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MECCANISMO E DANNO DA RIPERFUSIONE 5 a GIORNATA DELLA RICERCA SULLICTUS Corso di aggiornamento professionale Materiale didattico a cura di: Alberto Chiarugi.

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1 MECCANISMO E DANNO DA RIPERFUSIONE 5 a GIORNATA DELLA RICERCA SULLICTUS Corso di aggiornamento professionale Materiale didattico a cura di: Alberto Chiarugi e Domenico Inzitari

2 Major types of stroke and cerebral accident Green et al. TIPS 24: 402, 2003

3 NEUROPROTEZIONE (approccio parenchimale ( vulnerabilità del tessuto) Eccitotossicità ([Ca 2 +] i, [Zn 2+ ] i ?) Radicali liberi Infiammazione Apoptosi …… RIPERFUSIONE (approccio vascolare) ( Flusso ematico) Edema tissutale Trombolisi Angioplastica Endarterectomia Emodiluizione Strategie terapeutiche per lo stroke acuto

4 Dinamiche spazio-temporali dello sviluppo e dellevoluzione del danno ischemico cerebrale

5 I° Parte Meccanismo e Strategie della Riperfusione

6 Riperfusione La riperfusione del tessuto ischemico può avvenire attraverso 3 meccanismi: Ricanalizzazione spontanea Trombolisi farmacologica e/o meccanica Collaterali leptomeningei E dimostrato che il rapido ripristino del flusso ematico cerebrale in caso di occlusione vascolare acuta può determinare il completo recupero della funzionalità del tessuto cerebrale A 15 anni dallavvento delle prime terapie trombolitiche, numerosi studi e la pratica clinica hanno confermato il beneficio della riperfusione precoce

7 Trombolisi Sistemica, endovenosa: rtPA 0.9 mg/kg entro 3 ore dallesordio. Endovascolare, intrarteriosa rtPA, urokinasi Meccanica

8 Fibrinolisi farmacologica Urokinasi Prodotto da tutte le cellule nucleate Non ha recettori sulla fibrina Ha recettori sulla superficie cellulare tPA Prodotto dalle cellule endoteliali Ha recettori sulla fibrina Si lega alla annessina II sulla superficie endoteliale

9 Alcuni studi clinici di trombolisi endovenosa nello stroke NINDS Ie II1995rt-PA<3 h migliora outcome 3 mesi, aumenta rischio ICH ECASS I1995rt-PA<6h± outcome, aumenta rischio ICH ECASS II1998rt-PA<6h± outcome aumenta rischio ICH ECASS III2008rt-PA3-4,5 hmigliora outcome 3 mesi, aumenta rischio ICH ATLANTIS A1999rt-PA3-5 h NON migliora outcome 3 mesi, aumenta rischio ICH ATLANTIS B2002rt-PA<3 h migliora outcome 3 mesi, aumenta rischio ICH DEFUSE2006rt-PA3-6 h DWI/PWI mismatchmigliora outcome se DWI<80% PWI (41% casi) EPITHET2008rt-PA3-6 h DWI/PWI mismatchNON riduce volumi infartuali, > % riperfusione SITS-MOST2007rt-PA<3hmigliora outcome 3 mesi, aumenta rischio ICH DIAS I(fase 2)2005desmotelpase3-9 h DWI/PWI mismatch>1.2 migliora outcome e riperfusione DEDAS(fase 2)2006desmotelpase3-9 h DWI/PWI mismatch>1.2 migliora outcome e riperfusione DIAS II (fase 3)2009desmotelpase3-9 hNON migliora outcome Ogni 1000 pz che ricevono rt-PA entro 3 ore 140 evitano la morte o dipendenza a 3 mesi Ogni 1000 pz che ricevono rt-PA entro 6 ore 57 evitano la morte o dipendenza a 3 mesi IST-3……………ongoing………..efficacia rt-PA 80 aa

