La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Anticorpi. FATTORI CHE DETEMINANO LEFFICACIA IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI Modalità di somministrazione Caratteristiche del bersaglio.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Anticorpi. FATTORI CHE DETEMINANO LEFFICACIA IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI Modalità di somministrazione Caratteristiche del bersaglio."— Transcript della presentazione:

1 Anticorpi

2

3

4

5

6

7 FATTORI CHE DETEMINANO LEFFICACIA IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI Modalità di somministrazione Caratteristiche del bersaglio

8 CARATTERISTICHE DEL BERSAGLIO Natura del tumore Neoplasia solida/ematologica Dimensioni Localizzazione Vascolarizzazione Antigene bersaglio Localizzazione Livello di espressione Specificità Rilascio Internalizzazione

9 FATTORI CHE DETEMINANO LEFFICACIA IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI Modalità di somministrazione Caratteristiche del bersaglio Caratteristiche dellanticorpo

10 CARATTERISTICHE DELLANTICORPO SPECIE DI ORIGINE, DIMENSIONI, AFFINITÀ Clearance in vivo Immunogenicità Penetrazione e uptake nel tumore

11 OKT ® 3 (muromonab-CD3): primo anticorpo (murino) approvato per luso terapeutico nelluomo

12 PRINCIPALI LIMITAZIONI ALLUSO DI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI NELLUOMO Inefficienza delle funzioni effettrici Breve vita media in circolo (t1/ h) Sviluppo di risposta HAMA

13 CONSEGUENZE DELLA RISPOSTA HAMA Clearance accelerata Ridotta efficacia Preclusione di somministrazioni ripetute

14

15

16

17

18 LIBRERIE ANTICORPALI ESPRESSE SULLA SUPERFICIE DI FAGI FILAMENTOSI

19 LIBRERIA ANTICORPALE

20 PROCESSO DI SELEZIONE FAGICA (panning)

21

22 HAMA Anti idiotipo t1/2 β MURINO 60%30%20-60h CHIMERICO 6-30%0-6% h UMANIZZATO 0-1%02-3 settimane DATI CLINICI DI IMMUNOGENICITÀ E FARMACOCINETICA DI ANTICORPI MONOCLONALI

23 BIODISTRIBUZIONE DI ANTICORPI MONOCLONALI RIDOTTO ACCUMULO NEL TUMORE POSSIBILI SOLUZIONI: Somministrazione loco-regionale Uso di frammenti anticorpali

24

25 ANTICORPI NUDI IN USO CLINICO TRASTUZUMAB (Herceptin): MAb umanizzato vs. ErbB2/HER2/Neu RITUXIMAB (Rituxan): MAb chimerico vs. CD20

26 CD20 è una fosfoproteina transmembrana espressa nella maggior parte dei linfomi a cellule B, assente nella maggior parte delle altre cellule dellorganismo espressa nella maggior parte dei B linfociti, tranne che nelle cellule precursore immature e nelle plasmacellule non viene dispersa nel plasma, né viene internalizzata dopo il legame con lanticorpo è essenziale nel differenziamento e nella proliferazione dei B-linfociti

27 ANTICORPI NUDI IN USO CLINICO RITUXIMAB (Rituxan): MAb chimerico vs. CD20 TRASTUZUMAB (Herceptin): MAb umanizzato vs. ErbB2/HER2/Neu ALEMTUZUMAB (Campath): MAb umanizzato vs. CD52 CETUXIMAB (Erbitux): MAb chimerico vs. EGFr BEVACIZUMAB (Avastin): MAb umanizzato vs. VEGF

28 STRATEGIE PER LARMAMENTO DEGLI ANTICORPI IMMUNOCONIUGATI

29

30 STRATEGIE PER LARMAMENTO DEGLI ANTICORPI IMMUNOCONIUGATI IMMUNOTOSSINE Uso di tossine a basso peso molecolare (p.e. calicheamicina) IgG 4 κ anti CD-33 + calicheamicina MYLOTARG ® (Gemtuzumab ozogamicina)

31 STRATEGIE PER LARMAMENTO DEGLI ANTICORPI IMMUNOCONIUGATI IMMUNOTOSSINE Uso di tossine a basso peso molecolare Uso di tossine proteiche

32 TOSSINE UTILIZZATE PER LA COSTRUZIONE DI IMMUNOTOSSINE Esotossina A di Pseudomonas aeruginosa (PE, 613 aa) Tossina difterica, prodotta da Corynebacterium diphtheriae (DT, 580 aa) Dominio III Dominio II Dominio I Legame alla cellula Traslocazione Blocco ADP-ribosilazione di EF2 BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA

33 TOSSINE UTILIZZATE PER LA COSTRUZIONE DI IMMUNOTOSSINE Tossine di origine vegetale: ricina, gelonina, saporina BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA ATTACCO DIRETTO ALLA SUBUNITÀ 28S DEL RIBOSOMA

34 ESEMPIO: BL22

35 STRATEGIE PER LARMAMENTO DEGLI ANTICORPI IMMUNOCONIUGATI IMMUNOTOSSINE Uso di tossine a basso peso molecolare Uso di tossine proteiche IMMUNOCITOCHINE

36

37

38

39 VANTAGGI LEGATI ALLUSO DI ANTICORPI CONIUGATI CON RADIONUCLIDI bystander effect le radiazioni raggiungono regioni del tumore che lanticorpo di per sé non raggiungerebbe leffetto prescinde dallintervento del sistema immunitario dellospite

40

41

42

43 PRE-TARGETING: ADEPT (ANTIBODY–DIRECTED ENZYME PRODRUG THERAPY ) Somministrazione i.v.o intratumorale di anticorpi coniugati o fusi con enzimi distribuzione degli anticorpi e eliminazione della quota non legata al bersaglio FASE I FASE II Somministrazione sistemica del profarmaco FASE III

44 PRE-TARGETED RADIOIMMUNOTHERAPY Streptavidina Complessi biotina-chelante-radionuclide


Scaricare ppt "Anticorpi. FATTORI CHE DETEMINANO LEFFICACIA IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI Modalità di somministrazione Caratteristiche del bersaglio."

Presentazioni simili


Annunci Google