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Prof. Sergio Capaccioli – Phoenix Stem Cell Foundation for Human Life – – IPERURICEMIA E GOTTA.

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Presentazione sul tema: "Prof. Sergio Capaccioli – Phoenix Stem Cell Foundation for Human Life – – IPERURICEMIA E GOTTA."— Transcript della presentazione:

1 Prof. Sergio Capaccioli – Phoenix Stem Cell Foundation for Human Life – – IPERURICEMIA E GOTTA

2 Piero di Cosimo de Medici detto il Gottoso (1416 – 1469)

3 IPERURICEMIA E GOTTA Gruppo eterogeneo di quadri clinici, caratterizzati dalla deposizione intraarticolare e/o tendinea di cristalli di urato monosodico. Il termine - gotta = goccia - è ispirato alla dottrina ippocratica degli umori e sta ad indicare il lento fluire a goccia a goccia nellarticolazione degli umori responsabili della malattia Da Ippocrate allarthritis divitum o dominorum Esempi storici: Luigi XIII Borbone, Luigi XIV Borbone, Lorenzo il Magnifico, Piero il Gottoso, Enrico VII, Enrico VIII, Carlo V, Martin Lutero, Giovanni Calvino, Bacone, Orazio Nelson, Michelangelo, Leonardo, Kant, Newton, Darwin

4 Malattia causata da alterazioni di vario tipo del metabolismo purinico e caratterizzata da attacchi ricorrenti di artrite e depositi di cristalli di acido urico a livello articolare, periarticolare e viscerale Liperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito fondamentale della gotta. Peraltro liperuricemia può rimanere una condizione asintomatica e non non significa di per sé gotta In Europa e negli USA la prevalenza delliperuricemia è del 2-18% e la prevalenza della gotta è dello % Malattia del maschio adulto (95%): solo nel 5% dei casi colpisce le femmine, per lo più in età post-menopausale Nettamente più frequente nelle popolazioni dei paesi industrializzati e, in particolare, nelle classi sociali ricche ed elevate. Morbus dominorum (Svetonio) IPERURICEMIA E GOTTA

5 Malattia infiammatoria su base ereditaria, che si manifesta con cinque tipi di alterazioni patologiche, singole o in combinazione (1)Iperuricemia (2)Artrite gottosa acuta, generalmente monoarticolare (accesso gottoso) (3)Artrite gottosa cronica: depositi tofacei di cristalli di urato allinterno o alla periferia delle articolazion (tofo = granuloma da corpo estraneo) (4)Depositi interstiziali di cristalli di urato nel parenchima renale (5)Urolitiasi. MANIFESTAZIONI DELLA GOTTA

6 I protagonisti della gotta: le basi puriniche e lacido urico Assente nei mammiferi Un nucleotide purinico

7 Cristalli di urato di sodio Reperto comune nelle sinovie dei gottosi

8 METABOLISMO DELLE BASI PURINICHE

9 Schema sempificato della sintesi delle basi puriniche Le basi puriniche vengono sintetizzate già montate a ribonucleotidi

10 Ribosio 5P + ATP 5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina 5 fosforibosilamina Ac inosinico (IMP) 1 2 Glicina Glutamina Ac formico CO2 Ac aspartico Inosina Ipoxantina Xantina Acido urico Acidi nucleici Acido guanilinico (GMP) Guanosina Guanina Acidi nucleici Acido adenilinico (AMP) Adenosina Adenina PRPP + PRPP + PRPP SINTESI E DEGRADAZIONE DELLE PURINE 104 1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosil transferasi; 3) 5nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) Xantina ossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi; 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono-fosfato deidrogenasi

11 Prima tappa regolativa della sintesi dei nucleotidi purinici

12 RENALE mg INTESTINALE mg POOL MISCIBILE 1000 mg 200 mg100 mg PURINE ALIMENTARI AC. NUCLEICI TISSUTALI ELIMINAZIONE SINTESI ENDOGENA 700 mg Focalizzando sullacido urico…

13 Focalizzando sullacido urico…. 1.Nei soggetti normali il pool dellacido urico è di circa 1200 mg ( ) 2.I livelli sierici dellacido urico sono bassi nellinfanzia e aumentano dopo la pubertà raggiungendo valori compresi tra 2,2 e 7,5 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in post-menopausa e tra 2,1 e 6,6 nelle femmine in età pre-menopausale perché gli estrogeni aumentano la clearence renale dellacido urico 3.2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale): lacido urico è filtrato tutto a livello glomerulare, riassorbito nel tubulo prossimale, secreto e riassorbito di nuovo parzialmente nella porzione distale del tubulo prossimale, nella porzione ascendente dellansa di Henle e nei dotti collettori. I normali valori di uricuria sono tra 300 e 600 mg/24h 4.1/3 è degradato nellintestino da batteri forniti di uricasi 5.Il limite di solubilità dellacido urico nel plasma è 6,8 mg/100 ml a 37° e si riduce considerevolmente con la diminuzione della temperatura e del pH