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11 TROMBOLISI INTRA-ARTERIOSA Evidenza scientifica minore rispetto alla trombolisi endovenosa. Prevede la disostruzione del vaso mediante somministrazione di farmaci fibrinolitici (urokinasi) direttamente alla superficie del coagulo e/o manovre di trombectomia meccanica. Ictus emisferici gravi, > 6h Trattamento non approvato, richiede approvazione da parte dei comitati etici locali PROACT-1 r-pro-urokinasi 6 mg <6h occlusione prossimale ACM PROACT-2 r-pro-urokinasi 9 mg ± eparina <6h occlusione prossimale ACM Ogni 1000 pz che ricevono rpro-UK-PA entro 6 ore 15 evitano la morte o dipendenza a 3 mesi r-proUK Controlli Pazienti (121) (59) Rankin 0,1,2 a 90 gg 40% 25% Morte 24% 27% Emorragie a 10 gg 50% 48% Emorragie sintomatiche12% 3.6% Ricanalizzazione vaso 67% 18% Studi clinici La trombolisi intrarteriosa nellocclusione della a. basilare non modifica loutcome Sono necessari studi clinici che confrontino sicurezza ed efficacia di trombolisi i.a. e e.v. nellocclusione della ACM e AB

12 TROMBOLISI MECCANICA MERCI retriever Dispositivo in nitinol che assume una conformazione ad elica quando fuoriuscito dal catetere guida Angioplastica + Stent intracranico Manovre di tromboaspirazione

13 PTA + Trombolisi (Urokinasi 500,000 IU) in pz con occlusione dell arteria cerebrale media Controllo a 24 ore: ricanalizzazione completa

14 Trombolisi combinata (Sistemica+ Locoregionale) 1.Nella terapia dell ictus grave da occlusione di grossi vasi prossimali Razionale: associare la rapidità di inizio trattamento della trombolisi SISTEMICA alla maggiore efficacia di ricanalizzazione sui grossi vasi prosssimali della INTRA-ARTERIOSA. 2.Come intervento di salvataggio in caso di insuccesso della trombolisi ev

15 Topi Knock-out tPA mostrano lesioni ischemiche di minor dimensione. (Wang YF et al Nature Med 1998) amplificano neurotossicità NMDA mediata in corso di ischemia (Nicole O et al Nature Med 2001) Proteolisi della matrice Aumento espressione MMP9 (Wang X et al Nat Med 2003) EFFETTO PLEIOTROPO del tPA Lisi del coagulo in modelli murini di ischemia da occlusione CM infusione tPA esogeno non peggiora outcome (Klein GM et al Neurology 1999) Effetto vasoattivo (Nasser T et al Blood 2004) Rimodellamento matrice recupero DANNO TISSUTALELISI DEL COAGULO

16 Agenti trombolitici studiati nella riperfusione in seguito a stroke ischemico rt-PA (alteplase) Duteplase Reteplase u-PA (urokinase) SK (streptokinase) …in associazione ad antiaggreganti rt-PA (alteplase) + GPIIb/IIIa antagonists + Tirofibran Eptifibatide (studio CLEAR) Eptifibatide + aspirina + Tinzaparina (studio ROSIE-2) …in associazione ad anticoagulanti rt-PA (alteplase) + anti-trombina Argatroban (studio TARTS) …in associazione a ultrasuoni (sonotrombolisi) rt-PA (alteplase) + 2-MHz Doppler Transcranico (studio CLOTBUST) TNK (tenecteplase) DS-PA (desmoteplase) Plasmin Microplasmin

17 II° parte DANNO DA RIPERFUSIONE

18 Definizione Si parla di danno da riperfusione quando la circolazione sanguigna torna al tessuto dopo un periodo di ischemia causando danno al tessuto stesso invece della ripresa della normale funzionalità. A livello cerebrale….. Gli effetti della riperfusione non sono solo e sempre positivi. La riperfusione tissutale che segue la trombolisi o lembolectomia innesca una cascata di eventi molecolari che risultano lesivi per il parenchima cerebrale. Parte del tessuto ischemico cerebrale, soprattutto quello a livello della penombra ischemica è ancora vitale al momento della trombolisi ma, paradossalmente, muore durante la riperfusione

19 potenzialmente vitali definitivamente vitali ISCHEMIA RIPERFUSIONE Reperfusion battleground Cellule(%) 100 Il Reperfusion Battleground: blocca La riperfusione blocca e al tempo stesso peggiora il danno indotto dallischemia Reperfusion injury non vitali uccise dalla riperfusione non vitali salvate dalla riperfusione

20 Il danno da riperfusione contribuisce al fenomeno del No Reflow Ischemia Riperfusione Ateroembolismo Danno endoteliale Edema tissutale Attivazione piastrinica Radicali liberi dellossigeno Attivazione leucocitaria No Reflow ischemia riperfusione ateroembolismo

