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TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA Le catecolamine (CA) vengono riilasciate da: - Terminali delle fibre post-gangliari del sistema nervoso simpatico - Midollare.

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1 TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA Le catecolamine (CA) vengono riilasciate da: - Terminali delle fibre post-gangliari del sistema nervoso simpatico - Midollare del surrene - Neuroni CA-ergici del SNC (popolazione minoritaria) Coinvolta in: depressione, schizofrenia, Parkinson, tossicodipendenze, etc.

2 Le catecolamine del sistema nervoso autonomo Noradrenalina (NA): principale nt rilasciato dalle fibre simpatiche Adrenalina (Adr): prodotta dalla midollare del surrene (Adr:NA = 4:1) Le fibre (pregangliari) del SN simpatico originano dai segmenti toracici (T1- T12) e lombari (L1-L3) del midollo spinale I principali effettori viscerali innervati dalle fibre post-gangliari del simpatico sono: muscolo dell’iride e muscolo ciliare, ghiandole lacrimali e sublinguali, cuore, bronchi, vasi, fegato, pancreas, tratto GI, etc. DA: viene rilasciata dagli interneuroni DA-ergici presenti a livello gangliare NA Neurone post-gangliare DA ACh Neurone pre-gangliare

3 Principali funzioni delle catecolamine del SN simpatico: ↑ frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) –  1 ↑ velocità di conduzione atrio-ventricolare (effetto dromotropo positivo) –  1 ↑ forza di contrazione (effetto inotropo positivo) –  1 Vasocostrizione –  1  Sistema renina-angiotensina –  1 juxtaglomerulari Rilasciamento muscolatura liscia GI e musc detrusore della vescica –  2 Contrazione musc sfinteri –  1 Broncodilatazione –  2  Glicogenolisi epatica => iperglicemia –  2  Lipolisi –  3 Effetti periferici della DA: A basse concentrazioni (attivazione D 1 ): Vasodilatazione (per azione diretta sui vasi o per inibizione del rilascio delle CA) ↑ filtrazione glomerulare, flusso ematico renale e natriuresi A concentrazioni relativamente alte: Effetto inotropo positivo (per   1 del miocardio e > rilascio di NA dai terminali nervosi) A concentrazioni piuttosto alte: Vasocostrizione (per   1 ) ↑ P art

4 La trasmissione NA-ergica nel sistema nervoso centrale La maggior parte delle vie NA-ergiche ha origine dal LOCUS COERULEUS e dal SISTEMA TEGMENTALE LATERALE Il locus coeruleus contiene ~ 43% dei neuroni NA-ergici cerebrali che proiettano a: corteccia cerebrale, ippocampo, talamo, ipotalamo, midollo spinale (corna ventrali), tronco encefalico, cervelletto Nel sistema tegmentale laterale si distinuguono tre nuclei: - nucleo motorio dorsale del vago - nucleo del tratto solitario (NTS, controllo dei neuroni pregangliari del midollo spinale e della catena laterale del simpatico) - nucleo tegmentale laterale (proietta ad ipotalamo, bulbo olfattorio e amigdala)

5 Funzioni dei sistemi NA-ergici del SNC Controllo della pressione arteriosa: Baro- e chemocettori aortici e carotidei Nuclei tegmentali laterali (NTS) ↓ P art => ↓ firing barocettori => disinibizione NTS =>  tono simpatico ↑ resistenze vascolari ↑ gittata cardiaca Depressione: Le sindromi depressive sono spesso caratterizzate da un’alterata regolazione dei sistemi NA-ergici centrali (es: alterazioni  2 e  2 nella cx frontale e nel sistema limbico) Stimolazione dello stato di veglia: L’attività dei neuroni NA-ergici che originano nel locus coeruleus è aumentata nello stato di veglia, mentre è ridotta durante il sonno NA Locus coeruleus Recettori  2 (sedazione)  1 post-sinaptici (promuovono lo stato di veglia) Regolazione del comportamento alimentare: IPOTALAMO n. paraventricolare (   2 => ↑ ingestione di cibo/carboidrati) n. perifornicale (   2 e D 2 => ↓ assunzione alimenti) Effetti endocrini: Controllo del rilascio di ACTH, GH, TSH, LHRH

