naftodiantronici: ipericina, pseudoipericina e loro protoforme Derivati del floroglucinolo : iperforina, adiperforina Flavonoidi: iperoside, rutina, quercitrina, quercitina, isoquercitina Biflavoni: biapigenina, amentoflavone Xantoni Acidi fenolici: acido caffeico, clorogenico, ferulico Tannini Aminoacidi Vitamine A, C Terpeni

3 Preparazioni di iperico utilizzate per gli studi sperimentali in vivo ed in vitro:
estratti idroetanolici % v/v idrometanolici % v/v contenuto di ipericine % ; contenuto di iperforina 3-6% estratti con CO2 supercritica privi di naftodiantroni e flavonoidi e contenuto di iperforina 30-40% Studi sperimentali in vivo - l’estratto totale come anche l’estratto in CO2 hanno mostrato attività antidepressiva in diversi modelli sperimentali - l’ipericina ha attività antidepressiva nel ratto - estratti privi di ipericina mantengono l’attività antidepressiva Ipotesi sul meccanismo d’azione dell’iperico l’estratto metanolico inibisce l’attività MAO A e B, ma a concentrazioni elevate (IC g/ml, rispettivamente); l’estratto in CO2 è ancora meno attivo (IC50 > 500 g/ml) l’estratto metanolico inibisce l’uptake di numerosi neurotrasmettitori (5-HT, NA, DA) ; l’estratto in CO2 esercita tale effetto con una potenza volte maggiore l’ipericina non ha attività inibitoria sui sistemi di reuptake e risultati contrastanti sono stati ottenuti relativamente ad una sua interferenza sui sistemi MAO.

4 Effetto di iperforina ed estratto di iperico sull’uptake di neurotrasmettitori in confronto a farmaci antidepressivi CI50 (nmol/l) 5HT uptake DA uptake NA uptake Imipramina    17.0 Clomipramina    5.0 Desipramina    2.2 Amineptina    12.6 Iperforina    20 CI50 (g/ml) Iperforina    0.01 Estr-CO2 Iperico    0.08 Estr-MeOH Iperico    2.05

5 Ruolo dell’iperforina nell’attività antidepressiva dell’iperico
 L’iperforina è un potente inibitore dell’uptake di 5-HT, DA, NA, GABA (IC ng/ml) e glutammato (IC ng/ml)  Questo profilo non selettivo suggerisce un meccanismo che coinvolge in modo generico l’attività dei trasportatori dei neurotrasmettitori (aumento di Na+ intracellulare)  Altri meccanismi ipotizzati: deplezione delle vescicole contenenti 5-HT, modulazione delle correnti di Ca 2+, influenza sui recettori sigma  Esperimenti negli animali e studi clinici condotti con estratti di iperico a differenti concentrazioni in iperforina hanno indicato che l’attività antidepressiva dipende dal contenuto in iperforina.  Ne consegue che la standardizzazione corrente degli estratti di iperico basata sul contenuto in ipericina è ben poco correlata con l’efficacia clinica. Ruolo dei flavonoidi nell’attività farmacologica dell’iperico Frazioni flavonoidiche di estratto di iperico hanno attività antidepressiva Estratti arricchiti in flavonoidi fino al 50% mostrano attività antidepressiva maggiore Alcuni flavonoidi inibiscono l’attività MAO in vitro Alcuni flavonoidi e l’amentoflavone interagiscono con i recettori GABA-benzodiazepine

6 Effetto dell’iperforina sulla conduttanza ionica
La “driving force” dei trasportatori dei neurotrasmettitori è il gradiente del Na+. Gradiente Na+ inibisce la funzione dei trasportatori L’iperforina non agisce tramite inibizione della Na+/K+ ATPasi o attivazione dei canali al Na+ voltaggio-dipendenti. Sembra invece che l’iperforina possa attivare lo scambiatore Na+/H+, specificatamente inibito da amiloride e suoi analoghi. Pharmacopsychiatry 34, , 2001

7 Effetto dell’iperico a livello recettoriale
Trattamento Recettori Recettori -adrenergici serotoninergici Estr-MeOH di Iperico  16%  15% Estr-CO2 di Iperico  16%  11% Imipramina  25%  15% Un trattamento a lungo termine con estratto metanolico di iperico riduce la densità dei recettori -adrenergici (come i classici antidepressivi) mentre aumenta i recettori serotoninergici nella corteccia frontale di ratto.

