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Profilo farmacologico dellestratto di iperico e dei suoi componenti Prof. Paola Zanoli Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Modena e Reggio.

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1 Profilo farmacologico dellestratto di iperico e dei suoi componenti Prof. Paola Zanoli Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Modena e Reggio Emilia Hypericum perforatum è una pianta medicinale tradizionalmente utilizzata, per via interna o esterna, in molte situazioni patologiche. Negli ultimi dieci anni ha acquisito sempre maggiore popolarità in Europa e in USA per il trattamento dei disturbi dellumore, in particolare nelle condizioni di depressione lieve o moderata. Circa il 75% di tutte le malattie depressive è rappresentata da forme di media gravità, riscontrabili in pazienti nel pieno delle loro attività occupazionali e sociali, di età compresa fra i 25 e i 50 anni, con netta prevalenza nel sesso femminile. In tali situazioni alla deflessione del tono dellumore si può accompagnare una serie di sintomi che possono coinvolgere larea neurovegetativa, con alterazioni del ritmo sonno-veglia o dellalimentazione, larea emotiva con sensi di colpa o di vuoto mentale, larea cognitiva con disturbi della memoria o della capacità di concentrazione e di apprendimento. Oggi lattività terapeutica di preparati a base di iperico nelle depressioni lievi o moderate appare sufficientemente dimostrata da numerose indagini cliniche, mentre studi recenti hanno escluso la sua efficacia nelle forme depressive gravi [ JAMA, April 18, 2001 – Vol 285, No. 15; JAMA, April 10, 2002 – Vol 287, No. 14].

2 Costituenti di Hypericum perforatum Derivati naftodiantronici: ipericina, pseudoipericina e loro protoforme Derivati del floroglucinolo : iperforina, adiperforina Flavonoidi: iperoside, rutina, quercitrina, quercitina, isoquercitina Biflavoni: biapigenina, amentoflavone Xantoni Acidi fenolici: acido caffeico, clorogenico, ferulico Tannini Aminoacidi Vitamine A, C Terpeni

3 Preparazioni di iperico utilizzate per gli studi sperimentali in vivo ed in vitro: estratti idroetanolici 50-60% v/v idrometanolici 80% v/v contenuto di ipericine % ; contenuto di iperforina 3-6% estratti con CO 2 supercritica privi di naftodiantroni e flavonoidi e contenuto di iperforina 30-40% Studi sperimentali in vivo - lestratto totale come anche lestratto in CO2 hanno mostrato attività antidepressiva in diversi modelli sperimentali - lipericina ha attività antidepressiva nel ratto - estratti privi di ipericina mantengono lattività antidepressiva Ipotesi sul meccanismo dazione delliperico -lestratto metanolico inibisce lattività MAO A e B, ma a concentrazioni elevate (IC g/ml, rispettivamente); lestratto in CO 2 è ancora meno attivo (IC 50 > 500 g/ml) -lestratto metanolico inibisce luptake di numerosi neurotrasmettitori (5-HT, NA, DA) ; lestratto in CO 2 esercita tale effetto con una potenza volte maggiore -lipericina non ha attività inibitoria sui sistemi di reuptake e risultati contrastanti sono stati ottenuti relativamente ad una sua interferenza sui sistemi MAO.

4 CI 50 (nmol/l) CI 50 (nmol/l) 5HT uptake DA uptake NA uptake 5HT uptake DA uptake NA uptake Imipramina Clomipramina Desipramina Amineptina Iperforina CI 50 ( g/ml) CI 50 ( g/ml) Iperforina Estr-CO 2 Iperico Estr-MeOH Iperico Effetto di iperforina ed estratto di iperico sulluptake di neurotrasmettitori in confronto a farmaci antidepressivi

5 Ruolo delliperforina nellattività antidepressiva delliperico Liperforina è un potente inibitore delluptake di 5-HT, DA, NA, GABA (IC ng/ml) e glutammato (IC ng/ml) Questo profilo non selettivo suggerisce un meccanismo che coinvolge in modo generico lattività dei trasportatori dei neurotrasmettitori (aumento di Na + intracellulare) Altri meccanismi ipotizzati: deplezione delle vescicole contenenti 5-HT, modulazione delle correnti di Ca 2+, influenza sui recettori sigma Esperimenti negli animali e studi clinici condotti con estratti di iperico a differenti concentrazioni in iperforina hanno indicato che lattività antidepressiva dipende dal contenuto in iperforina. Ne consegue che la standardizzazione corrente degli estratti di iperico basata sul contenuto in ipericina è ben poco correlata con lefficacia clinica. Ruolo dei flavonoidi nellattività farmacologica delliperico Frazioni flavonoidiche di estratto di iperico hanno attività antidepressiva Estratti arricchiti in flavonoidi fino al 50% mostrano attività antidepressiva maggiore Alcuni flavonoidi inibiscono lattività MAO in vitro Alcuni flavonoidi e lamentoflavone interagiscono con i recettori GABA- benzodiazepine