14 Produzione di acido urico dal catabolismo purinico

15 SINTESI DELLACIDO URICO

16 Filtrazione 100% Riassorbimento % Secrezione 50% Riassorbimento 40-44% Escrezione netta 6-12% Eliminazione renale dellacido urico

17 Parametri fisiologici dellacido urico Uricemia: circa 6.8 mg/100 ml di siero nelluomo e 6.0 mg/100 ml nella donna in premenopausa Secrezione renale: da 0, 5 a 1 g al giorno (seconda la dieta) Quantità totale di acido urico nellorganismo (pool scambiabile): 1 grammo

18 UominiDonne Frequenza percentuali Classi di uricemia Valori normali di uricemia (mg/100ml)

19 L iperuricemia è il prerequisito cardinale della gotta Livelli plasmatici di acido urico superiori a 7.0 mg/100 ml sono già una condizione di iperuricemia Alliperuricemia si associa un aumento di acido urico nei liquidi interstiziali: il pool totale può salire da 2-4 g (gotta senza tofi) a 30 g (gotta con tofi) Liperuricemia può derivare da aumentata produzione o diminuita escrezione di acido urico o da entrambi i processi In condizioni di iperuricemia, plasma e liquidi interstiziali sono sovrassaturi di acido urico, che può precipitare sotto forma di cristalli. Ciò rende liperuricemia sintomatica, causando le manifestazioni cliniche della gotta Iperuricemia nella patogenesi della gotta

20 CLASSIFICAZIONE DELLE IPERURICEMIE Eccessiva produzione di acido urico Gotta primaria idiopatica di origine poligenica (80-90% dei casi) Gotta primaria di origine monogenica (deficienza di HPRT, deficienza di ADA, eccesso di PRPP) Gotte secondarie (anemie emolitiche, malattie linfo- e mieloproliferative, policitemia, glicogenosi, neoplasie, flogosi croniche, etilismo, obesità, diete ricche di purine) 2) Diminuita escrezione di acido urico Gotta primarie idiopatica (renale) Gotte secondarie (patologie renali, diabete insipido, acidosi, etilismo, farmaci…) 3) Meccanismi combinati

21 Manifestazioni cliniche della gotta Iperuricemie asintomatiche Artrite Gottosa Acuta Gotta Intercritica Gotta Cronica tofacea –Artropatia uratica cronica –Nefropatia gottosa –Nefrolitiasi

22 Iperuricemia asintomatica Condizione in cui luricemia è elevata ma non sono ancora comparsi attacchi artritici acuti o tofi Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppano la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta nelliperuricemia ed è direttamente correlato con lentità delluricosuria

23 Classificazione delle iperuricemie e della gotta TipoDisturbo metabol acido uricoTrasmis. ereditaria Primitiva (30-40%) Idiopatica (>99%) Normale escrezione renale (80-90%) Aumentata escrezione renale (10-20%) Ipoescrezione ± iperproduzione Iperproduzione ± ipoescrezione Poligenica Secondaria (60-70%) Aumentata sintesi ex novo purine S. di Lesch-Nyhan (deficit tot HGPRT) Glicogenosi tipo1 (deficit glc-6-fosfatasi) Iperproduzione Iposecrezione Legate a cr X Autosomica rec Aumentato turnover acidi nucleici (mieloproliferative, emolitiche croniche, chemio- radioterapie) Iperproduzione * Ridotta clearence renale (nefropatie croniche), ridotta secr./aumentato riassorb. (disidratazione, acidi organici, farmaci, tossine) Ipoescrezione

24 1.Primarie (30-40%) I.Da difetti molecolari indefiniti (poligenici) A. Escrezione urinaria ridotta (90%) B. Escrezione urinaria aumentata (10%) II. Associate a difetti enzimatici (<1%) A. Aumento attività PRPP sintetasi (X-linked) B. Deficit parziale HGPRT, s. Kelley-Seegmiller (X-linked) TIPI DI IPERURICEMIA E GOTTA