6 La trasmissione DA-ergica nel sistema nervoso centrale SISTEMA NIGRO-STRIATALE: SNc: gruppo A9 dei neuroni DAergici del mesencefalo. I dendriti liberano DA nella SN R => regolazione dell’attività dei terminali afferenti dai gangli della base SISTEMI MESOLIMBICO E MESOLIMBOCORTICALE: SISTEMA MESOTALAMICO: SISTEMI TUBEROINFUNDIBOLARE E TUBEROIPOFISARIO: DA SNc Striato (caudato + putamen) GABA SN R DA VTA (A10) Nucleo accumbens Corteccia prefrontale DA VTA (A10) Abenula DA Ipotalamo (n.arcuato e periarcuato) (A12) sist tuberoipofisario sist tuberoinfundibolare Ipofisi intermedia ( ⊝ secrezione  -MSH e  End) Ipofisi posteriore (⊝ secrezione ossitocina e vasopressina) Eminenza mediana (la DA può essere liberata nel circolo portale ipofisario => raggiunge l’ipofisi => ⊝ secrezione prolattina)

7 Rappresentazione schematica dei sistemi mesolimbico e mesocorticale:

8 Ruoli fisiopatologici della DA del SNC Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria: DA SNc Striato Autorecettori DAergici Terminazioni neuroni Glu-ergici corticali Neuroni post-sinaptici intrastriatali colinergici Neuroni GABAergici (dal GB o SN) In condizioni di ridotto tono DAergico (es. morbo di Parkinson o trattamento con neurolettici) si manifestano: fini tremori a riposo, acinesia, rigidità muscolare Contollo delle funzioni psichiche (schizofrenia): Antipsicotici (neurolettici) => AT-D 2 (la potenza clinica si correla con l’affinità per i recettori D 2 ) L-DOPA Cocaina ↑ DA => psicosi simile alla forma paranoide della schizofrenia Amfetamine Pazienti schizofrenici ----(PET)---> ↑ D2 (striato e tubercolo olfattorio) causa o conseguenza della schizofrenia??? “IPOTESI” DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA: ↓ Attività DAergica nell’area prefrontale => mancanza di feedback inibitorio sul sistema mesolimbico ↑ Attività DAergica nel sistema mesolimbico (mediata da D 2, D 3 e D 4 ) Sintomi “negativi”: isolamento dalla vita sociale, appiattimento delle risposte emotive (demenza) Sintomi “positivi”: deliri, allucinazioni, disordini del pensiero

9 Tossicodipendenza: Il sistema mesolimbocorticale è responsabile delle proprietà di gratificazione e di rinforzo caratteristiche delle sostanze d’abuso Psicostimolanti (cocaina, nicotina, etc.), morfina e EtOH => ↑ DA nel NAc Controllo del vomito:  D 2 nella CTZ => vomito (AT D 2 =antiemetici)  D 2 nella parete gastrica => ⊝ motilità gastrica (AT D 2 =procinetici) AT-D 2 METOCLOPRAMIDE: sedazione + Parkinsonismo x uso cronico DOMPERIDONE: poco liposolubile => passa difficilmente la BEE, ma raggiunge la CTZ! => scarsi effetti centrali => utile nel controllo del vomito da farmaci anti-Parkinson NB: anti-M, anti-H1, e AG 5-HT3 => antiemetici per azione sulla CTZ Diminuzione dell’assunzione di cibo:  D 2 nel n. perifornicale ipotalamico (=> aumento ponderale con antipsicotici) Ipotermia:  D 2 ipotalamici (=> ipertermia marcata => “sindrome maligna” da neurolettici) ↓ secrezione di prolattina:  D 2 ipofisari (=> iperprolattinemia da neurolettici)

10 Sintesi delle catecolamine La velocità di sintesi delle CA dipende dall’attività dell’enzima Tyr-idrossilasi: - ↑ in condizioni di elevata attività neuronale (x ↑ del numero di molecole di enzima presenti nel neurone) - ↓ per inibizione dell’enzima dovuta ad accumulo dei prodotti finali della sintesi delle CA (feedback inhibition) - ↑ a seguito di fosforilazione dell’enzima (PKA, PKC e PK-Ca 2+ -CaM-dip. => ↑ attività idrossilasica) FENILALANINA Phe-idrossilasi dieta Reazione lenta Enzima limitante Associato al RE Scarsa specificità di substrato (decarbossila DOPA, ma anche gli altri aa aromatici levogiri) citosol vescicole sinaptiche