21 I mediatori del danno da riperfusione no reflow edema danno barriera ematoencefalica emorragia iper-perfusione ipo-perfusione

22 DANNO DA RIPERFUSIONE: IL COSIDDETTO OXYGEN PARADOX In seguito alla trombolisi, la riperfusione ematica riporta i livelli di ossigeno tissutale a livelli fisiologici ma in un tessuto sofferente a causa del precedente insulto ischemico. Ne risulta una marcata formazione di radicali liberi dellossigeno, ROS, attraverso vari meccanismi. I principali sono: 1 – In tutte le cellule: diretta riduzione dellossigeno molecolare 2 – Endotelio: reazioni enzimatiche catalizzate da xantina ossidasi, ciclossigenesi, nitrossido sintetasi. 3 – Leucociti (soprattutto neutrofili attivati): mediante la NADPH-ossidasi (produzione di superossido nella fase tardiva della riperfusione) 4 - Cellule neuronali e gliali: a livello del complesso I e III della catena respiratoria mitocondriale (diretta formazione di superossido), ossidazione di metaboliti endogeni quali catecolamine e lipidi di membrana

23 Effetto dei ROS prodotti a causa della riperfusione ione superossido: O 2 - perossido didrogeno: H 2 O 2 ossigeno singoletto O ° perossinitrito ONOO - Perossidazione dei lipidi di membrana, con conseguente: aumento permeabilità: disionie, depolarizzazione danno reticolo sarcoplasmatico: blocco sintesi proteica, trafficking cellulare blocco della respirazione mitocondriale: crisi energetica, aumentata produzione di ROS (circolo vizioso) Ossidazione delle proteine, con conseguente : alterazione dei canali ionici e pompe ioniche (Na+/K+ ATPasi, Ca++ ATPasi, scambiatore Na+/Ca++): disionie, depolarizzazione Danni agli acidi nucleici, con conseguente : blocco trascrizionale e innesco della cascata apoptotica

24 Danno da riperfusione e funzionalità endoteliale A livello delle arteriole di resistenza si verifica una perdita della risposta vasodilatatoria, NO mediata, ad acetilcolina e serotonina. Dopo la ricanalizzazione, il danno da ROS alle cellule endoteliali causa riduzione di rilascio di NO e aumentata formazione di superossido e endotelina alterata permeabilità endoteliale ed aumento della pressione intracapillare determinano un aumento della filtrazione di fluidi nellinterstizio = edema tissutale A livello delle venule si verifica una risposta infiammatoria locale, mediata dai granulociti neutrofili attivati con successiva disfunzione endoteliale Basale 5 Riperfusione 30 Riperfusione

25 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 20:1474–1482 © 2000 Danno da riperfusione: MRI imaging

26 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 20:1474–1482 © 2000 Danno da riperfusione: MRI imaging

27 Danno da Riperfusione e Granulociti Neutrofili I Neutrofili sono la maggiore componente cellulare della risposta infiammatoria che contribuisce al danno da riperfusione Nel parenchima cerebrale post-ischemico sono i primi ad attivarsi, vengono rallentati dalle cellule endoteliali (rolling, grazie allespressione di P-selectin endoteliale indotta dall O2-), aderiscono a queste(con CD11b e ICAM-1 endoteliale) e migrano nei tessuti (grazie allespressione di PECAM-1 endoteliale), insieme ad una componente macrofagica e linfocitaria Vengono richiamati nel parenchima cerebrale (post)ischemico da componenti del sistema del complemento (C3a, C5a, MAC) e da mediatori rilasciati dallendotelio stesso (PAF, TNFα, IL-8, HMGB1) Sono una importante fonte di: 1 - ROS che, innescando un circolo vizioso, aumentano ladesione dei neutrofili stessi allendotelio 2 - Enzimi proteolitici 3 - Citochine pro-infiammatorie, leucotrieni, prostanoidi Aumento permeabilità vascolare, edema, trombosi, morte neuronale