25 2. Secondarie (60-70%) I.Da iperproduzione di acido urico A. Deficit completo di HGPRT, s. Lesch Nyhan (X-linked) B. Aumento turn-over ac. nucleici C. Aumento degradazione ATP II. Da ridotta escrezione renale di acido urico A. Nefropatie croniche ( filtrazione glomerulare) B. Farmaci (diuretici, salicilati) C. Acidosi ( secrezione tubulare) TIPI DI IPERURICEMIA E GOTTA

26 INBORN ERRORS OF PURINE METABOLISM Hypoxanthine Guanina phosphoribosyltransferase Sindrome di Lesh-Nyhan Complete deficiency X-linkedSelf-mutilation, choreoathetosis, hyperuricemia, gout, and uric acid lithiasis Partial deficiencyX-linkedHyperuricemia, gout, and uric acid lithiasis Phosphoribosylpyrophosphate synthetase OveractivityX-linkedHyperuricemia, gout, uric acid lithiasis, and deafness Adenine phosphoribosyltransferaseDeficiencyAutosomal recessive 2,8-Dihydroxyadenine lithiasis Xanthine oxidaseDeficiencyAutosomal recessive Xanthinuria and xanthine lithiasis Adenylosuccinate lyaseDeficiencyAutosomal recessive Autism and psychomotor retardation Myoadenylate deaminaseDeficiencyAutosomal recessive Myopathy with exercise intolerance or asymptomatic Adenosine deaminaseDeficiencyAutosomal recessive Severe combined immunodeficiency disease and chrondro-osseous dysplasia EnzymeActivityInheritanceClinical Features Purine nucleoside phosphorylaseDeficiencyAutosomal recessive T cell-mediated immunodeficiency

27 FATTORI CHE CONDIZIONANO LA SOLUBILITÀ DELLURATO MONOSODICO DI SODIO Concentrazione >7 mg/dl Temperatura (diminuisce con le basse temperature cfr facilità dellaccesso gottoso nelle articolazioni periferiche) pH (aumenta esponenzialmente con pH>4) Presenza/assenza di sostanze capaci di mantenerlo in forma solubile (proteoglicani)

28 ARTRITE GOTTOSA ACUTA Artrite acuta il cui evento patogenetico centrale è rappresentato dalla risposta infiammatoria cellulare alla precipitazione intraarticolare dei microcristalli di acido urico (urato monosodico) Nei maschi con gotta primitiva idiopatica il primo attacco si ha in genere nella 4°-5° decade dopo anni di iperuricemia Il primo episodio è in genere monoarticolare e nel 50% dei casi è interessata la prima articolazione MTF (altre articolazioni: caviglie, ginocchia, polso)

29 ARTRITE GOTTOSA ACUTA FATTORI SCATENANTI Sforzi fisici prolungati Traumi articolari Eccessi alimentari Abuso di alcool –la birra è associata ad un maggiore rischio di iperuricemia rispetto a vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo elevato contenuto di guanosina Digiuno prolungato Farmaci (i.e. diuretici) Interventi chirurgici

30 ARTRITE ACUTA GOTTOSA PATOGENESI Chemiotassi dei neutrofili Fagocitosi dei cristalli Lisi dei leucociti Rilascio di citochine INFIAMMAZIONE

31 IL CRISTALLO DI URATO COME STIMOLO FLOGOGENO

32 ARTRITE GOTTOSA ACUTA Gli attacchi acuti sono caratterizzati da marcato dolore, tumefazione ed arrossamento della articolazione

33 CARATTERISTICHE DELLATTACCO GOTTOSO Generalmente la sintomatologia inizia di notte con dolore ingravescente e iperestesia (insopportabile contatto con le lenzuola) Articolazione Mtf arrossata, calda, tumefatta. Dopo accesso gottoso allalluce può insorgere prurito e desquamazione fine. Nelle altre sedi sintomatologia attenuata Sintomi sistemici e segni che possono associarsi: febbre, cefalea, leucocitosi, aumento della VES Risoluzione spontanea in 5-10 giorni senza esiti funzionali

34 1. Nefropatia uratica 2. Nefrolitiasi 3. Urolitiasi ARTRITE ACUTA GOTTOSA Patogenesi

35 GOTTA INTERCRITICA Condizione in cui il paziente ritorna del tutto asintomatico che si verifica durante i periodi intercorrenti tra un attacco gottoso e laltro. Persiste liperuricemia! Dopo il primo attacco: –alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%) –la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno (62%) –altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)