11 ATP ADP H+H+ H+H+ NA Cromogranine Mg 2+ ATP DA-  -idrossilasi Inibito da RESERPINA => ↑ [CA]citoplasmatica => >degradazione CA => effetti antiipertensivi, extrapiramidali, depressione, sedazione ATP NA Immagazzinamento vescicolare delle catecolamine Le cromogranine sono proteine acide idrosolubili, presenti in elevate conc nelle vescicole sinaptiche dei terminali CAergici e nei granuli delle cellule cromaffini CROMOGRANINE + ATP + Ca 2+ + Mg 2+ => complesso macromolecolare che lega le CA nelle vescicole => bassa [CA] libera SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI: Derivati feniletilaminici che competono con le CA per il legame con le cromogranine => ↑ [CA] libera intravescicolare => e citoplasmatica => rilascio di CA con meccanismo non vescicolare dal terminale nervoso (inversione NET/DAT) [es:  -OH-feniletilamina, amfetamine] Le amine simpaticomimetiche indirette possono indurre un rapido esaurimento delle riserve del neurotrasmettitore => TACHIFILASSI

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13 Degradazione metabolica delle catecolamine

14 Le principali vie di degradazione delle CA sono: - deamminazione ossidativa (MAO) [-NH 2 /NHCH 3  -CHO] - O-metilazione (COMT) [catecolo-OH  -CH 3 ] MAO: Le MAO neuronali sono localizzate sulla membrana esterna dei mitocondri nella terminazione CA-ergica Se ne conoscono 2 sottotipi prodotti da 2 geni diversi: MAO-A: deamminazione di  -NA e indol-etilamine (es 5-HT) presenti nei terminali adrenergici e serotoninergici MAO-B: deamminazione fenil-etilamine (DA, tiramina) ubiquitarie (alte conc in fegato e reni) inibite dalla selegilina (F per il morbo di Parkinson) INIBITORI delle MAO: iproniazide, fenelzina e tranilcipromina. Sono inibitori poco selettivi e irreversibili delle MAO con azione antidepressiva. Determinano gravi crisi ipertensive per associazione con cibi contenenti tiramina (vino, formaggi, etc.). COMT: Sono localizzate prevalentemente in sede post-sinaptica, nel citoplasma (++) e nella membrana (-) Donatore di gruppi metilici: S-adenosil metionina Ubiquitarie (alte conc in fegato e reni) Selettive per il catecolo Attivate da Mg 2+ e altri cationi bivalenti NB: la rimozione delle CA ad opera delle MAO e delle COMT è meno efficiente rispetto all’uptake neuronale!! Solo nel fegato la funzione di questi enzimi è più importante

15 Recettori per le catecolamine Sono recettori accoppiati alle proteine G Il legame con le CA avviene a livello delle 7 regioni transmembrana (altamente conservate) Famiglia Sottotipi Meccanismi di trasduzione  1  1A ↑IP3/DAG  1B ↑IP3/DAG  1C ↑IP3/DAG  1D ?  2  2A ↓ cAMP ↑permeabilità al K + ↓permeabilità al Ca 2+  2B ↓ cAMP ↓permeabilità al Ca 2+  2C ↓ cAMP   1  2 ↑cAMP  3 AG: fenilefrina AT: prazosina AG: clonidina AT: yohimbina Ordine di potenza degli agonisti:  : Adr ≥ NA >> isoproterenolo  : isoporterenolo > Adr > NA  1: Adr ~ NA  2: Adr x NA  3: NA 10 x Adr

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17 Recettori  -adrenergici Localizzazione cellulare  1: Recettori giunzionali post-sinaptici presenti sulla muscolatura liscia dei vasi (VC), nel tratto GI e nel cuore Nel SNC abbondano in corteccia, ippocampo e ipotalamo AG: fenilefrina, metossamina; AT: fenossibenzamina  2: - Presinaptici (inibiscono la liberazione di NA e ACh) - Extragiunzionali (sulla muscolatura liscia dei vasi mediano VC interagendo con le CA circolanti e non con quelle provenienti dalle terminazioni simpatiche). Presenti anche su piastrine e leucociti

