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Epidemiologia Medica Analisi della Sopravvivenza ; tempo to event data Medicina basata sulle prove di efficacia.

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Presentazione sul tema: "Epidemiologia Medica Analisi della Sopravvivenza ; tempo to event data Medicina basata sulle prove di efficacia."— Transcript della presentazione:

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2 Epidemiologia Medica Analisi della Sopravvivenza ; tempo to event data Medicina basata sulle prove di efficacia

3 Tassi di Sopravvivenza e Troncamento Problemi con analisi Ingenua Onnipresenza di dati censurati Metodi di adattamento per "censura" Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione

4 Problemi con analisi Ingenua della Sopravvivenza La tabella qui sotto (età media alla morte) è stata ottenuta parecchie decadi fa dalle dai certificati di morte di medici che si erano esercitati in nelle specialità differenti. I ricercatori hanno concluso che ci era un effetto di dose- risposta che associa alta esposizione a radiazione con una più breve speranza di vita. Perchè la loro di conclusione era una assurdità ?

5 Problemi con analisi di Sopravvivenza Ingenua I seguenti titoli, che provengono dalla Campagna-Urbana News-Gazette, provengono da un ricercatore che ha raggiunto conclusioni molto di sorprendenti circa fumo e mortalità.

6 Problemi con analisi di Sopravvivenza Ingenua Questi includono: Le donne sono a maggiore rischio degli uomini di morte relativa al fumo. Le sigarette col filtro sono più pericolose delle sigarette senza filtro. Anni fa altri ricercatori, usando uno studio con un simile progetto hanno ricevuto ancor più pubblicità,avendo raggiunto la conclusione che i mancini hanno speranza di vita 9 anni inferiore ai destrimani. Le spiegazioni "plausibili" sono numerose e sono state avanzate per spiegare questa assurdità. Queste conclusioni sono state raggiunte con lo stesso metodo impiegato dai ricercatori qui sopra. Altri studi simili hanno concluso erroneamente che le innovazioni mediche efficaci non hanno effetto. Potete spiegare tutta questa ridicola assurdità tramite un singolo difetto nel disegno la ricerca?

7 Problemi con analisi Ingenua di Sopravvivenza Gli studi del certificato di morte come quelli sopra possono essere grossolanamente viziati, perché non iniziano il con un gruppo ben definito. Selezionando nella popolazione di studio soltanto quegli individui già morti, si escludono sistematicamente gli individui che vivono più lungamente. Se le distribuzioni di età dei due gruppi differiscono prima di cominciare con i confronti, i risultati possono portare alle conclusioni scientifiche ridicole dovute a vizio. Se le distribuzioni di età due gruppi differiscono da per cominciare con, i confronti risultanti possono portare alle conclusioni scientifiche ridicole dovute al difetto di selezione

8 Problemi con analisi di Sopravvivenza Ingenua Cosicché, solo quegli studi che iniziano con una coorte definita sono usualmente validi Ma le coorti devono usualmente essere osservate in un certo periodo di tempo, poiché le persone non si ammalano tutte insieme, e membri di il coorte uscire dallo studio, o essere persi di vista, per numerose ragioni, ed alcuni esperimentano prima di altri levento di interesse. Quindi, alcuni membri del gruppo possono essere osservati in periodi molto più brevi che altri. Metodi che non tengono conto di queste differenze nell'osservazione dei periodi in considerazione sono affetti da vizio di misurazione, perché la durata del follow-up per la rilevazione del risultato differisce fra gli individui.

9 Problemi con analisi di Sopravvivenza Ingenua Un modo per in considerare il tempo di osservazione è di calcolare la tasso d'incidenza usando gli anni-persona. Questo metodo lavora bene quando tasso d'incidenza è stabile nel periodo di studio. Tuttavia, usualmente questo assunto è falso. In uno studio di Sopravvivenza a lungo-termine, è noto che il tasso d'incidenza della morte (il tasso di mortalità) cresce con letà e quindi con il tempo in tempo. studi di esiti chirurgici devono deal con mortalità perioperative, which è often much higher than later mortalità. mortalità rates dallo cancer cambia sostanzialmente dopo trattamento; 5- anno Sopravvivenza per some tumori è considerata una guarigione. Il tasso di complicazioni di certe malattie, come diabete, cresce con la durata di malattia. per questei situazioni, calcolo il tasso d'incidenza usando l informazione degli anni-persona dai differenti tempoi in an inappropriate way. Altri Metodi sono necessari.

