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Il Sistema Immunitario SARS virus Parassiti nei globuli rossi Fungi Batteri Patogeno è qualsiasi organismo dotato del potenziale di provocare una malattia.

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2 Il Sistema Immunitario

3 SARS virus Parassiti nei globuli rossi Fungi Batteri Patogeno è qualsiasi organismo dotato del potenziale di provocare una malattia. Divisi in 4 categorie: batteri, funghi, virus, parassiti Patogeno opportunista: colonizza lorganismo senza provocare una malattia. Può divenire patogeno se le difese sono indebolite.

4 Lorganismo reagisce allinvasione di un patogeno con due tipi di risposta: - Risposta immunitaria innata - Risposta immunitaria acquisita >umorale (cellule B, anticorpi) >cellulo-mediata (cellule Tc e Th) Il Sistema immunitario deve essere in grado di disitinguere il self dal non-self (tolleranza verso il self)

5 innata acquisita aspecifica riconosce strutture comuni sempre operativa sempre uguale previene linfezione specifica riconosce strutture specifiche consegue al contatto potenziata da contatti ripetuti richiede linfezione IMMUNITA

6 IMMUNITA INNATA Comprende 4 tipi di barriere: –Anatomica Cute Superficie delle mucose –Fisiologica Temperatura pH Fattori solubili –Endocitica/fagocitica fagocitosi –Infiammatoria Complesso Risposta infiammatoria

7 Cute : - barriera meccanica ritarda lingresso dei microbi - lambiente acido(pH 3-5) ne ritarda la crescita Mucose : - la flora normale compete con i microbi per i siti di attacco e i nutrienti -il muco intrappola i microrganismi interi - Le ciglia spingono i microrgansimi fuori dal corpo Temperatura : - la normale t inibisce la crescita di alcuni patogeni -la febbre inibisce la crescita di alcuni patogeni pH: - lacidità gastrica uccide la maggior parte dei patogeni ingeriti Mediatori chimici: -lisozima scinde la parete batterica -interferone induce uno stato antivirale nelle cellule infettate - Il sistema del complemento lisa i mocrorganismi e facilita la fagocitosi

8 1-2 adesione del batterio a lunghe evaginazioni della membrana (pseudopodi) 3- ingestione del batterio con formazione del fagosoma che si muove verso il lisosoma 4- fusione del fagosoma e lisosoma con rilascio di enzimi lisosomiali nel fagosoma 5- digestione del materila ingerito 6- rilascio di prodotti di digestione della cellula Fagocitosi

9 I fagociti che riconoscono le comuni componenti delle pareti batteriche innescano limmunità innata e inducono linfiammazione I fagociti sono di due tipi: –Macrofagi –Neutrofili I macrofagi sono presenti nei tessuti I neutrofili circolano nel sangue e penetrano solo in quelli infetti Essi espongono recettori di superficie che si legano ai comuni carboidrati della parete batterica, componenti che non sono presenti nella cellula umana In risposta alla presenza dei batteri i macrofagi secernono proteine solubili, dette citochine, che reclutano altre cellule del sistema immunitario. I neutrofili sono cellule specializzate nella fagocitosi e nelluccisione dei patogeni. Iniziano ad agire subito dopo linfezione. Sono capaci di agire anche in condizioni di anaerobiosi. Muoiono nel sito di infezione formado pus. Producono linfiammazione.

