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Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:

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1 Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/ / % dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale: 60% –Alcuni casi multifocali (Rb multifocale unilaterale) –Generalmente sporadici –Età mediana alla diagnosi: 22 mesi Bilaterale: 40% –Spesso multifocale (Rb multifocale bilaterale) –Frequenti nelle forme familiari –Età mediana alla diagnosi: 11 mesi

2 Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (2) Ereditario: circa 35% dei casi; include: –Forme familiari –Forme bilaterali –10% delle forme unilaterali Penetranza: 90% Rischio di altri tumori: –Pinealoma ( 2%; retinoblastoma trilaterale) –Osteosarcoma e sarcomi dei tessuti molli –Melanoma

3 I II III Difetto di Penetranza nel Retinoblastoma Retinoblastoma (RB)

4 I II III Difetto di Penetranza nel Retinoblastoma Retinoblastoma (RB) 2 ? Rischio RB : 0.45 (45%)

5 RETINOBLASTOMA Sporadico vs. Familiare Sporadico –90% dei casi –Più spesso unilaterale –Età mediana alla diagnosi: 22 mesi –Alcuni casi diventano ereditari –Occasionalmente altri tumori (più nelle forme bilaterali) Familiare –10% dei casi –Generalmente bilaterale –Età mediana alla diagnosi: 11 mesi –Penetranza media: 90% –Associazione con altri tumori

6 ,2 1 1 TUMORE Retinoblastoma Sporadico

7 TUMORE TUMORE Retinoblastoma Ereditario TUMORE

8 Cromosoma 13 Individui con delezioni costituzionali includenti la regione 13 q14* hanno: Ritardo psicomotorio Anomalie fisiche congenite Elevato rischio di sviluppare RB La delezione 13q14 è lanomalia citogenetica più frequente in tumori ottenuti da pazienti con RB** **Alterazione somatica frequente nelle cellule tumorali RB *Alterazione costituzionale rara causa di RB

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10 PERDITA DI ETEROZIGOSI (Loss Of Heterozygosity; LOH) N T 1 2 N = DNA normale T = DNA tumorale 1 e 2: alleli ad un locus polimorfico (RFLP, VNTR, microsatellite)

11 1 wt 1 2 Mut 2 wt 2 mut 2 1 wt 1 wt 1 2 Mut 2 Mut 2 Mut 2 Mut 2 1 Mut 2 1 Mut 1 RB ereditario

12 1 wt 1 2 wt 2 wt 2 wt 2 1 wt 1 wt 1 2 Mut 2 Mut 2 Mut 2 Mut 2 1 Mut 2 1 Mut 1 wt 1 2 Mut 2 RB non ereditario

13 2 Mut 2 Mut 2 Mut 2 Mut 2 1 Mut 2 1 Mut 1

14 Un po di storia della genetica del retinoblastoma 1971: Teoria dei due colpi (two-hit theory) di Knudson 1973: Prima descrizione di una delezione costituzionale del cromosoma 13 associata a retinoblastoma (Niebuhr & Ottosen) 1983: LOH dimostrata mediante analisi quantitativa dellenzima esterasi D e analisi RFLP (W. Benedict; W. Cavenee) 1988: Gene RB1 clonato (T. Dryja)

15 Checkpoints del ciclo cellulare G1/S -Le dimensioni della cellula sono normali? -Il DNA è danneggiato? 2. G2/M -Il DNA è completamento replicato? -Sono stati riparati i danni al DNA? 3. M -Si sono formate le fibre del fuso? -Si sono attaccate in maniera -corretta ai cromosomi? Premio Nobel 2001 assegnato a 3 scienziati che hanno individuato i geni che regolano il ciclo cellulare

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17 Identificazione di geni soppressori dei tumori in vitro Ibridi cellulari A. Tumorigenico + Normale = Normale B. Tumorigenico + Tumorigenico = Normale Tipo I Tipo II C. Trasferimento di specifici cromosomi in linee cellulari tumorali con ripristino di un fenotipo normale Esempio: Cromosoma 11 in linee cellulari derivate da tumori di Wilms

18 Fusione indotta mediante impulso elettrico Cellule di diverse linee poste a contatto Impulso di fusione Prodotto di fusione

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20 POLIPOSI FAMILIARE DEL COLON

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22 ABAB AA ABAB ABAB ABABABAB ABABABABABABABABAB AA AB BBAA AB AA

23 Gene APC e Poliposi Familiare del Colon Nel 1986 descritto un paziente con delezione interstiziale 5q associata a ritardo mentale, anomalie congenite e FAP Analisi di linkage con marcatori contenuti nella regione deleta produce un LOD Score significativamente positivo Positional cloning conduce allidentificazione del gene nel 1991 gene APC (Adenomatous Polyposis Coli) Mutazioni inattivanti che producono proteina accorciata (troncanti, di splicing)

24 TCF/LEF Conductin/ Axin APC P -catenin degradation WNT Dsh GSK-3 -catenin Conductin/ Axin APC -catenin GSK-3 The WNT Signal Transduction Pathway TRANSCRIPTION

25 -catenin The WNT Signal Transduction Pathway TCF/LEF -catenin TRANSCRIPTION Conductin/ Axin APC GSK-3


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