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Principali malattie immuno- mediate del SN e dellapparato neuro-muscolare Sclerosi Multipla (sostanza bianca del SNC) Poliradicolonevriti sub-acute e croniche.

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1 Principali malattie immuno- mediate del SN e dellapparato neuro-muscolare Sclerosi Multipla (sostanza bianca del SNC) Poliradicolonevriti sub-acute e croniche (gangli,radici spinali e nervi periferici) Miastenia Gravis ( giunzione neuro-muscolare) Polimiosite e Dermatomiosite (muscolo)

2 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? DOMANDE PIU FREQUENTI

3 Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866 Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate nella sostanza bianca dellencefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi Sclerosi Multipla

4 Struttura del sistema nervoso centrale Plesso cervicale Cervello Diencefalo Corpo calloso Cervelletto Ponte Plesso toracico Plesso lombare Plesso sacrale Funzione sensitiva Neurone efferente Neurone afferente Funzione motoria Midoll o spinal e

5 Sostanza grigia e bianca nel SNC Cervello Sostanza bianca Sostanza grigia Sostanza bianca Sostanza grigia Midollo spinale

6 Neurone e differenti tipi di cellule neurogliali Astrociti Oligodendrociti Cellule microgliali Neurone Corpo cellulare Dendriti Assone Sinapsi

7 Guaina mielinica Oligodendrocita Neurone Assone Guaina mielinica Assoplasma Nodo di Ranvier

8 LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? COSE E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? DOMANDE PIU FREQUENTI

9 Barriera ematoencefalica Astrocita Eritrocita Proteina Glucosio Cellula endoteliale Vaso sanguigno Piede perivascolare

10 Immunità specifica: funzioni dei linfociti Cellula che presenta lantigene Linfocita T CD4 + Linfocita B Neutrofilo Macrofago Grande linfocita granulare Cellula T citotossica Citochine Antigene Anticorpi Citochine ATTIVAZIONE Adattata da Roitt I., Brostoff J., Male D. Adaptive and Innate Immunity. Edts Mosby 1985.

11 Possibili meccanismi patogenetici : il ruolo del sistema immunitario Monocita Cellula T autoreattiva Astrocita 3- INFIAMMAZIONE Produzione di mediatori dellinfiammazione e di agenti demielinizzanti 2- ROTTURA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA 4- DEMIELINIZZAZIONE Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: ADESIONE DI CELLULE T AUTOREATTIV E

12 Adesione: possibili meccanismi Cellula endoteliale Circolazione sistemica Molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1 + E-selettina) Anticorpi demielinizzanti Astrocita Metalloproteinasi della matrice (penetrazione) ATTIVAZIONE ADESIONE Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: Cellula T autoreattiva Barriera ematoencefal ica

13 INFIAMMAZION E Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: Cellula T CD4 + Cell. Th2 CD4+ Danno mediato da citochine Macrofago Cellula endoteliale TCR Cellula attivata che presenta lantigene IFN IL 12 TNF Cellula T autoreattiva IFN MHC di classe II ROTTURA DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA Infiammazione: possibili meccanismi Cellula Th1 CD4+ Ipotetico SM Ag Anticorpi demielinizzanti IFN IL 1, IL 4, IL 10

14 Demielinizzazione: possibili meccanismi Auto-anticorpi MHC di classe I Complemento Macrofago Oligodendrocito Cellula T CD8+ di classe I ristretta Adattata da Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: Assone Mielina Neurone DANNO IMMUNO-MEDIATO DANNO MEDIATO DA ANTICORPI

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16 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E UNA MALATTIA EREDITARIA? E UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? COSE E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? DOMANDE PIU FREQUENTI

17 SM Predisposizione genetica Fattori ambientali Autoimmunità FATTORI DETERMINANTI

18 In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è: - < 5% - = volte quello della popolazione generale Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%) La presenza dellallele HDL-DR2 aumenta il rischio di SM Fattori genetici FATTORI DETERMINANTI

19 SM Predisposizione genetica Fattori ambientali Autoimmunità FATTORI DETERMINANTI

20 FATTORI AMBIENTALI Il mimetismo molecolare ne è un esempio: un antigene ambientale (come un superantigene) è simile ad un auto-antigene ed elicita una risposta sia immunitaria che autoimmune. I superantigeni sono di origine batterica o virale e sono in grado di legarsi ai MHC: solitamente, infatti, la malattia disimmune esordisce dopo una infezione batterica o virale indotta dal superantigene. FATTORI DETERMINANTI Infezioni Morbillo Parotite epidemica Rosolia Mononucleosi (EBV) Virus Retrovirus associato alla sclerosi multipla (MSRV) HHV-6 Traumi Traumi elettrici Coesistenza con lartrosi cervicale Parto