18 Struttura e sistemi di trasduzione dei recettori  TM - Siti di N-glicosilazione sul N-terminale - Lunga coda C-terminale  1 =>  PLC  ↑ [Ca 2+ ] i =>  PK Ca 2+ -CaM-dipendente (es: fosforilasi chinasi => ↑ glicogenolisi epatica)  PK Ca 2+ -dipendenti (es: chinasi della catena leggera della miosina => contrazione della muscolatura liscia vasale)  Canali al K + Ca 2+ -dipendenti (iperpolarizzazione => rilassamento della muscolatura liscia gastro-intestinale) Altri meccanismi derivanti dall’attivazione di Gq:  PLA2 => AA  PGs e LTs  PLD Stimolazione diretta dei canali al Ca 2+ (?) Gq IP 3 : mobilizzazione del Ca 2+ dai depositi intracellulari DAG:  PKC => fosforilazione canali e pompe => regolazione conduttanze ioniche ⊝ glicogeno sintasi Fosfatidilcolina Acido fosfatidico Liberazione di Ca 2+ dai depositi intracellulari Metabolizzato a DAG

19 Struttura e sistemi di trasduzione dei recettori  TM - 2 siti di N-glicosilazione sul N-terminale (  2A e  2C) - Lungo dominio intracellulare fra TM5 e TM6 - Breve regione C-terminale (siti di tio-acilazione)  2A: Gi  => ⊝ AC Gi  =>  Canali al K + accoppiati a proteine G (=> iperpolarizza- zione => rilassamento musc liscia GI) Go => ⊝ VOCCs di tipo L ed N (=> ⊝ liberazione NA e ACh) Go/i (?) =>  PLA2 (AA  TXA2 => ↑ aggregazione piastrinica) ↑ [Ca 2+ ] i (=> contrazione muscolatura liscia dei vasi) La stimolazione dei recettori  2 porta a ↓ Part per: ⊝ rilascio di CA dai terminali sinaptici dell ’ ortosimpatico (autorecettori inibitori) ⊝ dell ’ attivit à dei centri vasomotori centrali  2B

20 Struttura e funzioni dei recettori  -adrenergici - 7 TM - 60% identità di sequenza nelle regioni TM (binding site) - il gruppo NH+ di Adr e NA interagisce con l’Asp113 del dominio TM3 - siti di N-glicosilazione sul N-terminale (1 su  1, 2 su  2 e  3 ) - lunga coda C-terminale (in  1 e  2 ) - siti di tioacilazione sul C-terminale (di  2 ) Localizzazione:  1: cuore (  ) apparato juxtaglomerulare renale (  secrezione di renina) SNC (post-sinaptici)  2: muscolatura liscia (rilassamento – es: bronchi) muscolatura scheletrica (↑ forza di contrazione) fegato (  glicogenolisi) SNC (prevalentemente pre-sinaptici)  3: tessuto adiposo (↑ lipolisi) Meccanismi di trasduzione del segnale:     Gs  ↑ cAMP   PKA   1   Gs   VOCCs (L) nel muscolo cardiaco e scheletrico Fosforilasi K  glicogeno fosforilasi => ↑ glicogenolisi ⊝ glicogeno sintasi  triglicerido-lipasi

21 RECETTORI DOPAMINERGICI Famiglia Sottotipi Meccanismi di AG AT trasduzione selettivi selettivi D1-like D1  AC Fenoldopam SCH  PLC Apomorfina D5 = = = D2-like D2* ⊝ AC Bromocriptina Sulpiride ↑ perm K + Aloperidolo ↓ perm Ca 2+ D3 ? = = Quinpirolo (>) D4 ⊝ AC = = Clozapina (>) * 2 isoforme che originano per splicing alternaltivo di uno stesso gene e che differiscono per la presenza (long isoform) o l’assenza (short isoform) di una sequenza di 39aa corrispondenti alla terza regione intracellulare

22 Struttura dei recettori DAergici Le porzioni TM presentano sequenze aa-cidiche altamente conservate I segmenti citoplasmatici di D1-like e D2-like presentano una bassa omologia ( diversa capacità di interagire con proteine intracellulari (=> meccanismi di trasduzione del segnale differenti) DRIPs (DA receptor-interacting proteins): proteine del citoscheletro adattatrici o del segnale che regolano la trasmissione DAergica mediante una modulazione di biosintesi e localizzazione dei recettori, trasduzione del segnale, internalizzazione dei recettori D1 e D2

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24 Localizzazione dei recettori DAergici Nel SNC: D1-like D2-like D1: sottotipo più diffuso D5: ippocampo e talamo D2 (85-95% di tutti i D2-like): espressi in tutte le aree ad innervazione DAergica D3: aree limbiche (tubercolo olfattorio, SNc, ippocampo, NAc, VTA) D4: cx, ippocampo, ipotalamo I recettori D2 sono anche presenti nei gangli del SN simpatico dove mediano l’inibizione del rilascio di NA e Adr

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