10 onnipresenza di dati censurati Il termine dati di sopravvivenza è usato in Medicina e Demografia per descrivere il tempo allevento, dove levento è ogni evento importante per la salute. tempo al… decesso,insufficienza renale, infarto miocardico, primo attacco dasma dopo aver cambiato terapia, tempo alla reciciva, sono i dati di sopravvivenza in senso tecnico. (CAUTELA) I dati di sopravvivenza in Medicina e Demografia sono usualmente "dati censurati," Poichè per certi soggetti si conosce solo quel che hanno sopravvissuto dopo un certo periodo di tempo, ma si conosce quando decesso o altri esito avvengono. We stop most clinical trials or vaccine field trials before most soggetti muoiono or experience an unfavorable esito. Altrimenti, si dovrebbe attendere troppo a lungo to get an answer e researchers non ha potuto ottenere il possesso.

11 Metodi di adattamento per "censura" Per interpretare dati censored di sopravvivenza, si deve … evitare di mettere insieme informazioni da differenti soggetti in modo inappropriato evitare di mettere insieme informazioni a differenti tempi in modo inappropriato prendere in conserazione la "censura" senza introducing bias into il Analisi. We use one di two Metodi actuarial (Cutler-Ederer) prodotto -limit (Kaplan-Meier) Entrambi usano lo stesso approccio fondamentale: la equazione fondamentale della Analisi della sopravvivenza.

12 Probabilità di sopravvivere 2 Periodi (esempio 2 anni) Probabilità di sopravvivere 1 st anno (e.g. 80%) Probabilità di sopravvivere 2 nd anno ( not 2 anni. solo il 2 nd anno) i.e. di quelli vivi dopo 1 anno quale è la Probabilità di sopravvivere il 2 nd anno. (e.g. 70%) Then Probabilità di sopravvivere 2 anni è 80% X 70% = 56% Possiamo dividere il numero di di sopravissuti 2 anni per il numero iniziale? NO

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14 So all we need is: Percentuale di sopravviventi ogni periodo di tempo. da ciò si deriva la Percentuale di morti durante il periodo di tempo. esempio Ci sono all'inizio 90 pazienti. durante il primo anno 20 usciti vivi e 16 muoiono. Probabilità di morire durante il 1 st è 16 diviso per 90 or 70 ? a meta periodo.

15 Metodo Attuariale Numero di morti durante il periodo diviso per numero di vivi at all'inizio del periodo meno metà dei usciti vivi. 16/80= 20% so 80% sopravvive

16 2 nd anno Ci sono all'inizio =54 durante il 2 nd anno 8 sono persi di vista al follow-up e 15 muoiono. Probabilità di morire in il 2 nd anno è 15/(54-4)=30%. Cosi 70% sopravvive il 2 nd anno. Cosi la Probabilità di sopravvivere 2 anni è 80% X 70% = 56%

17 Metodi di adattamento per "censura" Dati di sopravvivenza, convertiti da tempo cronolo-gico a tempo biologico:

18 Equazione fondamentale di analisi di sopravvivenza Supponiamo di selezionare un gruppo di tempi s, identificati con t 1, t 2,..., t k. Essi non rappresentano un tempo di calendario, ma la durata dopo punto iniziale clinically definito come diagnosi o trattamento. Supponiamo quei pazienti siano osservati per differenti durate dopo questo punto iniziale, usualmente in differenti intervalli di tempo di calendario, as in il precedenti slide. siamo interessati alla probabilità che quel paziente sopravviva finché ogni dato tempo t 1, t 2,..., t k dopo il punto iniziale. Why? Essi sono misure di prognosi utili in pratica clinica, entrambi per se stessi, e come complementi di CIs della morte at t 1, t 2,..., t k possiamo anche usarli per confrontare le esposizioni differenti del con del coorte in studi epidemiologico d'osservazione per confrontare gli effetti di trattamento nelle prove cliniche sperimentali

19 Metodi di adattamento per "censura" Per stimare la loro probabilità, usiamo la equazione fondamentale della Analisi della sopravvivenza Pr{sopravvivere through tempo t j } = 1 - Pr{decesso per tempo t j } = Pr{sopravvivere through tempo t 1 } Pr{sopravvivere tempo t 2 |la sopravvivenza through t 1 } Pr{sopravvivere through t 3 |la sopravvivenza through t 2 } Pr{sopravvivere through t 4 |la sopravvivenza through t 3 } X Pr{sopravvivere through t j |la sopravvivenza through t j-1 }

20 Metodi di adattamento per "censura" Cosicché, la probabilità di sopravvivere una data durata è espressa come il prodotto di: Probabilità di sopravvivere an initial interval con conditional probabilità di sopravvivere negli intervalli successivj avedo sopravissuto a tutti i precedenti intervalli ogni termine di questi può essere stimato separatamente per mettere insieme data dallo relevant persons con possibly non-concurrent experiences!