21 EBV e SM Salice Terme, 25 Novembre 2006 Persistenza di EBV in tessuto cerebrale di 21/22 SM (studio post-mortem) Serafini et al, J Exp Med 2007

22 SM Predisposizione genetica Fattori ambientali Autoimmunità FATTORI DETERMINANTI

23 Perdita del meccanismo di autotolleranza

24 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E UNA MALATTIA EREDITARIA? E UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? COSE E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? CHI COLPISCE? DOMANDE PIU FREQUENTI

25 Epidemiologia e latitudine > 30/ / < 5/ Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni) Prevalenza fortemente dipendente dalla latitudine

26 Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica Sesso Rapporto tra sessi: 2F/1M Età di comparsa anni Alto rischio Origine etnica Nordeuropei Bianchi USA Canadesi Australiani Bianchi sudafricani Sudeuropei Neri africani Orientali Incidenza: 3-8 casi/ anno in Italia Prevalenza:30-60 casi/ in Italia

27 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E UNA MALATTIA EREDITARIA? E UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? COSE E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? CHI COLPISCE? DOMANDE PIU FREQUENTI QUALI SINTOMI PRODUCE?

28 I primi sintomi di SM Debolezza 40% Parestesie 21%Vertigini 5% Neurite ottica 22% Disturbi della minzione 5% Diplopia 12%

29 Segni clinici Motilità:

30 Segni cerebellari -incoordinazione -disdiadococinesia -atassia cerebellare con andatura atassica -parola scandita -perdita dellequilibrio Sensibilità: -segno di Lhermitte -disestesie -parestesie Segni clinici

31 Disturbi sfinterici Incontinenza urinaria, svuotamento incompleto, minzione imperiosa. Funzione visiva Disturbi dellacuità visiva e del campo visivo Disturbi cognitivi o emozionali Fatica Disturbi sessuali Altri segni

32 Expanded Disability Status Scale (EDSS) Esame neurologico normale Diasabilità minima Aumento della limitazione della capacità di camminare Necessità di assistenza durante il cammino Paziente costretto sulla sedia a rotelle Paziente a letto, completamente dipendente Morte

33 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E UNA MALATTIA EREDITARIA? E UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? COSE E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? CHI COLPISCE? DOMANDE PIU FREQUENTI QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA?

34 Tipi di progressione della malattia SM recidivante-remittente SM secondariamente progressiva < 5 % 10 % SM primariamente progressiva SM recidivante progressiva

35 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E UNA MALATTIA EREDITARIA? E UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? COSE E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? CHI COLPISCE? DOMANDE PIU FREQUENTI QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA? COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?

36 Nuovi criteri diagnostici di SM 2 o più 1 Attacchi 1 (mono-sintomatica) 2 o più Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente 2 o più 1 Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM) Esame del liquor positivo e Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare o PEV positivi con 4-8 lesioni alla RM o PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare e Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM e Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco Requisiti supplementari per la diagnosi Lesioni obiettive 0 (progressione dallinizio) 2 o più 1 1

37 Risonanza Magnetica

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39 Esame del liquor Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L) Livelli aumentati di IgG Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD) Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)

40 Diagnostica elettrofisiologica Potenziali evocati Visivi Acustici Somatosensoriali 70 % 25 % 20 % Sospetta SMSM accertata 90 % % 80% Anormali nel

41 Diagnosi differenziale della SM Sindromi genetiche Disturbi metabolici l Disturbi del metabolismo della vit. B12 l Leucodistrofie Malattie psichiatriche l Reazione di conversione, simulazione Malattie autoimmuni l Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet l Condizioni degenerative spinocerebellari, etc. Infezioni l Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 l Malattia di Lyme, etc. Vasculopatie l Fistola arterovenosa durale vertebrale l Emangiomi cavernosi, etc. Malattie neoplastiche l Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC l Malattie paraneoplastiche Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale l Malformazione di Arnold Chiari l Mielopatia spondilosica e di altra natura, etc. l Atassie e paraplegie ereditarie l Atrofia ottica di Leber, etc. Varianti della SM l Neurite ottica l Malattia di Marburg, etc.

42 QUALI SONO LE CAUSE DELLA MALATTIA? E UNA MALATTIA EREDITARIA? E UNA MALATTIA TRASMISSIBILE? LA SCLEROSI MULTIPLA: CHE COSE'? COSE E COME AVVIENE LA DEMIELINIZZAZIONE? CHI COLPISCE? DOMANDE PIU FREQUENTI QUALI SINTOMI PRODUCE? QUALE DECORSO HA LA MALATTIA? COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI? COME SI CURA LA SCLEROSI MULTIPLA?

