La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE."— Transcript della presentazione:

1 CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE

2

3 PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE

4

5 CINETICA DELLA CRESCITA TUMORALE I principali fattori che determinano la velocità di crescita di un tumore sono: la vicinanza ai vasi sanguigni la disponibilità di ossigeno

6 PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule (LOG CELL KILL)

7 FRACTIONAL (LOG) CELL KILL HYPOTHESIS: Una data concentrazione di farmaco, applicata per un periodo di tempo definito, uccide una frazione costante della popolazione cellulare, indipendentemente dal numero assoluto di cellule I risultati del trattamento sono una funzione diretta (a) della dose di farmaco somministrata (b) del numero e della frequenza di ripetizione dei trattamenti (c) delle dimensioni del tumore allinizio del trattamento

8

9 PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule La citotossicità è proporzionale allesposizione totale al farmaco

10

11 PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule La citotossicità è proporzionale allesposizione totale al farmaco Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare

12

13

14 PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule La citotossicità è proporzionale allesposizione totale al farmaco Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare I farmaci citotossici rallentano la progressione delle cellule nel ciclo cellulare

15 PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule La citotossicità è proporzionale allesposizione totale al farmaco Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare I farmaci citotossici rallentano la progressione delle cellule nel ciclo cellulare La citotossicità dei farmaci non è selettiva verso le cellule tumorali

16 MTD MAXIMUM TOLERATED DOSE

17 Gli effetti tossici COMUNI alla maggior parte dei chemioterapici antitumorali riguardano i tessuti in attiva proliferazione, e perciò:

18 MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO IMMUNOSOPPRESSIONE INFEZIONI TROMBOCITOPENIA EMORRAGIE ANEMIA

19 STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD Trapianto autologo di cellule staminali Trasfusione (di sangue completo o di piastrine) Utilizzo di fattori di crescita quali: G-CSF (FILGRASTIM) GM-CSF (MOLGRAMOSTIM) Eritropoietina (EPOIETINA)

20 MUCOSA DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE DIARREA ULCERAZIONI EMORRAGIE DETERIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI

21 CUTE E BULBI PILIFERI ALOPECIA

22 CELLULE GERMINALI AZOOSPERMIA AMENORREA ( STERILITÀ )

23 EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI

24 STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD ANTIEMETICI Antagonisti del recettore 5HT3 (ONDANSETRON) Antagonisti dei recettori dopaminergici D2 (METOCLOPRAMIDE) Antagonisti del recettore peptidergico NK1 (APREPITANT) Agonisti del recettore cannabinoide CB1 (nabilone, dronabinolo) OLANZAPINA GABAPENTINA

25 IPOTESI DI GOLDIE E COLMAN:

26

27 ABC TRANSPORTERS

28 STRUTTURA DELLA P-GLICOPROTEINA

29 SUBSTRATI DELLA P-gp Antracicline Tassani Epipodofillotossine Alcaloidi della Vinca Mitoxantrone Actinomicina D

30 INIBITORI DELLA P-gp I generazione Verapamil Chinidina Chinina Ciclosporina A II generazione Valspodar Biricodar

31 PROBLEMI LEGATI ALLUSO DI INIBITORI DI I GENERAZIONE Scarsa affinità per P-gp TOSSICITÀ INACCETTABILE AB INTERAZIONI FARMACOCINETICHE IMPREVEDIBILI

32 PROBLEMI LEGATI ALLUSO DEGLI INIBITORI DI II GENERAZIONE Substrati per CYP3A4 AB INTERAZIONI FARMACOCINETICHE IMPREVEDIBILI Scarsa selettività per P-gp vs. MRP1 TOSSICITÀ CHEMIOTERAPICI

33 INIBITORI DELLA P-gp III generazione Tariquidar Zosuquidar

34

35 GSH (GLUTATIONE)

36 H - C - CH 2 - CH 2 - C - NH - C - C - NH - CH 2 NH 2 COOH H SH CH 2 COOH GLUTATHIONE, GSH (- GLUTAMYL CYSTEINYL-GLYCINE) OO

37 RUOLO DEI MECCANISMI GLUTATIONE- DIPENDENTI NELLA RESISTENZA AI FARMACI ANTITUMORALI GSH ATTIVITÀ GST CONIUGAZIONE DI FARMACI ELIMINAZIONE DI FARMACI ATTIVITÀ GSHpx Se-DIPENDENTE E INDIPENDENTE ROS ATTIVITÀ MRP ESTRUSIONE E/O SEQUESTRO DI FARMACI STABILIZZAZIONE m APOPTOSI

38 M eccanismi di R iparazione del DNA

39

40

41

42 PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA IN ASSOCIAZIONE I farmaci devono possedere attività antitumorale intrinseca, meccanismi dazione differenti ed effetti tossici non sovrapponibili È necessario ottimizzare il dosaggio e il regime di somministrazione Lintervallo di dosaggio deve essere il più breve possibile

43 BENEFICI DELLA TERAPIA IN ASSOCIAZIONE RISPETTO AI SINGOLI INTERVENTI delleffetto citotossico massimale e della tossicità possibilità di uccidere cellule con caratteristiche diverse in popolazioni tumorali eterogenee della probabilità di sviluppo di cloni resistenti

44 ASPETTI FARMACOGENETICI

45 1887: identificazione delle proprietà vescicanti delle mostarde solforate 1919: identificazione degli effetti tossici delle mostarde solforate sui leucociti 1942: primi studi clinici sulle mostarde azotate


Scaricare ppt "CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE."

Presentazioni simili


Annunci Google