28 Stroke 1991;22;44-50

29 Early blood-brain barrier disruption in human focal brain ischemia Ann Neurol Oct;56(4): In 144 ictus ischemici la perdita della barriera ematoencefalica (BBB) avviene nel 45% dei riperfusi e 18% dei non riperfusi Una prognosi infausta si verifica nel 63% nei pazienti con perdita di BBB e 25% nei pazienti con mantenimento della BBB La perdita di BBB è un forte predittore di trasformazione emorragica Evidence of reperfusion injury, exacerbated by thrombolytic therapy, in human focal brain ischemia using a novel imaging marker of early blood-brain barrier disruption. Stroke, 2004, 35: La distruzuione della BBB si può evidenziare alla MRI come: HARM: Hyperintense Acute Reperfusion Marker Dopo circa 3 h dalla riperfusione è presente nel 33% dei pazienti ischemici e si associa a trasformazione emorragica e cattiva prognosi. La riperfusione è il principale predittore di distruzione della BBB. Danno da riperfusione e Barriera Ematoencefalica

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32 Conclusioni Il danno da riperfusione: Si associa frequentemente alla riperfusione cerebrale E tanto maggiore quanto più tardiva è la riperfusione E causato da disfunzione endoteliale, formazione di radicali liberi e infiltrazione granulocitaria Può essere visualizzato con MRI nelluomo A livello preclinico può essere ridotto con opportune tecniche capaci di bloccare i fenomeni patogenetici che ne stanno alla base (ROS, infiammazione) Tali strategie non hanno dato risultati analoghi nelluomo Il suo contenimento è un obiettivo principale nellambito della terapia farmacologica dellictus ischemico, soprattutto alla luce di un possibile prolungamento oltre le 3 ore dellattuale finestra di riperfusione

33 Le possibilità di una modulazione farmacologica della neurodegenerazione ischemica

34 I Patogenesi del danno ischemico cerebrale

35 If glutamate or another compound stimulating excitatory amino acid receptors, is present in synaptic clefts for a prolonged period of time it can kill cells on which it normally acts as a neurotransmitter (Bruyn & Stoot) Target farmacologici per la neuroprotezione ischemica I – ECCITOTOSSICITA [Glu] o Morte neuronale eccitotossica Recettori al glutammato ATP => [K + ] o & [Na + ] o Leakage FRs Meccanismi molecolari delleccessivo rilascio di glutammato

36 Glutamate receptors Kalia et al., Lancet Neurol. 7: 742, 2008 Besancon et al., TIPS. 29: 268, 2008

37 Kalia et al., Lancet Neurol. 7: 742, 2008 NMDA-R: potential sites for drug action

38 Morte neuronale ischemica Excyting, Radical, Suicidal Eventi molecolari alla base della progressione del danno ischemico cerebrale: II – vie di morte tissutale

39 Chronological sequence of mechanisms in post- ischemic neuronal death Zaleska et al., Neuropharmacology 56: 329, 2009

40 Lee et al., Nature 399 (supp): A7, 1999 Esempi di passati trial clinici falliti con strategie anti-eccitotossiche Target farmacologici per la neuroprotezione ischemica I – ECCITOTOSSICITA

41 Ischemia cerebrale Attivazione dei reccettori glutammatercgici Disfunzione mitocondriale Ativazione della NADPH ossidasi Attivazione della nNOS Attivazione delle cellule infiammatorioe Radicali Superossido Idrossile Perossido didrogeno Ossigeno singoletto Malondialdeide Ossido nitrico Perossinitrito Danno tissutale Morte neuronale NXY-059 for acute stroke therapy: clinical trials CHANT (Cerebral Hemorrhage And NXY Treatment) A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, multicenter, Phase IIb study to assess the safety and tolerability of 72 hours intravenous infusion of NXY 059 in adult patients with acute intracerebral hemorrhage (ICH). SAINT I (Stroke – Acute Ischemic – NXY Treatment) A Double Blind, Randomized, Placebo Controlled, Parallel Group, Multicenter, Phase IIb/III Study to Assess the Efficacy and Safety of Intravenous NXY-059 in Acute Ischemic Stroke. SAINT II (Stroke – Acute Ischemic – NXY Treatment) A Double Blind, Randomized, Placebo Controlled, Parallel Group, Multicenter, Phase IIb/III Study to Assess the Efficacy and Safety of Intravenous NXY-059 in Acute Ischemic Stroke. 26 October 2006: AstraZeneca Announces SAINT II Trial Results Showed No Efficacy in Acute Ischaemic Stroke NXY-059 (disufenton sodium) was discontinued from development following the results from the SAINT II (Stroke Acute Ischemic NXY-059 Treatment) trial, which showed that the investigational drug NXY-059 did not meet its primary outcome of a statistically significant reduction in stroke-related disability, as assessed by the Modified Rankin Scale (mRS) (p=0.33, odds ratio 0.94) compared to placebo. There was no evidence of NXY-059 lowering the incidence of symptomatic intracranial haemorrhage when administered with rt-PA (p=0.56). Mortality and the incidence and profile of adverse events in patients receiving NXY-059 were similar to placebo. Target farmacologici per la neuroprotezione ischemica II – STRESS OSSIDATIVO