43 Corticoterapia I diversi tipi di trattamento Gestione della ricaduta acuta Trattamenti che modificano il decorso abbreviare le ricadute e ridurne la gravità prevenire le ricadute, prevenire o ritardare la progressione della malattia. β-interferoni copolimero immunosoppressori

44 MIASTENIA GRAVIS La miastenia gravis (MG) è una malattia disimmune caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il recettore nicotinico post-sinaptico della giunzione neuromuscolare. Una riduzione nel numero dei recettori dellacetilcolina porta ad un quadro clinico caratterizzato da una progressiva riduzione di forza muscolare dopo esercizio con ripresa dopo il riposo. La muscolatura bulbare è spesso coinvolta in maniera anche grave, ma nella maggiorparte dei casi lipostenia è generalizzata.

45 Miastenia Gravis È una malattia acquisita della giunzione neuro-muscolare –autoimmune (anticorpo-mediata) –caratterizzata clinicamente da abnorme affaticabilità muscolare

46 Epidemiologia della MG Ubiquitaria Prevalenza: casi/ persone Più frequente nel sesso femminile (2:1) Età media di insorgenza: –28 anni nel sesso femminile –43 anni nel sesso maschile

47 Patogenesi della MG Presenza di Ab anti-AChR nell85% dei casi I pz sieronegativi per Ab anti-AChR presentano Ab diretti verso determinanti antigenici diversi (nel 70% dei casi Ab anti-MuSK) Probabile cross-reazione a livello della giunzione neuro-muscolare di Ab anti- strutture simil AChR del timo dopo una infezione virale

48 Neuro-patologia della MG Alterazioni tardive della giunzione neuro- muscolare: –Notevole riduzione numerica ed appiattimento delle pieghe giunzionali –Allargamento dello spazio sinaptico –Depauperamento recettoriale della membrana post-sinaptica, dove sono evidenti auto-Ab della classe G Alterazioni del timo: –10-15% dei soggetti con Miastenia sono portatori di Timoma –Circa l80% dei pz miastenici presenta iperplasia dei follicoli linfatici del Timo

49 Quadro clinico della MG Ipostenia che compare dopo contrazioni muscolari prolungate o ripetute e si riduce o scompare con il riposo Più frequentemente colpiti i mm ad innervazione cranica, in particolare i mm oculari estrinseci (ptosi palpebrale e diplopia allesordio nei 2/3 dei casi) Nella maggior parte dei casi segue interessamento della muscolatura laringo-faringo-palatina e dei mm prossimali degli arti Meno frequente (ma molto grave) linteressamento della muscolatura respiratoria (tachipnea, respiro superficiale e cianosi)

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51 Decorso della MG Molto variabile; la malattia procede generalmente con fasi di remissione e ricaduta con frequenza e durata imprevedibile

52 Diagnosi della MG Anamnesi Familiarità negativa Esordio subacuto – cronico (raramente acuto) Fluttuazione del deficit variabile durante la giornata Esame Obbiettivo Valutazione dellesauribilità muscolare a livello oculo-cranio- somatico ROT normo-elicitabili Assenza di disturbi sensitivi Test farmacologico con anti-colinesterasici i.v. (test al Tensilon) Indagini di laboratorio CK e VES nei limiti fisiologici Dosaggio di Ab anti-AChR (il titolo anticorpale non è correlabile alla gravità della malattia) E consigliabile ricercare anche Ab anti-muscolo striato, anti- nucleo,anti-tireoglobulina, anti-mucosa gastrica e fattore reumatoide Indagini elettrofisiologiche: test di Desmedt, SF-EMG Rx torace, TC mediastino, Scintigrafia timica

53 Crisi in corso di Miastenia Crisi Miastenica Favorita da traumi, stress psichici, mestruazioni, pasti abbondanti, infezioni, medicamenti causanti blocco neuro- muscolare (streptomicina, neuromicina, curaro, benzodiazepine, etc.) Dosaggio anti-colinesterasico diventa insufficiente Risposta migliorativa al test al Tensilon Crisi Colinergica Dovuta a iperdosaggio di anticolinesterasici o aumentata sensibilità agli stessi Sintomi di tipo muscarinico (anoressia, lacrimazione, scialorrea, sudorazione, diarrea, nausea, etc.) e di tipo nicotinico (fascicolazioni, disfagia, trisma, crampi muscolari); Risposta peggiorativa al test al Tensilon

54 Terapia della MG Anticolinesterasici Piridostigmina Neostigmina Immunosoppressori Azatioprina Cortisonici Prednisone Plasmaferesi Ig i.v. Timectomia nei portatori di timoma; discutibile negli altri

55 Poliradicolonevrite subacuta benigna (S. di Guillain-Barrè) È un polineuropatia acquisita (interessa il SNP) Post-infettiva demielinizzante su base infiammatoria a patogenesi disimmune tipicamente associata a rottura della barriera emato-liquorale