21 Metodi di adattamento per "censura" Notation O x = # vivi all'inizio delintervallo x D x = # morti durante lintervallo x W x = # usciti vivi dallo studio or persi di vista durante l'intervallo x

22 Metodi di adattamento per "censura" Cutler-Ederer (Actuarial) Approccio intervalli specified in advance. Pr{morire durante l'intervallo x} = D x /(O x -W x /2) Pr{sopravvivere durante l'intervallox} = 1 - Pr{morire durante l'intervallo x}

23 Kaplan-Meier Tieni conto di ritirati vivi ai vari timpi. Non ritoccare le curve finché qualcuno muoia. Probabilità di morire è numero di morti a questo punto diviso per numero di ancora still disponibili al tempo della morte.

24 esempio Si inizia con 15 pazienti. prendiamo nota dei ritirati vivi. On 3 Luglio prendiamo nota dei 2 decessi (nello stesso giorno!) You look al numero di usciti vivi up to quel punto e you find there have been 5. You divide 2 per 15 minus 5= 20%

25 Continua On 3 rd July you prendere your line straight down dal 100% al 80%. Così la Probabilità di morire è il numero di morti at any punto diviso per numero di vivi at all'inizio del periodo precedente meno tutti i ritirati vivi durante quel periodo.

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27 Continua Now we have solo 8 pazienti. On 23 Dicembre 1 paziente muore. Tra il 3 Luglio e 23 Dicembre 2 pazienti sono usciti vivi. Divide 1 per 8 minus 2 = 1/6= 16.7% Probabilità di sopravvivere il 2 nd periodo è 83.3% Probabilità di sopravvivere 2 periodo di tempoi è 80% X 83.3% =66.6%. So on 23 Dicembre you prendere il line straight downdallo 80% to 66.6%

28 Dove leggere ? Termine.

29 Metodi di adattamento per "censura" Approccio prodotto -Limit (Kaplan-Meier) intervalli sono determinati per tempo s at decesso. piccolo intervallo infinitesimale intorno a ogni tempo di decesso, ed, in mezzo, intervalli durante il which no decessi occur. Pr{sopravvivere intervalli Tra il decessi ) = 1 Pr{morire al x th decesso tempo } =D x /O x

30 Metodi di adattamento per "censura" Kaplan-Meier (prodotto -limit) e Cutler-Ederer (actuarial) plots della Sopravvivenza degli stessi dati. Quale è luno o laltro ?

31 Actuarial Metodi di adattamento per "censura" stima della probabilità che qualcuno who starts il interval will muoiono within il interval = q x = D x /(O x -W x /2) stima della probabilità che qualcuno who starts il interval will sopravvive through it = p x = 1-q x probabilità di sopravvivere dallo il all'inizio del di il studio to il end di il interval = P x = p x p x-1 p x-2... p 1 = p x P x-1

32 metodo Attuariale di adattamento per "censura" q 1 = D 1 /(O 1 -W 1 /2) = 27/(146-(3/2)) =.1869 p 1 = 1-q 1 = =.8131 P x = p x p x-1 p x-2... p1 = p x P x-1 P 1 = p 1 =.8131

33 metodo Attuariale di adattamento per "censura" P 1 = p 1 =.8131 q 2 = D 2 /(O 2 -W 2 /2) = 18/(116-(10/2)) =.1622 p 2 = 1-q 2 = =.8378 P x = p x p x-1 p x-2... p 1 = p x P x-1 P 2 = p 2 p 1 =.8378x.8131 =.6812

34 Modello Proportional Hazards di Cox Auto going at constant 20 Km/h through varying traffic, curves etc. Risk di accident varies instantaneously according to traffic, road condition etc. AnAltri car going through exact same roads e traffic ma at 40 Km/h. Risk di accident è twice(?) as much at every instant.

35 34 Proportional hazards Il Rischio varia nel tempo ma il ratio del Rischio remains constant. Sir David Cox in 1972 introduced a metodo to calcolare proportional Il Rischio senza calculating il actual tempo dependent hazard. questo proportional Il Rischio can essere adjusted per covariates (Cox Regression).Output: HR Il Rischio Ratio (similar to OR) Breslow introduced a way Per stimare Il Rischio at any particular tempo.