42 Infiammazione placca ateromasica Stroke infiammazione peggioramento Infiammazione e stroke Attivazione astrociti/microglia Infiltrazione leucocitaria COX-2, iNOS, IL-1, TNF MCP-1 CLINICAL TRIALS WITH ANTIINFLAMMATORY DRUGS AS STROKE NEUROPROTECTANTS - Leukocyte adhesion inhibition Anti-ICAM-1 antibody (enlimonab) (EAST) Adverse Effect HU23F2G – leukocyte adhesion inhibitor (HALT) No benefit - Inhibition of cytokines IL-1 R antagonist safe and effective Target farmacologici per la neuroprotezione ischemica III- INFIAMMAZIONE

43 VARI INIBITORI DELLE CASPASI CON DIFFERENTI STRUTTURE MOLECOLARI SPERIMENTALI NELLANIMALE Non sono mai stati compiuti clinical trials con inibitori delle caspasi Lentusiasmo si è notevolemente ridotto Target farmacologici per la neuroprotezione ischemica IV - APOPTOSI

44 II Alcuni studi clinici in corso con neuroprotettori nello stroke acuto

45 Selected ongoing trials of neuroprotection Sacco et al., Lancet 369: 331, 2007

46 Cytidine-5-diphosphocholine (Citicoline) Intermediate in the synthesis on phosphatidylcholine. E ssential for the biosynthesis of membrane phospholipids Inhibits the activity of some phospholipases, Restores some enzymatic activities bound to neuronal membranes Elevates brain levels of some catecholamines. Membrane stabilization A Phase III trials showed modest efficacy Ongoing trial : ICTUS, started October 2006; Expected completion: October g/12h iv during 3 days and then orally until complete 6 weeks of treatment The previous clinical trials performed with citicoline were no conclusive, with some positive results. Data Analysis shows the odds ratio of achieving a complete recovery was 33 % higher in citicoline-treated patients than in placebo-treated patients, with the best response obtained with the dose of 2g/d/6 weeks. To determine the effects on recovery at 3 months of oral citicoline 2 g/d/6 weeks in patients with moderate/severe acute ischemic strokes in comparison with placebo. Recenti studi clinici per la neuroprotezione ischemica I – Citicolina (in corso)

47 ALBUMIN: Enhances red cell perfusion and oxygen transport capacity, Reduces leukocyte adhesion within the brain micorcirculation, Endowed with antioxidant effects ALIAS ( Recruiting) Starts: June 2006; Expected completion: December 2009 Human Serum Albumin will be superior to placebo in improving the 3 month outcome of ischemic stroke patients when administered within 5 hours of symptom onset. Human serum albumin, at 2 g/kg, administered over 2 hours by intravenous infusion will be compared to placebo Recenti studi clinici per la neuroprotezione ischemica II – Albumina umana (in fase di reclutamento)

48 Magnesium Sulphate NMDA antagonist Ca2+ channel antagonist Clinical trials on Magnesium in acute stroke therapy IMAGES- No benefit Lancet Feb 7;363(9407): Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial Magnesium is neuroprotective in animal models of stroke, and findings of pilot trials suggest potential benefit in people patients were randomised within 12h of acute stroke to receive 16 mmol MgSO4 intravenously over 15 min and then 65 mmol over 24 h, or matching placebo. FINDINGS: outcome was not improved by magnesium. Field Administration of Stroke Therapy - Magnesium (FAST-MAG) Trial - Recruiting Magnesium Sulfate Therapy for Acute Stroke Initiated Within 2 Hours of Onset by Paramedics in the Field This trial will also demonstrate that paramedics can safely, effectively, and rapidly start neuroprotective therapies for stroke. Recettore NMDA Recenti studi clinici per la neuroprotezione ischemica III – Magnesio

