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FARMACI ANTI-MALARICI. Genere Anopheles Section of mosquito showing oocysts(1) and sporozoites(2)

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Presentazione sul tema: "FARMACI ANTI-MALARICI. Genere Anopheles Section of mosquito showing oocysts(1) and sporozoites(2)"— Transcript della presentazione:

1 FARMACI ANTI-MALARICI

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5 Genere Anopheles

6 Section of mosquito showing oocysts(1) and sporozoites(2)

7 CICLO VITALE DI P. falciparum hill.com/sites/ /student_view0/chapter28/animations.html

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11 Section of liver showing a greatly enlarged parenchymal cell full of merozoites.

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17 Section of brain showing blood vessels blocked with developing P. falciparum parasites

18 P. vivaxterzana benigna Ciclo eritrocitico (h) 48 Forme esoeritrocitiche P. malariaequartana72 P. ovale48 P. falciparumterzana maligna

19 MANIFESTAZIONI GRAVI DELLA MALARIA DA P. falciparum Malaria cerebrale/coma Ipoglicemia Acidosi lattica Edema polmonare non cardiogenico Compromissione renale Anomalie ematologiche Disfunzione epatica

20 FATTORI CHE RENDONO COMPLESSO LO SVILUPPO DI UN VACCINO ANTI-MALARICO Dimensioni e complessità genetica del parassita Presenza di parassiti in diversi stadi del ciclo vitale Sviluppo di strategie in grado di confondere il sistema immunitario dellospite Possibilità di infezione contemporanea da parte di più ceppi

21 Illustration of Kinquina from Pierre Pomet, Histoire generale des drogues. Paris: Jean Baptiste Loyson & Augustin Pillon, 1694, p. 132.

22 Inflorescence of Cinchona pubescens (upper left) Province of Carchi, Ecuador Bark samples (quinine bark) of various species of Cinchona Fruits of Cinchona succirubra

23 FARMACI ANTI-MALARICI

24 Chinina e chinidina Meccanismo dazione: Inibizione della polimerizzazione delleme Meccanismo di resistenza: Aumento dellestrusione Effetti collaterali: cinconismo (nausea, vertigini, tinnito, cefalea, annebbiamento della vista) liberazione di insulina effetto ipoglicemizzante complicanze cardio-vascolari eccitabilità del muscolo scheletrico reazioni di ipersensiblità (Blackwater fever)

25 Clorochina Meccanismo dazione: Inibizione della formazione di emozoina Meccanismo di resistenza: Accumulo del farmaco nel vacuolo alimentare, generalmente per mutazioni del gene pfcrt (spesso accompagnata da mutazioni del gene pfmdr1) Effetti collaterali rari alle dosi terapeutiche Altri effetti Azione anti-infiammatoria

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27 RESISTENZA ALLA CLOROCHINA

28 FARMACI ANTI-MALARICI MECCANISMO: inibizione della polimerizzazione delleme; formazione di complessi tossici con leme neurotossicità cardiotossicità

29 FARMACI ANTI-MALARICI

30 + Sulfadoxina FANSIDAR = FARMACI ANTI-MALARICI

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32 + Sulfadoxina LAPDAP = Cl Chlorproguanil FARMACI ANTI-MALARICI

33 MECCANISMO: conversione a specie elettrofile generazione di ROS TOSSICITÀ: anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH

34 FARMACI ANTI-MALARICI MECCANISMO: Effetti mitocondriali (inibizione della citocromo c reduttasi) TOSSICITÀ: Disturbi GI e reazioni cutanee

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36 Qinghaosu (ARTEMISININ)

37 FARMACI ANTI-MALARICI

38 Artemisinina e derivati Meccanismo dazione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari

39 Artemisinina e derivati Meccanismo dazione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari Meccanismo di resistenza: Non si sono ancora osservati ceppi resistenti Effetti collaterali: Non si sono riscontrati effetti collaterali nelluomo

40 ACTs: artemisinin-based combination therapies

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42 Strenghts Activity against all asexual blood stages of the parasite High parasite killing rates per intra-erythrocytic cycle Rapid parasite and fever clearance High efficacy against chloroquine-resistant and sulphadoxine– pyrimethamineresistant strains Low adverse-event levels Gametocytocidal activity resulting in transmission-blocking activity

43 Weaknesses Lack of activity against the hypnozoite stage of Plasmodium vivax, so they do not result in a radical cure of the malaria caused by this species Lack of causal prophylactic activity and the short half-life of artemisinin derivatives means that their use in prophylaxis is contraindicated The potential for a mismatch in pharmacokinetics between partner drugs, which enhances the risk of resistance generation: the artemisinin derivative is protected from the rapid development of resistance as it circulates in the presence of the long-lived component, but the long-lived component is not protected by the artemisinin

44 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIMALARICI IN BASE ALLATTIVITÀ 1.Farmaci utilizzati per la cura clinica o soppressiva (schizonticidi ematici): derivati chinolinici 4-aminochinoline alofantrina e lumefantrina antifolati antibiotici artemisinina e derivati atovaquone 2.Farmaci utilizzati per la cura radicale (schizonticidi tessutali): primachina 3.Farmaci utilizzati per impedire la trasmissione dellinfezione (gametocidi): primachina pirimetamina proguanile 4.Farmaci utilizzati per la profilassi: gli stessi del punto (1)

45 FATTORI CHE CONTRIBUSCONO ALLAUMENTO DEI CASI DI MALARIA Farmacoresistenza Resistenza agli insetticidi Guerre e altri fattori di carattere geo-politico Cambiamenti nelle condizioni ambientali Cambiamenti climatici Viaggi Aumento della popolazione

46 NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI CONTROLLO DELLA MALARIA Controllo dei vettori Interruzione del contatto uomo-vettore Trattamento intermittente della malaria in gravidanza Trattamento intermittente nei bambini Miglioramento nellaccesso ai trattamenti Miglioramento della compliance Sviluppo di forme farmaceutiche alternative Terapie combinate

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48 CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI FARMACI ANTIMALARICI Azione rapida Somministrabile per via orale Mancanza di tossicità Basso costo Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso

49 JX Kelly et al. Nature 000, 1-4 (2009) doi: /nature07937 Generalized chemical structure of dual-function acridone derivatives.

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