10 Il danno tissutale provoca il rilascio di vari fattori vasoattivi e chemiotattici. Questi fattori inducono aumento del flusso sanguigno nellarea, aumento della permeabilità capillare e afflusso dei globuli bianchi, tra cui fagociti e linfociti. Le proteine seriche contenute nellessudato hanno proprietà antibatteriche e i fagociti incominciano a fagocitare i batteri Tra i principali mediatori chimici ci sono: proteine della fase acuta istamina chinine INFIAMMAZIONE

11 Compito del sistema immunitario innato è anzitutto quello di riconoscere e quindi distinguere cellule che fanno parte del self, ovvero cellule proprie dellindividuo, da quelle esterne di origine batterica. Ciò è possibile in quanto tutte le cellule batteriche hanno una caratteristica comune, ovvero quella di concludere lestremità N- terminale di ogni peptide una formil-metionina al posto di una metionina. Inoltre il sistema immunitario innato è in grado di riconoscere anche la struttura lipopolisaccaridica della parete esterna dei batteri e anche il tipo di acido nucleico presente in essi. La specificità di queste varie capacità di riconoscimento è affidata a particolari recettori detti toll-like receptors,proteine la cui origine, si è visto, è molto antica nella scala dellevoluzione degli organismi viventi.

12 La famiglia Toll-like receptor (TLR) appartenenti al Pattern di Recettori di Ricognizione TLR-6 TLR-9 MD-2 CD14 TLR-4 TLR-2 TLR-5 TLR-3 TLR-1 Peptidoglycan (G+) Lipoprotein Lipoarabinomannans Zymosan (Yeast) GPI protein LPS(G-) RSV F dsRNA Flagellin Bacterial CpG DNA

13 CELLULE E ORGANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

14 Il Sistema immunitario: meccanismi di base Componenti del sistema immunitario: organi linfatici e leucociti. Organi linfatici: i leucociti si sviluppano fino alla maturità negli organi linfatici PRIMARI (il midollo osseo e nel caso dei linfociti T, il timo). Gli organi linfatici periferici mostrano unarchitettura reticolare che intrappola materiale estraneo presente nel sangue (milza), nella linfa (linfonodi), nellaria (tonsille e adenoidi) e in cibo e acqua (appendice vermiforme e placche di Peyer nellintestino). Leucociti: si dividono in neutrofili, monociti e macrofagi (dai monociti), cellule fagocitarie che inglobano e distruggono agenti estranei e detriti; gli eosinofili ed i basofili proteggono invece dai grandi parassiti e sono coinvolti nelle reazioni allergiche. Linfociti: si dividono in B (cellule B) e T (cellule T), specifici rispetto agli agenti esterni. I linfociti non B e non T sono natural killer (NK) antivirali.

15 Organi del Sistema immunitario Tonsille e adenoidi Linfonodi Midollo osseo Appendicite Vasi linfatici Linfo nodi Timo Placche di Peyer Milza Vasi linfatici Linfonodi

16 Gli organi linfatici primari forniscono la sede in cui i linfociti differenziano e vengono commissionati per lantigene. I linfociti T maturano nel timo I linfociti B maturano nel midollo osseo (borsa di Fabrizio negli uccelli) In entrambi i casi un processo selelttivo elimina i linfociti immaturi che riconoscono molecole self oppure riconoscono il MHC autologo

17 Gli organi linfatici secondari catturano lantigene e forniscono la sede in cui i linfociti possono interagire con esso, andando incontro alla proliferazione e alla differenziazione in cellule effettrici Il tessuto linfatico drena i tessuti e li intereconnette gli uni agli altri I linfonodi sono specializzati nel catturare gli Ag presenti nei tessuti La milza riceve gli Ag direttamente dal sangue Il tessuto meno organizato si trove nelle membrane delle mucose (follicoli linfatici dispersi nella lamina dellintestino e nelle placche di Peyer, site nella parete intestinale) Si possono individuare anche tessuti linfatici terziari: tessuti linfatici associati alla cute

18 NEI TESSUTI SECONDARI AVVIENE LINCONTRO DEI LINFOCITI CIRCOLANTI CON I PATOGENI E I LORO PRODOTTI METABOLICI TRASPORTATI DA UN SITO DI INFEZIONE

