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Giovanni Lentini Str. Spec. Enz. 2009 DA ACh L -DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS.

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1 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh L -DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

2 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh L -DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) melevodopa potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

3 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz L -DOPA [(-)- o l-DOPA] DA ACh Terapia sostitutiva dopa DA dopac Tyr dopa Me dopa esterasi DOPA decarbossilasi potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

4 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Azione terapeutica Golden standard degli agenti antiparkinsoniani Efficace nei confronti di tutti i sintomi Dimezza il rischio relativo di mortalità Inconvenienti Alte dosi Wearing off On-off Effetti collaterali Accelera il processo neurodegenerativo ? DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

5 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Inconvenienti. Alte dosi (2-8 g/die). Meno del 5% è decarbossilata allinterno della BEE. Emivita 90 DA ACh Terapia sostitutiva Potenziatori della L-DOPA (farmaci sentinella) Con gli inibitori periferici della DOPA decarbossilasi la percentuale di profarmaco decarbossilato allinterno della BEE sale al 5-10% potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

6 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz L-Dopa H 2 N COOH H 2 N COOH H 2 N COOH Dopamina Enzima Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

7 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali Inibitore Inibitore Inibitore Enzima inibito Enzima inibito Enzima inibito Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES NapoliInibitore

8 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz H 2 N COOH H 2 N COOH H 2 N COOH COOH COOH Inibitore Inibitore Inibitore Enzima inibito Enzima inibito Enzima inibito H 2 N COOH H 2 N COOH Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica H 2 N COOH Cellule cerebrali Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

9 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (potenziatori della L-DOPA, farmaci sentinella) benserazide Madopar ® (+ levodopa = cobeneldopa) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

10 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (potenziatori della L-DOPA, farmaci sentinella) carbidopa Sinemet ® (+ levodopa = cocareldopa) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

11 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (potenziatori della L-DOPA, farmaci sentinella) carbidopa Sirio ® (+ melevodopa = cocaremeldopa?) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

12 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6 piridossale (Vit B6) piridossalfosfato (PLP) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

13 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6 piridossale (Vit B6) piridossalfosfato (PLP) P potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

14 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico del substrato (AA) PLP P potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

15 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico del substrato (AA) P potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

16 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e C risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

17 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e C risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

18 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e C risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

19 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Lidrolisi delladdotto formato porta allammina libera (DA) P DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

20 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

21 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa) potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

22 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa); il legame HO 2 C–C è ora stabile, lenzima è impegnato inutilmente potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

23 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa); il legame HO 2 C–C è ora stabile, lenzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata lencefalo potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

24 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa); il legame HO 2 C–C è ora stabile, lenzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata lencefalo potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

25 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa); il legame HO 2 C–C è ora stabile, lenzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata lencefalo potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

26 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa); il legame HO 2 C–C è ora stabile, lenzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata lencefalo potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

27 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz DA ACh Terapia sostitutiva DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione P Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dellinibitore (carbidopa); il legame HO 2 C–C è ora stabile, lenzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata lencefalo potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS

28 Giovanni Lentini Str. Spec. Enz Effetti collaterali Disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, aggravamento delle ulcerazioni gastriche) Ipotensione ortostatica Iperidrosi Pigmentazione delle urine e del sudore A lungo termine: Discinesie (ballismi, distonie) Disturbi psichici (allucinazioni visive, confusione, psicosi) DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS


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