8 Ipotetico meccanismo d’azione dell’iperico
come modulatore dell’espressione delle citochine Stimolazione dei monociti Iperico  IL-6 CRH ACTH Cortisolo DEPRESSIONE Linfociti Nel 40-50% dei pazienti depressi si assiste ad una ipersecrezione di ACTH e cortisolo plasmatico che risultano normalizzati in seguito a terapia antidepressiva. L’estratto di iperico influenzando negativamente la produzione di interleukina-6 può esercitare un’ azione di normalizzazione sul sistema ipotalamo-ipofisi-surrene.

9 Depressione e alcoolismo
L’estratto di iperico, come antidepressivi tipo fluoxetina e imipramina, ha dimostrato la capacità di ridurre il craving e l’intake di alcool nei pazienti. L’effetto è stato confermato sperimentalmente in ratti geneticamente alcool-preferenti. L’estratto in CO2 (contenente il 24,8% di iperforina) è risultato più efficace dell’estratto metanolico (contenente il 3,8% di iperforina). Attualmente non è noto quale sistema neurochimico possa mediare l’effetto di iperico sul consumo dell’alcool, considerando che questo è influenzato da diversi meccanismi centrali a livello dei sistemi dopaminergico, serotoninergico, GABAergico, glutamatergico ed oppiatergico. L’iperico può comunque rappresentare un potenziale supporto terapeutico nel trattamento dell’alcoolismo.

10 Attività ansiolitica dell’iperico
L’estratto di iperico LI 160 esercita attività ansiolitica in modelli sperimentali in cui viene valutato il comportamento difensivo dell’animale, correlabile alla situazione di ansia generalizzata nell’uomo: - test del labirinto sopraelevato modello a due compartimenti luce/buio. Non è risultato in grado invece di modificare la risposta del ratto nel test dell’odore del suo predatore (gatto) : il comportamento in questa situazione è comunque non influenzabile da diversi farmaci ansiolitici ed è stato comparato alla fobia umana. [ Pharmacol.Biochem.Behav. 71, 259, 2002] Gli studi clinici hanno confermato l’attività ansiolitica dell’iperico nei pazienti affetti da depressione moderata con componente ansiosa [ BMJ 321, , 2000]

11 Farmacocinetica dell’iperforina dopo somministrazione
di estratto di iperico ratto uomo Pharmacopsychiat. 31, 36-43, 1998

12 Effetti collaterali dell’iperico

13 Clinical Pharmacology & Therapeutics 68, 598, 2000
St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4 I risultati ottenuti nel presente studio indicano un effetto inducente diretto dell’estratto di iperico sulla glicoproteina P intestinale (nel ratto e nell’uomo), e sui citocromi epatici CYP3A2 (nel ratto) e CYP3A4 (nell’uomo). Tali risultati forniscono la spiegazione delle importanti interazioni farmacologiche osservate nei pazienti durante trattamento con iperico.

14 CONCLUSIONI Sebbene l’azione antidepressiva dell’estratto di iperico potrebbe essere il risultato di un’azione sinergica tra i diversi costituenti, grande rilevanza tuttavia viene dato al ruolo dell’iperforina. I dati ottenuti dagli esperimenti in vitro dimostrano che l’iperforina non si comporta da vero inibitore dell’uptake dei neurotrasmettitori, ma agisce attraverso un meccanismo aspecifico alterando l’omeostasi ionica. Si ritiene d’altronde che sia proprio l’iperforina il composto responsabile dell’attivazione del sistema P-450 e quindi responsabile dell’effetto di interazione farmacologica in corso di somministrazione di iperico. Sarebbe importante identificare e sviluppare dei nuovi analoghi dell’iperforina in grado di esercitare l’attività antidepressiva ma privi dell’effetto a livello del metabolismo epatico. Inoltre si pone la necessità di eseguire studi accurati sulla farmacocinetica di questo importante costituente per valutare la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e la sua presenza a livello cerebrale.


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