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Corso Deontologia Virus e Vaccini: Il caso del Papillomavirus Umano (HPV) Paolo Maugeri Foundations of the Life Sciences and Their Ethical Consequences.

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Presentazione sul tema: "Corso Deontologia Virus e Vaccini: Il caso del Papillomavirus Umano (HPV) Paolo Maugeri Foundations of the Life Sciences and Their Ethical Consequences."— Transcript della presentazione:

1 Corso Deontologia Virus e Vaccini: Il caso del Papillomavirus Umano (HPV) Paolo Maugeri Foundations of the Life Sciences and Their Ethical Consequences Milano 29/11/ 2010

2 Outline INTRO: Gli aspetti etici delle attività di salute pubblica PARTE A: LHPV come problema di salute pubblica PARTE B: La Dimensione Etica dei programmi di vaccinazione HPV PARTE C: Lelusività del fattore maschile CONCLUSIONI: Una piccola proposta

3 Aspetti etici in Salute Pubblica Medicina Clinica Salute individuale Etica Medica Autonomia Pub.Health Ethics Diritti e bisogni della comunità vs. individui Salute Pubblica Salute della popolazione

4 Programmi di Vaccinazione & Etica di Salute Pubblica Prospettiva individuale: Cosa dobbiamo agli altri? Prospettiva sociale: Quando lintervento dello stato è giustificato? Giustizia sociale: Costi e benefici sono distribuiti equamente?

5 Il dilemma centrale delle politiche vaccinali LIBERTÀ DI SCELTA INDIVIDUALE? È un diritto dellindividuo lastenersi dalla partecipazione alle campagne vaccinali? Queste scelte vanno rispettate come libera espressione dellautonomia individuale? Sono da biasimare in quanto scelti miopi/egoistiche? VACCINAZIONI OBBLIGATORIE? Lo stato ha il diritto di imporre campagne vaccinali obbligatorie? In quali casi (epidemie? pandemie?) Su quali basi giuridiche e morali? Limposizione dellobbligo vaccinale è un caso di paternalismo statale ingiustificato?

6 I vaccini come interventi di salute pubblica with the exception of safe water, no modality, not even antibiotics, has had a major effect on mortality reduction and population growth Plotkin A Short History of Vaccination in Vaccines

7 La poliomielite è una grave malattia infettiva a carico del sistema nervoso centrale che colpisce soprattutto i neuroni motori del midollo spinale. Poliovirus:virus a RNA, esistono tre differenti sierotipi patogeni. Colonizza principalmente il tratto gastrointestinale, il contagio avviene per via oro-fecale attraverso lingestione di cibi o acqua contaminati. Nel 90% dei casi causa sintomi simili allinfluenza. Nel 5-10% dei casi sviluppa una forma di meni ngite asettica. Nell1% dei casi sviluppa paralisi

8 Vaccino Salk(1952): virus inattivato, somministrato per via intramuscolare Vaccino Sabin(195): virus attenuato, somministrato per via orale

9 I casi di polio negli USA diminuiscono drasticamente: casi 1955 inizio campagne vaccinali casi casi …la luna di miele con i vaccini

10 Introduzione vaccino virus ucisso - Salk 8300 casi di polio in Italia Introduzione vaccino virus attenuato -Sabin Vaccinazione obbligatoria in Italia Ultimo caso polio in Italia Epidemia in Olanda Europa polio- free (OMS)

11 Le campagne vaccinali di massa (obbligatorie) hanno permesso di eliminare malattie pericolose e invalidanti come il vaiolo e la poliomielite. Queste campagne hanno permesso, inoltre, di raggiungere limmunità di gruppo: una certa percentuale di individui vaccinati protegge dallinfezione anche gli individui non vaccinati Limmunità di gruppo è un bene pubblico da mantenere

12 Le esenzioni da vaccino Nonostante il valore pubblico delle vaccinazioni sia molto sentito – in generale – alcuni gruppi di persone obiettano alle campagne vaccinali per diversi motivi: religiosi paura degli effetti avversi sicurezza percepita mancanza di fiducia nella composizione dei vaccini Pigrizia Alcuni vaccini possono avere effetti avversi anche gravi. Per esempio, il vaccino Sabin può causare una forma di polio associata a vaccinazione. In Italia ( ) si sono verificati 12 casi. 1/ nuovi nati

13 Il vaccino MMR è un vaccino trivalente contro morbillo, parotite e pertosse. Nel 1998 un medico inglese Andrew Wakefield pubblica uno studio su Lancet, proponendo una possibile associazione tra campagne vaccinali e casi di autismo. Propone che i tre vaccini vengano somministrati separatamente Nel Febbraio 2010, Lancet ritira la pubblicazione. Wakefield colpevole di frode scientifica