56 Epidemiologia della SGB Ubiquitaria Nessuna preferenza di sesso o razza Nel 70% dei casi è preceduta da uninfezione respiratoria o gastrointestinale o da una vaccinazione

57 Rappresentazione grafica dei fenomeni biopatologici che si succedono nella SGB (dalla demielinizzazione segmentaria, con infiltrati linfocitari e fagocitosi macrofagica alla possibile degenerazione assonale) Nel SNP è possibile la riparazione sia del danno assonale che della demielinizzazione

58 Quadro clinico della SGB Esordio subacuto Perdita di forza con atrofia muscolare precoce ed areflessia: in genere inizia agli arti inferiori per poi estendersi agli arti superiori e alla muscolatura respiratoria e bulbare (Paralisi ascendente di Landry) I sintomi sensitivi (parestesie, ipoestesie) sono meno rilevanti ma in genere precoci Talora si associano disturbi del SNV (ipotensione, disturbi del ritmo cardiaco) Nel 70-80% dei casi si osserva una remissione completa dei deficit neurologici

59 Diagnosi della SGB Analisi del liquor: dissociazione albumino- citologica EMG/ENG: marcata riduzione della velocità di conduzione nervosa; possibili segni di denervazione delle fibre muscolari Indagini di laboratorio: routine e titolazione di anticorpi anti-nervo

60 Terapia della SGB Immunoglobuline e.v. Plasmaferesi Metilprednisolone???

61 S. di Miller-Fisher Comprende l associazione di : Oftalmoplegia Atassia Areflessia tendinea Assenza di rilevanti disturbi di forza degli arti Presenza di Ab anti-ganglioside GQ-1b nel siero Terapia: come nella SGB Prognosi favorevole

62 Poliradicolonevrite cronica È una polineuropatia sensitivo-motoria, simmetrica, a decorso cronico-progressivo o recidivante-progressivo, a patogenesi disimmune Iporeflessia Ipostenia (soprattutto>> mm. prossimale degli arti) Lieve ipotrofia muscolare Talora atassia sensitiva Prognosi incerta con la terapia della SGB Frequente efficacia di Ab monoclonali anti- linfociti (rituximab)

63 Neurite Motoria Multifocale Neuropatia motoria ad alta tendenza alla cronicizzazione, caratterizzata da : Esordio asimmetrico, distale, di solito agli arti superiori ROT normo- o iper-elicitabili Presenza di fascicolazioni Presenza nell 80% dei casi di Ab anti-GM1 Prognosi favorevole con la terapia della SGB

64 Polimiosite (PM) e Dermatomiosite(DM) Malattie acquisite infiammatorie, a patogenesi autoimmune, limitate al muscolo scheletrico (PM) e con interessamento della cute (DM).

65 Epidemiologia di PM e DM Polimiosite –Esordio: picco tra anni –Sesso femminile più colpito (2:1) Dermatomiosite –Colpisce tutte le età –Sesso femminile più colpito

66 Eziopatogenesi di PM e DM Sono entrambe malattie autoimmuni ma i meccanismi patogenetici sono diversi PM: risposta cellulo-mediata ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori endomisiali contenenti linfociti T CD8+) DM: risposta anticorpo-mediata con attivazione del Complemento ( alla biopsia muscolare infiltrati infiammatori perivascolari costituiti prevelentemente da linfociti B)

67 Caratteristiche miopatologiche principali della PM

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69 Quadro clinico di PM e DM Debolezza muscolare ad esordio sub-acuto, frequentemente preceduta da febbre Interesse prevalente dei mm bulbari, prossimali degli arti e dei mm del tronco Presenza di eritema violaceo, specie delle palpebre, del volto e della regione sternale (DM) Meno frequente, ma drammatico, linteressamento della muscolatura respiratoria Si può verificare Miocardite auto-immunitaria in associazione

70 Diagnosi di PM e DM Anamnesi Familiarietà negativa Esordio subacuto Esame Neurologico Sindrome esclusivamente di deficit di forza Indagini di laboratorio Notevole aumento di CK (MM); LDH; GOT e GTP; Aldolasi sierica; VES; linfocitosi EMG Potenziali dazione piccoli e di breve durata; possono essere presenti potenziali di denervazione Biopsia muscolare indispensabile Infiltrati infiammatori endomisiali (PM) Infiltrati infiammatori perivascolari nel derma e nel perimisio (DM)

71 Terapia di PM e DM ImmunosoppressoriImmunosoppressori Azatioprina CorticosteroidiCorticosteroidi Prednisone per os Prognosi in genere favorevole con la terapia


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