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Malattie metaboliche innate. Cosa sono le malattie metaboliche Errori del metabolismo Frequenza of 1/200 o meno Detection: screening o sintomi Genetica:

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1 Malattie metaboliche innate

2 Cosa sono le malattie metaboliche Errori del metabolismo Frequenza of 1/200 o meno Detection: screening o sintomi Genetica: recessive, X-linked, mitochondriali, dominanti Possono essere trattabili o no

3 Periodo dellinsorgenza iniziale Neonatale (<28 giorni di età) Infanzia (1 mese a 1 anno) fanciullezza Adolescenza Adulta

4 Presentazione clinica Alterazioni Neurologiche, convulsioni, coma Compromissione di diversi organi Acidosi Iperammonemia SIDS/ALTE a pparent Life-Threatening Event (ALTE) and Sudden Infant Death Syndrome (SIDS): Mancato sviluppo Malformazioni Disfunzioni renali o epatiche

5 Organomegalia Anomalie ematologiche Coinvolgimento degli arti Regressione o ritardo nello sviluppo Aggressione Sintomi psichiatrici Asintomatica

6 Insorgenza: Ore a Giorni Con: –Scarsa alimentazione o vomito –Ipotonia / Ipertonia –Letargia -- Stupore-- Coma –convulsioni –Apnea, Tachipnea o Iperpnea –Odore inusuale (Urina, respiro, pelle, Cerume) Pensare a una malattia metabolica se :

7 Approccio al neanato malato considerare sempre la possibilità di una malattia metabolica Test iniziali: gas nel sangue, Anioni, Glucosio, Chetoni, Ammonio, Lattato Interrompere la dieta proteica Prendere il massimo delle calorie dal glucosio Test secondari : Amino Acidi nel plasma, Lattato/piruvato, Carnitina, Acidi organici nelle urine, Acido orotico

8 ipoglicemia Acidosi metabolica iperammonemiaNessuna anomalia Diagnosi critica: coma,convulsioni, stress respiratorio, collasso cardiovascolare Test di laboratiro di base : glucosio, elettroliti Gas nel sangue arteioso, ammonia, urine Maggiori Anomalie Chetosi

9 Principali anomalie Ipoglicemia Iperammonemia Ossidazione acidi grassi (ciclo carnitina) Disordini metab. zuccheri Campioni critici sangue: insulina, GH, cortisolo 3OHB/AcAc, FFA, lattato Urina: acidi organici, Substanze riducenti Difetti ciclo urea (ciclo carnitina) Campioni critici sangue: amino acidi Urina: acido orotico

10 Principali anomalie ** Chetosi (DNPH) Urine a sciroppo dacero Sangue: amino acidi Urina: Acidi organici Campioni critici Acidosi metabolica Campioni critici Sangue: amino acidi, lattato Urine: Acidi organici CSF (fluido cerebrospinale): lattato Aciduria organica Acidosi lattica Dinitrofenilidrazina (DNPH): test per la presenza di chetoacidi

11 Principali anomalie Nessuna anomalia Campioni critici Sangue: amino acidi, lattato Urine : acidi organici CSF: lattato, neurotrasmettitori Organica aciduria, Iperglicemia non chetotica, Sulfito ossidasi, Malattie da neurotrasmettitori

12 Modified from J-M Saudubray, MMBID 2001 NKH :iperglicemia non chetotica GSD: glicogenosi FAO: ossidazione acidi grassi MSUD: urine a scirpoo dacero

13 chetosi + acidosi - Acidosi metabolica Glucosio normale Ipoglicemia da digiuno Chetoacidosi (vedi acidosi) Chetosi intermittente Chetosi permanente +epatomegalia Iperlatticidemia Post-prandiale -epatomegalia SCAD SCHAD Dieta ricca di MCT Difetti chetolisi Gliocgenosi III,VI,IX Def. Gliocogeno sintetasi Ipoglicemia chetotica Difetti chetolisi SCHAD, MCAD Deficit glicogenosintetasi CHETOSI