36 ARTROPATIA URATICA CRONICA Ogni articolazione può essere interessata dallartrite cronica tofacea ma le più frequentemente colpite sono quelle degli arti inferiori e delle mani Gli attacchi artritici diminuiscono di frequenza e intensità ma il lento deposito dei tofi può portare a distruzione dellarticolazione con limitazione funzionale e deformità permanenti

37 GOTTA CRONICA TOFACEA Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta levoluzione naturale della gotta. Oggi, meno del 20% dei pazienti va incontro ad artrite cronica tofacea I tofi sono formati da ammassi di cristalli di urato monosodico immersi in una matrice amorfa. Si presentano come tumefazioni nodulari, asimmetriche, indolenti. La cute è tesa, lucida, sottile e può ulcerarsi con emissione di materiale biancastro, gessoso

38 GOTTA CRONICA TOFACEA Esempio obiettivo di chiragra

39 Tofi gottosi Le sedi dove più frequentemente si formano i tofi sono le articolazioni e le strutture periarticolari (tendini, guaine, borse). I tofi distruggono la articolazione e losso adiacente.

40 Tofi gottosi I tofi si formano anche a livello della cartilagine auricolare e sono stati descritti anche a livello della sclera, cornea, pericardio e valvole cardiache, laringe e corpi cavernosi

41 Gotta cronica: Nefropatia Gottosa E la conseguenza del deposito di urato monosodico nellinterstizio del parenchima renale con conseguente progressiva flogosi e poi sclerosi interstiziale Clinicamente si manifesta con proteinuria di solito modesta e spesso intermittente, con o senza microematuria, lieve aumento di azotemia e creatininemia e perdita della capacità di concentrazione delle urine (ipostenuria) Può evolvere in Insufficenza renale cronica

42 Iperuricemia e rene: nefrolitiasi La calcolosi renale è frequente nei pazienti con gotta primitiva e secondaria In un terzo circa dei pazienti le coliche possono precedere anche di anni il primo attacco gottoso Fattori predisponenti: elevati livelli di uricuria e ridotto pH urinario

43 Iperuricemia e rene: uropatia ostruttiva Quadro di Insufficienza renale acuta da ostruzione meccanica dei dotti collettori che si ha per precipitazione di acido urico libero e urato monosodico a seguito di aumenti bruschi delluricemia Clinicamente: oligo-anuria, aumento della creatinina e dellazotemia E una condizione che si verifica in seguito a digiuno prolungato senza adeguata idratazione e soprattutto in caso di malattie mielo-proliferative e trattamenti chemioterapici che comportano una massiva distruzione cellulare

44 Approccio diagnostico alliperuricemia Iperuricemia Uricosuria (dopo 3 giorni di dieta povera di purine) >600 mg/die (iperescrezione) mg/die (normo-escrezione) <300 mg/die (ipoescrezione) Iperproduzione primitiva o secondaria Iperproduzione e/o ridotta clearence renale Ridotta clearence renale primitiva o secondaria

45 Diagnosi di Gotta Clinica !!!! SUPPORTATA DA: Esami di Laboratorio: indici di flogosi, uricemia, uricosuria/24h Esame del liquido sinoviale Indagini radiologiche

46 I cristalli di urato monosodico sono visibili con la forma ad ago. Si ritrovano allinterno delle cellule fagocitiche Gotta: analisi del liquido sinoviale

47 Farmaci: Artrite acuta – colchicina / FANS Terapia cronica – allopurinolo Uricasi (sindrome da lisi tumorale) GOTTA ED IPERURICEMIE Trattamenti farmacologici

48 Contenuto in purine di diversi alimenti per 100 g di peso Contenuto in purineAlimenti mg (altissimo)Animelle, molluschi, acciughe, fegato, rene, estratti di carne, lievito mg (alto)Montone, vitello, tacchino, oca, merluzzo, sgombro, salmone, trota mg (basso)Bue, coniglio, pollo, maiale, crostacei, fagioli, piselli, lenticchie, spinaci, asparagi <15 mg (bassissimo)Bevande, cereali, latte, burro, formaggi, uova, verdure

49 Trattamento dietetico E necessario assumere molti liquidi (almeno due litri al giorno). E' poi importante ridurre: L'apporto di purine, ciò significa, quindi, evitare il più possibile la carne, principalmente cervello, fegato, estratti di carme e particolari tipi di pesce come le sardine e le acciughe (contengono da 0,2 a 1 g di purine/100 g) Lapporto di grassi Lapporto di alcool Due trattamenti farmacologici classici 1) 2) Colchicina

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