14 Si possono giustificare campagne obbligatorie? Se sì, con quali argomenti?

15 the only purpose for which power can be rightfully exercised over any member of a civilized community, against his will, is to prevent harm to others. His own good, either physical or moral, is not a sufficient warrant John Stuart Mill, On Liberty, 1859 Largomento del danno agli altri

16 1905: la Corte Suprema decide il caso Jacobson vs. Massachusetts: There are manifold restraints to which every person is necessarily subject for the common good. […] a community has the right to protect itself against an epidemic of disease which threatens the safety of its members La ratio legale per lobbligatorietà

17 1.Chi non si vaccina non causa danno agli altri. Il danno è, eventualmente causato dalla malattia e non dalle azioni della persona. Lo stato non mi può obbligare danno può essere concepito come aumento del rischio di contrarre una malattia prevenibile 2.Il danno causato sarebbe moralmente irrilevante. Chi viene contagiato è a sua volta non vaccinato. Non posso essere obbligato non si sceglie il proprio status vaccinale 3.Rifiutare un vaccino non arreca danno agli altri. Al più non apporta loro un beneficio. Lo stato non mi può obbligare un beneficio consiste nellinnalzare qualcuno al di sopra della sua normale soglia di benessere. Problemi con largomento del danno

18 Lautonomia dellindividuo è un elemento fondamentale di ogni dottrina liberale: un valore da rispettare e promuovere. Più precisamente lo stato deve rispettare e promuovere: autonomia di pensiero; autonomia delle azioni Supponiamo che dei genitori pensino intensamente se vaccinare il proprio figlio e decidano di non farlo. Il pensiero liberale – in teoria – dovrebbe supportare questa scelta come un esercizio di autonomia Lo stato deve rispettare lautonomia di gruppi minoritari? Si può garantire la libertà di non vaccinare a gruppi che si oppongo in base a delle credenze religiose? Se sì, fino a che punto? Rispetto per lautonomia

19 Come conciliare largomento del danno agli altri con il rispetto dellautonomia? In quali casi uno può prevalere sullaltro?

20 Il problema dei free-rider Sono definiti free-rider coloro che godono dei benefici di un bene pubblico (nel nostro caso immunità di gruppo) senza partecipare alla sua creazione Il caso dei free-rider pone particolari problemi morali? Alcuni sostengono che, se limmunità di gruppo non è minacciata, il comportamento dei free-rider non è moralmente reprensibile. Sarebbe sbagliato vaccinare oltre la soglia di immunità di gruppo Il valore morale dellastensione non dipende dallazione in sé ma dalle conseguenze.

21 Il problema dei free-rider Le dottrine etiche di tipo kantiano non giudicano le azioni in base alle conseguenze. Esse sono buone o cattive in se stesse. La massima che guida lazione deve essere universalizzabile I free-riders fallirebbero il test delluniversalizzabilità In realtà le motivazioni (massime) che guidano le azioni dei free-rider possono essere descritte in modi differenti. Per es: Fai del tuo meglio per proteggere tuo figlio I. Kant

22 PART A: HPV, un problema di salute pubblica?

23 I virus HPV sono virus nudi di genoma a DNA circolare a doppio filamento( 8000 bp) Il DNA virale è costituito da: una regione contenente geni regolatori una regione codificante le proteine del virus Questultima provvede alla sintesi di: - 7 proteine funzionali precoci E - 2 proteine strutturali tardive L Funzioni: Human Papillomavirus - E1 ed E2: codificano le proteine necessarie al processo replicativo - E3, E4 ed E5: codificano le proteine per alcune funzioni virali -E6 induce la degradazione di p53 determinando linibizione dellapoptosi e laccumulazione di mutazioni -E7 si lega a forme ipofosforilate di pRB determinandone linattivazione funzionale (immortalizzazione) - L1 e L2 codificano proteine del capside virale e sono dotate di potere immunogeno

24 Human Papillomavirus Le proteine precoci del virus hanno lo scopo di favorire la crescita e la divisione della cellula; L HPV non codifica una propria DNA polimerasi quindi può replicare solo nelle cellule in replicazione sfruttando la polimerasi della cellula ospite Le cellule bersaglio del virus sono per questo gli epiteli della cute e delle mucose, che si rigenerano in continuazione La patogenesi è dunque la crescita cellulare indotta dal virus negli strati basale e spinoso degli epiteli.

