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PLURONICS 1 7.2a Pluronics ® (BASF) Famiglia di block copolymers non ionici ed anfifilici Molecole o unimeri a tre blocchi (EO) x (PO) y (EO) x Centro.

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1 PLURONICS 1 7.2a Pluronics ® (BASF) Famiglia di block copolymers non ionici ed anfifilici Molecole o unimeri a tre blocchi (EO) x (PO) y (EO) x Centro idrofobo Estremità idrofile Ampia disponibilità Inerzia chimica e biologica Significative proprietà di solvente Buona solubilità in acqua Caratteristiche osmotiche controllate Proprietà di superficie definite

2 Pluronic ® grid Peso molecolare di PPO (tra 950 e 4000 Da) Contenuto percentuale in peso di EO (tra 10 e 80%) Paste Liquidi Flakes Area best gel formation PLURONIC ® F127 (EO) 99 (PO) 65 (EO) 99 MW Da %EO 70%

3 Micellizzazione dei Pluronics ® Aumento della temperaturaAggregazione in MicelleCMT Basse temperatureUnimeri in soluzione Molecole idratate (legami H) Corona micellare PEO Hydrophobic core PPO Parametri strutturali (F127) Raggio idrodinamico 10 nm Numero di aggregazione = 3 ÷ 12 Raggio del nucleo 7 nm

4 Gelation dei Pluronics ® Soluzione micellare Aumento della temperatura Aumento della frazione di volume occupata dalle micelle VALORE CRITICO = 0,53 = 0,53 Packing di sfere in struttura cristallina a cella cubica semplice Vistose variazioni delle grandezze reologiche Entanglements tra le corone micellari Number increase Volume increase

5 Gelation termica con cinetica TWO STEP Soluzione di F127 al 18% Esame del campo di temperatura tra 15 e 37°C RHEOLOGY

6 ADDITION OF OTHER COMPONENTS: A alginate (2%) L, C = liposomes

7 20 ms10°C 40°C T(°C) T 2 (ms) I(-) 160 ms 1000 ms 14°C LOW FIELD NMR: RELAXATION (T 2 ) WATER (84.2%) PLURONIC (15.7%) STRUCTURED PLURONIC

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10 LOW FIELD NMR: DIFFUSION (D)

11 ALGINATE - PLURONIC 7.2b PREPARATION: -Pluronic is slowly added to the water-alginate solution at 5°C -The solution is let to rest 24 hours at 5°C -The solution is heated up to room temperature (PLURONIC GELATION) -ALGINATE GELATION occurs for the addition of a bivalent cation solution Bivalent solution spraying Alginate + Pluronic solution

12 RHEOLOGY: Alginate 2% - Pluronic 18% (A 2 P 18 ) [CuSO 4 ] T = 25 °C = 3 Pa < 40 Pa x =2.7*10 -5 mole/cm 3 = 5 nm

13 LF NMR: Alginate 2% - Pluronic 18% (A 2 P 18 ) [CuSO 4 ] Picco i T 2,i [ms] A i Normalizzata [%] A2% CuSO4 (25°C) PF127 18%(25°C) mesh 74%

14 A2% CuSO4

15 2 4

16 7.2c RESTENOSIS 2,3 Laterosclerosi è una forma di infiammazione delle arterie. Esso rappresenta la più comune causa di occlusione delle arterie.

17 Allo scopo di rivascolarizzare le arterie coronariche stenotiche, dal 1978 è stata introdotta la così detta angioplastica coronarica transluminare percutanea (PTCA). La PTCA consiste: 1) nellavanzare un palloncino montato su catetere sino allarea del restringimento coronarico 2) nel gonfiare il palloncino 3) nel ritirare il catetere dopo aver sgonfiato il palloncino Purtroppo la PTCA induce una successiva restenosi del vaso

18 Lespansione del palloncino durante langioplastica è stata associata allo spiegamento di uno stent Il dispiegamento dello stent ha significativamente ridotto la frequenza del recoil elastico e del successivo rimodellamento restringente del vaso, ma non ha evitato lispessimento neointimale (in-stent restenosi, ISR)

19 È stato quindi introdotto luso dei Drug Eluting Stents (DES) capaci di rilasciare nella parete dellarteria un farmaco dalle proprietà antinfiammatorie, antitrombogeniche o antiproliferative