36 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione Curve di Sopravvivenza always start at 1.0=100% on il vertical axis, e devono decline. il solo issue è how fast they decline. inoltre, if one follows pazienti long enough, all curves describing actual la sopravvivenza (in contrast to some Altri esito quel doesn't affect everyone eventually) end at zero. il issue è therefore not dove they end, ma how much higher one curve è relative to anAltri, or il area Tra il il curves. questo è no surprise, its just il cumulative incidence issue in anAltri form, poiché la sopravvivenza rates sono just complements, con respect to 1, di cumulative incidences.

37 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione Trends in Curve di Sopravvivenza può essere much less accurate towards il right end than al all'inizio, Poichè fewer le persone contribute to il computation al right end, most soggetti having been osservati per shorter intervalli. Tuttavia, questo problem di unreliability può essere somequale mitigated per il tendency di il true la sopravvivenza curve to flatten out in many real situazioni. Note quel its not as much il height al end quels less accurate as it è il slope al end. questo punto è important in understanding prognostic estimates made near il ends di il curves, as described below.

38 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione Later prognosi Curve di Sopravvivenza can essere usato Per stimare il outlook per a paziente who has already sopravvive d a certe length di tempo, per diviso il height di il curve later per its present height. Cosicché, if a paziente who has sopravvive d a myocardial infarction per 2 anni wants to know il chances di sopravvivere anAltri anno, divide il 3-anno la sopravvivenza rate per il 2-anno la sopravvivenza rate. questo gives il estimated fraction, di quelli who sopravvive d il primo 2 anni, who will make it through anAltri anno.

39 A partire dalla curva sfocata qui sotto, potete determinare approssimativa-mente la probabilità che chi ha sopravvissuto tre anni sopravviva per per altri due? Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione

40 Reiterating a precedenti punto, la sopravvivenza Analisi è applied to il development di any irreversible esito, not just mortalità. It è also frequently applied to il primo occurrence di a reversible esito as well. Curve di Sopravvivenza sono sometempo s plotted con a logarithmic vertical scale, especially quando il mortalità rate è roughly constant. In quel case il Curve di Sopravvivenza look like straight lines. Watch il scale or you can essere badly misled.

41 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione In interpreting la sopravvivenza curves, il choice di punto inizialeè critical as well as il shapes di il curves. For instance, if you evaluate a screening program per iniziale at tempo di diagnosis, e compare la sopravvivenzadallo diagnosis di a screened e unscreened group, then screening will always look good. Why?

42 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione...screening will always look good. Why? Poichè la sopravvivenza per il screened group è being measured da an punto earlier nel process malattia than per an unscreened group. questo è called "lead-tempo bias," a measurement bias. It può essere quel an apparent la sopravvivenza advantage in il screened group simply reflects il extent per which screening moved up il date di diagnosis di il malattia, rather than any impact di early detection e trattamento on true la sopravvivenza. Beware questo trap!

43 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione The figure above compares three la sopravvivenza curves, ma gives no indication di how reliable Essi curves are. They might bedallo large samples or very piccolo samples, e essere statistically very stable or highly variable. We can't tell.

44 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione The graph to il right è more informative. con ogni curve, al end di ogni interval, è il numero di who sopravvive d il interval senza a recurrence (O x -D x -W x ), shown as a fraction di il numero di (O x ) who rognied il start di il interval senza a recurrence. We seedallo il curves quel they sono based on solo a few pazienti. Specifically, we see quel even though things look encouraging dopo two anni, there è very little informazionein Essi data about quel periodo di tempo.

45 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione questo plot gives informazioneabout variability in a different form, per usando standard error bars per ogni la sopravvivenza rate. Just as means, proporzioni, or any Altri statistic, a la sopravvivenza rate has a standard error quel reflects how variable il statistic è dallo sample to sample under il same condizioni.

46 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione The standard error bars give us more direct informazionethan il sample sizes as to how precisely il Sopravvivenza rate at ogni tempo è estimated per il given set di data. The error bars below show il Sopravvivenza rates sono abbastanza imprecise.

47 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione The figure below tries to combine il best features di il precedenti two, per including Entrambi the numero di di individuals osservati to sopravvive ogni interval, and standard error bars per il Sopravvivenza rates plotted al end di ogni interval. questo makes il figure "busy, ma more informative than il Altris we have seen.

48 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione The plot below compares Sopravvivenza di lung cancer pazienti diagnosed durante il three successive decades. Visually, il increase in lungo-termine Sopravvivenza looks abbastanza noticeable. quale special feature di questo plot makes il visual impression exaggerate il beneficial trend?

49 Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione The literature è also replete con plots di cumulative probabilità di events in tempo, come il plot below. Essi sono obtained per il same metodo as Sopravvivenza plots. il solo difference è quel, rather than plot il Sopravvivenza Probabilità, il researchers subtract itdallo one primo.


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