14 Acidosi metabolica +chetosi -chetosi iperglicemia Alta NH 3 Bassa/ norm NH 3 normoglicemia ipoglicemia Lattato alto Lattato normale Lattato alto Lattato normale Lattato alto Lattato normale Diabete Difetti chetolisi Difetti Gluconeogenesi Cat. Resp. Gluocosio normale Gluocosio basso Difetto PDH (epatomegalia) Aciduria Organia (PA,MMA,IVA) Difetti: PC KGDH Difetti cat. Resp. MSUD Defetti Chetolisi Aciduria organica Deficit SCAD MMA PA IVA Difetti Metab FA G-6-P FBP RTA tipo I e II Gluocosio normale GSD 1 glicogenosi tipo I PDH piruvico deidrogenasi PC piruvico carbossilasi KGD chetoglutarato deidrogenasi MCD carbossilasi multipla TCA ciclo ac. Tricarbossilici RTA acidosi tubulare renale ACIDOSI

15 ACIDEMIA LATTICA 10<>30

16 IPERAMMONEMIA citrullina

17 Malattie metaboliche specifiche Difetti del metabolismo degli zuccheri Difetti del metabolismo degli amino acidi Difetti del metabolismo degli acidi grassi Difetti del metabolismo dei nucletidi Difetti del metabolismo energetico …………………………..

18 DIFETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

19 GLICOGENOSI: difetti del metabolismo del glicogeno

20 ACETIL-CoA piruvato Glucosio-6-P GLICOGENO ACIDI GRASSI GLUCOSIO ACIDO LATTICO C. kREBS GLICOGENOSI TIPO I: DEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASI IPOGLICEMIA IPERLATTICIDEMIA IPERLIPIDEMIA IPERURICEMIA Alanina Iperalaninemia

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22 GLICOGENO GLUCOSIO-6-FOSFATO Acido piruvico Acetil-CoA GLUCOSIO Acido lattico 2 3 ACIDI GRASSI CORPI CHETONICI C. kREBS 2. FOSFORILASI E FOSFORILASI CHINASI B 3. ENZIMA DERAMIFICANTE GLUCONEOGENESI CHETO- GENESI Glicogenosi tipo III: deficit dellenzima deramificante

23 Difetti del metabolismo del fruttosio Fruttosuria essenziale Intolleranza ereditaria al fruttosio Deficit della fruttosio 1,6-difosfatasi

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25 GLICOGENO G-1-P G-6-P F-6-P F-1,6-dP GAH-3-P 1,3-dPGA GAH F-1-P fruttosio sorbitolo DHA-P ATP ADP ATP fruttochinasi Aldolasi B Blocco della glicogenolisi epatica Blocco della gluconeogenesi (Molto attiva) piruvato AMP IMP AMP deaminasi Pi GTP Acido urico GTP e Pi vengono sequestrati; Diminuisce linibizione su AMP deaminasi; Aumenta demolizione di IMP e Acido urico Intolleranza ereditaria al fruttosio: deficit dellalodolasi B

26 Difetti del metabolimso del galattosio: defcit della galattochinasi deficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasi galattitolo Aldoso reduttasi

27 Difetti del metabolismo energetico Difetti del metabolismo del piruvato e ciclo di Krebs Difetti dellossidazione degli acidi grassi Difetti della catena respiratoria

28 CACT CPT I carnitina acilcarnitina carnitina acilcarnitina CoASH Acil-CoA Membrana mit. Int. Membrane mit. esterna ß-osidazione CPT II Acil-CoA DH 3-OH acil-CoA DH Trasferimento di elettroni Acetil-CoA Corpi chetonici Difetti ossidazione acidi grassi

29 Pazienti con il deficit della traslocasi - ipoglicemia - ipochetosi --iperammonemia --aciduria dicarbossilica - diminuzione della carnitina libera - aumento della carnitina esterificata - debolezza muscolare - episodi di coma indotti da digiuno - aritmia cardiaca (aumento delle acilcarnitine) - epatomegalia - diminuzione dellattività del trasportatore della carnitina - diminuzione dellossidazione degli acidi grassi - attività normale della CPT I e della CPT II - attività normale degli enzimi di - ossidazione

30 Ipochetosi: scarsa prduzione di corpi chetonici Aciduria dicarbossilica: ossidazione di alcuni acidi grassi Iperammonemia: la diminuzione di acetil CoA porta alla diminuzione di acetil-glutammato, attivatore allosterico della carbamilfosfato sintetasi Ipoglicemia: rapida diminuzione del glicogeno mancata attivazione della gluconeogenesi Il deficit della CPT II e in parte della CPT I provoca gli stessi problemi del deficit della traslocasi della carnitina