49 STATINS 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors Pleiotypic effects in addition to cholesterol lowering properties Reduce ishemic volumes in several preclinical experimental models Figure 1. The pleiotropic effects of statins in stroke A schematic of the cholesterol biosynthesis pathway showing the effects of inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase by statins. Decreased isoprenylation of signaling molecules leads to modulation of various signaling pathways. 1- In high-risk populations, statin therapy is known to reduce the risk of stroke. 2- A meta-analysis of 10 trials involving 79,494 subjects shows that statin therapy reduces the incidence of stroke by 18%, 3- Benefit can be achieved even when treatment is initiated after the onset of symptoms. 4- A retrospective analysis shows that patients using lipid-lowering agents (mainly statins) have a reduced mortality rates. 5- Retrospective analysis shows that poststroke statin use predicts good functional outcome. 6-A small trial (Markers of Inflammation after Simvastatin in Ischemic Cortical Stroke) shows significant improvement in patients treated with simvastatin 3 to 12 hours after stroke onset. Based on these preliminary data, clinical trials of statin therapy in acute stroke have been initiated. Recenti studi clinici per la neuroprotezione ischemica IV – Statine (in corso)

50 La minociclina: una tetraciclina neuroprotettiva Possibili meccanismi neuroprotettivi Antiossidante Antinfiammatoria Inibisce le metalloproteinasi Promuove lespressione di Bcl-2 Inibisce la poli (ADP-ribosio) polimerasi

51 effetto di alcune statine sul danno ischemico cerebrale Minociclina: un recente studio clinico positivo

52 III Revisione critica

53 Perche tanti fallimenti? Timing: somministrazione del farmaco fuori dalla finestra terapeutica Età e malattie associate Differenze morfologico- funzionale tra animale da laboratorio e uomo Effetti collaterali: non valutati nellanimale Parametri di valutaziuone dellefficacia: precoce nellanimale, tardiva e funzionale nelluomo Differenze tra concentrazioni ematiche nellanimale e nelluomo Mancata selezione dei pazienti. Valutazione del mismatch perfusione- dffusione

54 Trattamento dello stroke acuto: una rivalutazione Nessun tipo di neuroprotettore ha mostrato unefficacia maggiore degli altri: questo 1)indica che i meccanismi responsabili della neurodegenerazione ischemica hanno una analoga rilevanza patogenetica 2)suggerisce limportanza di un approccio terapeutico multiplo/combinatoriale

55 Il concetto di unita neurovascolare dalla neuroprotezione alla protezione neurovascolare control ischemia

56 IV Prospettive Future

57 Indicazioni per il preclinico e il clinico Uso di modelli sperimentali in animali girencefalici Sviluppo di nuove strategie terapeutiche e nuovi bersagli farmacologici implicati in più di un evento citotossico della cascata ischemica: PARP, minocycline, HMGB1, HDAC, gene expression etc………… Approccio terapeutico combinatoriale: vari farmaci neuroprotettivi per colpire contemporaneamente vari eventi neurodegenerativi

58 Terapia neuroprotettiva combinata anti-stroke Esempi preclinici di terapia combinata: Nimodipine + Mannitol + Dexamethasone + Barbiturates (36% protezione) Tirilazard + Mg 2+ + Hypothermia (73% protezione) Esempi clinici di terapia combinata tPA + clomethiazole (GABA agonist) tPA + Lubeluzole (Glutamate antagonist) tPA + NXY-059 Mg2+, atorvastatin, minocycline, albumin, hypothermia (ongoing, Ashfaq Shuaib,University of Alberta, Edmonton) Nessun vantaggio rispetto al solo tPA Razionale: - Colpire i vari meccanismi patogenetici - Associare neuroprotezione a rivascolarizzazione - Ridurre gli effetti indesiderati - Estendere la finestra terapeutica

59 Adequate dose-response studies and serum concentrations measured to defined minimally and maximally effective doses Time-window studies to confirm efficacy Physiological monitoring should be undertaken Randomized, blinded studies that give reproducible effects Infarct volume measured and functional tests used, including short-term and long-term assessment Small rodent studied with permanent MCAO; if only model used is transient MCAO, then reperfusion should be targeted in clinic Larger species used for novel, first-in-class compounds Studies published in peer-reviewed journals Combined pharmacological approaches are needed

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61 CONCLUSIONI Un approccio farmacologico corretto per il successo della Neuroprotezione Ischemica - Farmaci con effetti neuroprotettivi pleiotipici sullunità neurovascolare - Con tempistica adeguata - Su pazienti selezionati mismatch DWI/PWI severità tipo di ictus - Contemporaneo alla rivascolarizzazione - Politerapico


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