6 Effetto delliperforina sulla conduttanza ionica La driving force dei trasportatori dei neurotrasmettitori è il gradiente del Na +. Gradiente Na + inibisce la funzione dei trasportatori Liperforina non agisce tramite inibizione della Na + /K + ATPasi o attivazione dei canali al Na + voltaggio-dipendenti. Sembra invece che liperforina possa attivare lo scambiatore Na + /H +, specificatamente inibito da amiloride e suoi analoghi. Pharmacopsychiatry 34, , 2001

7 Un trattamento a lungo termine con estratto metanolico di iperico riduce la densità dei recettori -adrenergici (come i classici antidepressivi) mentre aumenta i recettori serotoninergici nella corteccia frontale di ratto. Trattamento Recettori Recettori -adrenergici serotoninergici Estr-MeOH di Iperico 16% 15% Estr-CO 2 di Iperico 16% 11% Imipramina 25% 15% Effetto delliperico a livello recettoriale

8 Ipotetico meccanismo dazione delliperico come modulatore dellespressione delle citochine Nel 40-50% dei pazienti depressi si assiste ad una ipersecrezione di ACTH e cortisolo plasmatico che risultano normalizzati in seguito a terapia antidepressiva. Lestratto di iperico influenzando negativamente la produzione di interleukina-6 può esercitare un azione di normalizzazione sul sistema ipotalamo-ipofisi-surrene. Stimolazione dei monociti Iperico IL-6CRH ACTH Cortisolo DEPRESSIONE Linfociti

9 Depressione e alcoolismo Lestratto di iperico, come antidepressivi tipo fluoxetina e imipramina, ha dimostrato la capacità di ridurre il craving e lintake di alcool nei pazienti. Leffetto è stato confermato sperimentalmente in ratti geneticamente alcool-preferenti. Lestratto in CO 2 (contenente il 24,8% di iperforina) è risultato più efficace dellestratto metanolico (contenente il 3,8% di iperforina). Attualmente non è noto quale sistema neurochimico possa mediare leffetto di iperico sul consumo dellalcool, considerando che questo è influenzato da diversi meccanismi centrali a livello dei sistemi dopaminergico, serotoninergico, GABAergico, glutamatergico ed oppiatergico. Liperico può comunque rappresentare un potenziale supporto terapeutico nel trattamento dellalcoolismo.

10 Lestratto di iperico LI 160 esercita attività ansiolitica in modelli sperimentali in cui viene valutato il comportamento difensivo dellanimale, correlabile alla situazione di ansia generalizzata nelluomo: - test del labirinto sopraelevato -modello a due compartimenti luce/buio. Non è risultato in grado invece di modificare la risposta del ratto nel test dellodore del suo predatore (gatto) : il comportamento in questa situazione è comunque non influenzabile da diversi farmaci ansiolitici ed è stato comparato alla fobia umana. [ Pharmacol.Biochem.Behav. 71, 259, 2002 ] Attività ansiolitica delliperico Gli studi clinici hanno confermato lattività ansiolitica delliperico nei pazienti affetti da depressione moderata con componente ansiosa [ BMJ 321, , 2000]

11 Farmacocinetica delliperforina dopo somministrazione di estratto di iperico ratto uomo Pharmacopsychiat. 31, 36-43, 1998

12 Effetti collaterali delliperico

13 St Johns Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4 Clinical Pharmacology & Therapeutics 68, 598, 2000 I risultati ottenuti nel presente studio indicano un effetto inducente diretto dellestratto di iperico sulla glicoproteina P intestinale (nel ratto e nelluomo), e sui citocromi epatici CYP3A2 (nel ratto) e CYP3A4 (nelluomo). Tali risultati forniscono la spiegazione delle importanti interazioni farmacologiche osservate nei pazienti durante trattamento con iperico.

14 CONCLUSIONI Sebbene lazione antidepressiva dellestratto di iperico potrebbe essere il risultato di unazione sinergica tra i diversi costituenti, grande rilevanza tuttavia viene dato al ruolo delliperforina. I dati ottenuti dagli esperimenti in vitro dimostrano che liperforina non si comporta da vero inibitore delluptake dei neurotrasmettitori, ma agisce attraverso un meccanismo aspecifico alterando lomeostasi ionica. Si ritiene daltronde che sia proprio liperforina il composto responsabile dellattivazione del sistema P-450 e quindi responsabile delleffetto di interazione farmacologica in corso di somministrazione di iperico. Sarebbe importante identificare e sviluppare dei nuovi analoghi delliperforina in grado di esercitare lattività antidepressiva ma privi delleffetto a livello del metabolismo epatico. Inoltre si pone la necessità di eseguire studi accurati sulla farmacocinetica di questo importante costituente per valutare la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e la sua presenza a livello cerebrale.


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