25 Carcinogenesi a livello del collo uterino

26 Epidemiologia dellinfezione da HPV 5.5 milioni di americani (2.4%) infetti ogni anno 20 milioni (15%) di infezioni correnti L incidenza negli uomini è del 62.4%. Circa il doppio rispetto alle donne Fattori di rischio: numero di partner sessuali vita sessuale del partner fattori ambientali: fumo, utilizzo di contraccettivi ormonali predisposizione genetica 90% delle infezioni regredisce spontaneamente Sources: CDC, ACS, Myers et al. Am. J. Epidemiol (2003), Partridge et al. J. Infect. Dis (2007)

27 HPV a basso rischioHPV alto rischio Ceppi6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, , 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 PatologiaCondilomi genitali, Papillomatosi respiratoria ricorrente Tumori:Cervicali, vulvari, vaginal, perianali, testa e collo HPV Classification

28 I vaccini contro HPV 16/18 possono prevenire > 70% dei carcinomi cervicali Munoz N, Bosch FX, Castellsaguè X et al. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2): % 93.3% 94.6% 95.7% Proportion of cancers associated with HPV types % 70.7% 77.4% 81.3% 85.0% 87.9% 90.1% vaccini Ceppi di HPV nei carcinomi cervicali

29 Paesi in via di sviluppo Developed countries USAItaliaTot Casi nuovi annuali 473,430 87,466 11,999 3, ,896 Decessi annuali 272,238 42,101 3, ,339 Source: American Cancer Society: Global Cancer Facts and Figures 2007 Epidemiologia del carcinoma cervicale

30 AgeStandardized incidence rate per 100,000 women (all ages) per year in Europe AgeStandardized incidence rate per 100,000 women (ages 1544 years) per year in Europe Incidenza dei carcinomi cervicali in Europa Source: WHO, HPV Information Centre (2010)

31 Nel 2007 approvati due vaccini anti- HPV dalle autorità sanitarie competenti: FDA, EMEA, AIFA Gardasil (HPV-6,11,16,18) Cervarix (HPV-16, 18) Sono vaccini detti virus-like particles (VLP). Derivano dalle proteine L1 e L2. Non possiedono quindi il materiale genetico necessario per la replicazione. Non sono quindi oncogenici. I vaccini anti-HPV Entrambi i vaccini mostrano unalta efficaci nelle donne (16-26 anni) Una immunogenicità forte in ragazze (9-14 anni) Lefficacia è alta anche negli uomini Durata dellimmunità???

32 93% eventi lievi: (dolore e tremore al sito diniezione, mal di testa, nausea e febbre) 7% eventi seri: 13 Guillan- Barré Syndrome, 44 decessi Molti di questi casi non sono stati ancora confermati e alcuni possono essere causati da fattori diversi dal vaccino Source: Centers for Disease Control and Prevention 26 milioni di dosi di Gardasil Somministrate negli USA (Sett. 2009) 15,037 casi segnalati al VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) Eventi avversi

33 Eventi avversi: Un nuovo caso MMR?

34 PART B: La Dimensione Etica dei programmi di Vaccinazione HPV

35 1.Problem of justification (Harm) What notion of harm is the policy adopting? To others? To society? Does this notion justify state intervention? 2.Problem of equity (Justice) Are benefits and burdens fairly distributed? Are people equally reached by the intervention? 3.Problem of communication (Reciprocity) Does the state provides enough info for people to fulfill their duties? 4.Problem of accountability (Transparency) Are all stakeholders involved in the decision-making?

36 MandatoryRecommended by the State School- based programmes State New York 24 US states Italy UK Australia Target group Sixth-grade girls upon school entrance Girls aged 12 with invitation letter Girls aged Ethical Dimension Justification: Only if boys included Equity: well addressed Communication: Low Accountability: No Justification: Public = private interests Equity: Formally addressed Communication: Fair Accountability: No Justification: Public = private interests Equity: well addressed Communication: High Accountability: No Ethical Problems Paternalism Parentalism Coverage is uncertain Addressed in institutional spaces AdvantagesHigh coverage Free of charge Soft interference with autonomy High coverage Informed public

37 PART C: Lelusività del fattore maschile

38 Un problema per donne… Nelle pubblicità…

39 Nella stampa scientifica…

40 Tumori da HPV per anno (USA) Donne 17,300 (69%) Uomini 7,600 (31%) Tot. 24,900 (100%) Sources: Centers for Disease Control and Prevention; Palefsky et al. J. Infect. Dis. 1998; BMJ, 2010 …un problema per donne? Tumori della testa e del collo da HPV per anno (USA) Donne 1700 (23%) Uomini 5700 (77%) Tot (100%) HPV+ tumori orofaringei a cellule squamose: in aumento negli ultimi decenni. In the US: 40 ->80% 3. HPV+ carcinomi anali: frequenti in MSM (incidenza annuale di 35 casi per 100,000 persone) 1.2.