20 DES tradizionali Late stent thrombosis following drug-eluting stent implantation: data from a large, two-institutional cohort study, Wenaweser & Tsuchida, World Congress on Cardiology, Barcelona, Spain, 2-6 September 2006 Increased mortality after implantation of first generation drug-eluting stents: seeing the smoke, where is the fire?, Wijns & Krucoff, European Heart Journal, 27, , 2006 Nuovi approcci Farmaci basati su acidi nucleici (NABD)

21 GEL PAVING gel layer intima media adventitia endothelium elastic lamina Stent strut cross section blood flow direction Coronary wall diffusion convection elimination drug diffusion Sezione dello stent Parete arteriosa Lume Coating rinforzato Coating con principio attivo

22 Il principio attivo Molecole basate su acidi nucleici (NABD) capaci di diminuire la proliferazione delle VSMC sopprimendo lespressione di geni promotori del ciclo cellulare Tali molecole sono complessate con liposomi, vescicole costituite da lipidi anfifilici strutturati in doppi strati (spessore di circa 4 nm) che generano membrane delimitanti uno o più compartimenti acquosi al loro interno

23 MATHEMATICAl MODELLING Lo stent è immaginato come una successione di anelli circolari Simmetria rispetto alla coordinata, ovvero i profili di concentrazione sono: C = C(R, Z, t) Tramite il gel paving una fase gel viene applicata alla parete dellarteria Viene realizzato un sistema a doppio layer: un gel forte a contatto col sangue e un gel debole a contatto con larteria (per esempio: pluronico + alginato)

24 Configurazione totally embeddedConfigurazione totally out Sistema a bande Sistema continuo

25 Ipotesi e approssimazioni Nella definizione di un modello matematico che descriva il processo di rilascio dal sistema appena visto, sono state introdotte le seguenti ipotesi: La fase gel non viene erosa dal flusso sanguigno La distribuzione del farmaco nella parete dellarteria dipende da fenomeni di diffusione, convezione e internalizzazione La parete dellarteria viene considerata un tessuto dalle caratteristiche omogenee Si considera solamente il contributo radiale della velocità di convezione Il farmaco può essere solamente o in forma solubile o legato irreversibilmente = R 0 /Z 0 Pe = V R R 0 /D Da = kR 0 ²/D C + (t + ), t + = tD/R 0 ²

26 Sistema continuo, assenza dello stent Da = kL²/D k costante di internalizzazione L lunghezza caratteristica (spessore arteria) D diffusività del farmaco nellarteria

27 Sistema continuo, assenza dello stent D arteria / D gel debole D arteria tenuto costante D gel debole viene variato D gel forte = 1/1000 D gel debole

28 Sistema continuo, presenza dello stent Geometria dello stent Frazione di vuoto V = 0.7, 0.8, 0.9, 1.0 Numero di vuoti N V = 6, 9, 12 S R = 50, 100, 150 m Stent totally embedded Da = 0

29 Sistema continuo, presenza dello stent Flusso Sanguigno Parete dellarteria Asse di simmetria Concentrazione massima relativa Concentrazione relativa nulla Gel

30 Sistema continuo, presenza dello stent Flusso Sanguigno Parete dellarteria Asse di simmetria Concentrazione massima relativa Concentrazione relativa nulla Gel

31 C cw r+r+ z+z Blood stream cw sog stg stent strut print

32 Sistema continuo, presenza dello stent Confronto tra le configurazioni totally out e totally embedded Da = 10 su 4 m, ( V, N V, S R ) = (0.8, 9, 0.01 cm)

33 R bs = 0.25 R bs = 0.5 R bs = 0.75 R bs = 0.75; small DA R bs = 0.75; big DA Thrombi deposition VSMCs proliferation Late remodelling + inflammation

34 REFERENCES 1)Mariana Puia, Caratterizzazione strutturale di Idrogel polimerici per applicazioni biotecnologiche. Tesi di Laurea, Dipartimento di Ingegneria Chmica, Università di Trieste, A.A )Current Strategies to Improve the Efficacy and the Delivery of Nucleic Acid Based Drugs, Grassi M., Cavallaro G., Scirè S., Scaggiante B., Dapas B., Farra R., Baiz D., Giansante C., Guarnieri G., Perin D., Grassi G. Current Signal Transduction Therapy, 2010, 5(2), )Mathematical modelling of NABD release from endoluminal gel paved stent, L. Davia, G. Grassi, G. Pontrelli, R. Lapasin, D. Perin, M. Grassi. Computational Biology and Chemistry, 2009, 33,


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