31 Diefetti del metabolimo degli amino acidi Iperfenilalaninemie e fenilchetonuria (PKU) Tirosinemie alcaptonuria

32 Fenilalanina Fenilpyruvico ac. Fenilketonuria (Fenilalanina idrossilasi) Tirosina Dopa Dopamina (Tirosinasi idrossilasi) Tirosinemia II (Tirosina aminotransferasi) Paraidrossi Feenilpiruvico ac. (Paraidrossi fenilpyruvico ossidasi) Omogentisico ac. Alkaptonuria (Omogentisico acid ossidasi) Maleilacetoacetico ac Fumarilacetoacetico ac Tirosinemia I (Fumarilacetoacetato idrossilasi) Fumarico ac. + Acetoacetico ac. albinismo Metabolismo della fenilalanina e tirosina

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35 Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata (malattie delle urione a sciroppo dacero) Aciduria isovalerica (IVA) Aciduria propionica (PA) Aciduria metilmalonica (MMA) Blocco delle deidrogenasi

36 Difetti del ciclo dellurea

37 Iperammonemia Intervallo normale –Neonati mol/L –Adulti mol/L Presentazione neonatale –Letargia, Anoressia, Vomito, Apnea, convulsioni, Coma, spesso fatale Infantile –--ritardo sviluppo,convulsioni, Atassia, Epatomegalia, Atrofia cerebrale –Stress/Febbre/

38 Defcitconc.aa.Ac orotico Deficienza della carbamilfosfato sintetasi glutamina N alanina citrullina arginina Deficienza della ornitina transcarbamilasi glutamina alanina citrullina arginina Deficienza della argininsuccinico sintetasi citrullina (citrullinemia) arginina Deficinenza della argininsuccinico liasi citrullina (aciduria argininsuccinica) acido arginsuccinico arginina Deficienza della arginasiarginina (iperargininemia) Deficienza dellaN-acetilglutammatoglutamina Sintetatsi Alanina N

39 Riutilizzazione e catabolismo delle basi puriniche e pirimidiniche blue-catabolismo rosso-vie di recupero

40 Disordini del metabolismo delle Purine Sindrome di Lesch-Nyhan –Deficiencineza della Ipoxantina-Guanina Fosforibosiltransferasi (HGPRT) –Accumulo di acido urico –Sintomi SNC: movementi incontrollati, spasticità, self- mutilazione Deficienza dellAdenosina Deaminasi (ADA) –Perdita della funzione delle cellule B e T; grave compromissione del sistema immunitario

41 Lesch-Nyhan Syndrome: Severe HGPRT deficiency In addition to symptoms of gout, patients display severe behavioral disorders, learning disorder, aggressiveness and hostility, including self- directed. Patients must be restrained to prevent self-mutilation. Reason for the behavioral disorder is unknown. X-linked trait (HGPRT gene is on X chromosome). Severe combined immune deficiency (SCID): lack of adenosine deaminase (ADA). Lack of ADA causes accumulation of deoxyadenosine. Immune cells, which have potent salvage pathways, accumulate dATP, which blocks production of other dNTPs by its action on ribonucleotide reductase. Immune cells cant replicate their DNA, and thus cant mount an immune response. Disordini del metabolismo delle Purine

42 ADA (adenosine deaminase) Catalizza la deaminazione di adenosina e desossiadenosina in inosina e desossiinosina Mutazioni nel gene dellADA causano immunodeficienza (SCID, Severe Combined Immunodeficiency): virtualmente assente attivita di linfociti B e T Cure possibili: trapianto di midollo, somministrazione di PEG-ADA bovina

43 Trial clinico per deficit ADA

44 Lespressione di ADA persiste a 12 anni dalla prima infusione di cellule modificate in una delle 2 pazienti trattate: 20% dei linfociti esprimono ancora ADA La 2a paziente ha invece sviluppato anticorpi contro componenti del sistema di infezione (FCS) e ha perso i linfociti trasdotti e lespressione di ADA Trial clinico per deficit ADA

45 Restraints used to prevent self-mutilation in Lesch-Nyhan patients.

46 HGPRT Deficiency

47 Mitochondrial Disorders


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