41 Quanto costa includere gli uomini nella campagna vaccinale?

42 Scenario AScenario BScenario C OutputSame reduction HPV morbidities Coverage 75% girls 75% girls and boys 50% girls and boys Time frameLong-termShort-termMid-term CostCost-effectiveVery costly Cost-effective but more costly than A Ethical Problems Odd distribution of benefits Too burdensome for society Establishing priorities Ref: Kim et al. BMJ 2009; Elbasha et al. Em. Inf. Dis. 2007

43 In molti paesi la copertura vaccinale è inferiore al 75%

44 REGIONECOPERTURA ABRUZZO45% BASILICATA77% CAMPANIA45% EMILIA ROMAGNA61.3% FRIULI VENEZIA GIULIA65% LAZIO65% LIGURIA64.2% LOMBARDIA45% (one dose only) MOLISE65% P.A. TRENTO65% (one dose only) SICILIA60% VALLE DAOSTA85% VENETO79% CALABRIA, MARCHE, BOLZANO, PIEMONTE, PUGLIA, SARDEGNA, TOSCANA, UMBRIA N.A. TOTALE57%

45 A chi spetta colmare il divario per raggiungere gli obiettivi di salute pubblica?

46 Dare valore a questioni di equità e scegliere una campagna universale? Adottare una strategia utilitarista e optare per la soluzione con il miglior rapporto costo-efficacia?

47 Ragioni a favoreRagioni contro Interesse delle donne Ragazze vulnerabili non raggiunte. Un dovere per gli uomini? Non è nellinteresse degli uomini Gli uomini hanno un interesse Le risorse sanitarie sono limitate Gruppi ad alto rischio anche tra gli uomini Il vaccino può essere comprato da chiunque Pre-adolescenti e pari opportunità 3. Gender-based programs?

48 Conclusioni Lobbligatorietà vaccinale è giustificabile solo includendo anche gli uomini Le campagne vaccinali svolte a scuola hanno un bilancio più favorevole tra bisogni di salute pubblica e considerazioni di equità Tutte le politiche vaccinali non prendono in considerazione gli uomini Ragioni morali forti supportano politiche vaccinali che includano anche gli uomini. Linteresse pubblico non verrebbe compromesso da tali decisioni

49 Una piccola proposta School-based gender-neutral catch-up programmes StateAny Target Group Girls and boys age 16 Ethical Dimension Problem of justification: Meeting different interests Problem of equity: To everyone according to needs Problem of communication: High Problem of accountability: Hopefully Ethical Problems Allocation of resources AdvantagesAutonomy fully taken into account

50 Paesi in via di sviluppo Developed countries USAItaliaTot Casi nuovi annuali 473,430 87,466 11,999 3, ,896 Decessi annuali 272,238 42,101 3, ,339 Source: American Cancer Society: Global Cancer Facts and Figures 2007 Epidemiologia del carcinoma cervicale

51 The paradigmatic case of current HPV vaccines Why these vaccines are not innovations for developing countries: 1.They are VLP vaccines very expensive to manufacture (produced in yeast and in need of extensive purification) 2.Expensive to distribute: they require a cold chain for storage 3.Administration requires well developed health-care systems. 3 doses over 18 months 4.Cultural barriers

52 Other lines of research available at the time… 1.Naked Dna vaccines -> Moniz et al. (2003) HPV DNA vaccines, Front Biosci (cheaper) 2.Live bacterial vectors -> Fraillery et al. (2007) Salmonella enterica serovar Typhi Ty21a expressing HPV 16 L1 as a potential live vaccine against cervical cancer and typhoid fever, Clin Vaccine Immunol (cheaper, single dose, no cold chain required) 3. Edible vaccines like transgenic plants expressing VLP -> Fernàndez et al. (2008) HPV L1 protein expressed in tobacco chloroplasts self-assembles into VLP that are highly immunogenic. Plant Biotechn J (inexpensive, plants can be grown locally, easy delivery)

53 Clinical trials standards Inclusion criteria depends on the social background and social aims. Narrow criteria: healthy, HPV-naive, following the whole protocol Narrow criteria might not be helpful guides for real-world effectiveness. Whats the efficacy of HPV vaccines among malnourished populations? Trials location: no trial was performed in Sub-Saharian Africa where the incidence of cervical cancer is very high

54 How to prioritize and democratize research? Competing, empirically adequate, research lines might promote different social goals Epistemic as well as social aims should then be taken into consideration when establishing priorities A broader area of expertise is thus required to take such decisions

55 Viruses dont have sex People do!

56 Study VaccinePlaceboEfficacy N° Cases N° Cases % 95% CI CIN2, CIN3, AIS associated with HPV-16, 18 Prot Prot FUTURE I 2˙20102˙ FUTURE II 5˙30625˙ Tot. 8˙49328˙ HPV-naive populations of women ages years follow-up 3. Gardasil Efficacy

57 Study VaccinePlaceboEfficacy N° CasesN°Cases % 97.9% CI Persistent infection with HPV 16, 18 up to the 12th month Studies PATRICIA CIN2+ associated with HPV 16, 18 Studies PATRICIA HPV-naive populations of women ages years follow-up 3. Cervarix Efficacy


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