19 CELLULE

20 Emopoiesi è il processo che porta alla formazione di cellule del sangue mature. Le sedi dellemopoiesi sono diverse nel feto, rispetto alladulto. Nel feto sono organi emopoietici: il sacco vitellino, il fegato, la milza, il timo, il midollo osseo. Nelladulto il principale organo emopoietico è il midollo osseo delle ossa piatte e delle estremità delle ossa lunghe che produce tutti gli elementi figurati del sangue. Tutti derivano da una cellula capostipite denominata emocitoblasto, capace di differenziarsi poi nelle differenti linee. Emocateresi è il processo che porta alla distruzione della cellule del sangue. Principali organi che svolgono questo ruolo sono il fegato e la milza

21 Cellule della linea linfatica Linfociti sono il 20-40% dei globuli bianchi e 99% delle cellule presenti nella linfa Nel corpo umano ci sono circa linfociti Circolano nel sangue e nella linfa e possono migrare nei diversi tessuti e organI linfatici Si dividono in –Linfociti B –Linfociti T –Linfociti null (cellule natural Killer)

22 I linfociti B e T quiescenti sono piccoli, mobili, indistinguibili morfologicamente Quelle che non hanno incontrato lAg sono vergini (naive) e sono quiescenti nella fase Go del ciclo cellulare (diametro 6 mm, piccoli linfociti) –Citoplasma scarso, cromatina molto addensata, pochi mitocondri RE e Golgi poco sviluppati I linfociti che incontrano lAg diventano attivati ed entrano nella fase G1, S, G2 e M del ciclo cellulare. –Aumentano di volume (diametro 15 mm cellule blastiche o linfoblasti) e si sviluppano gli altri organuli cellulari I linfociti proliferano e differenziano in cellule effettrici e cellule della memoria

23 Linfociti B Maturano nel midollo osseo Esprimono sulla superficie un recettore (Ab) specifico per un antigene (Ab=antibody anticorpo) Dopo lincontro con lAg maturano e si differenziano in Linfociti B della memoria e linfociti effettori (plasmacellule) Linfociti B della memoria esprimono lo stesso Ab delle cellule progenitrici Una plasmacellula sercerne più di Ab al secondo Le plasmacellule muoiono in 1-2 settimane

24 Altre molecole di membrana dei linfociti B B220 marcatore della linea linfocitaria B e dei suoi precursori Molecole MHC di classe II permette al linfocita B di comportarsi come cellule presentante lAg CR1 e C2 recettori per alcuni prodotti del complemento Fc /RII recettore per IgG B7-1 e B7-2 interagiscono con CD28 e CTLA-4, importanti molecole presenti sui linfociti T CD40 interagisce con il CD40-ligando sulla superficie del linfocita T H

25 Cellule T Nascono nel midollo osseo e maturano nel timo Durante la maturazione esprimono sulla membrana uno specifico recettore per lAg: recettore del linfocita T (T cell receptor TCR) TCR riconosce Ag solo se è legato a proteine MHC, glicoproteine polimorfiche, presentate da altre cellule Ci sono 2 sottopopolazioni di linfociti T: –T helper (T H ) –Th1 e Th2 –T citotossiche (T c ) o killer

26 RECETTORE CELLULE BRECETTORE CELLULE T

27 Cellule null Non esprimono le molecole caratteristiche dei linfociti T e B Sono prive degli attributi fondamentali dellimmunità: la specificità e la memoria Comprendono i linfociti natural killer (NK) Sono di aspetto granulare e rappresentanto il 5-10% dei linfociti del sangue Svolgono un ruolo importante nei confronti delle cellule tumorali e infettate da virus

28 Cellule dendritiche Le cellule dendritiche sono globuli bianchi che attivano il sistema immunitario catturando gli antigeni ed esponendoli allazione delle cellule 'killer', i linfociti T. Queste cellule risiedono principalmente a livello di quei tessuti che fungono da barriera con l'ambiente esterno e quindi sono più facilmente raggiungibili da agenti patogeni (mucosa nasale, polmonare,intestinale, gastrica e cute), dove ricoprono il ruolo di vere e proprie 'sentinelle'. Quando vengono a contatto con agenti estranei migrano a livello di quei tessuti che servono da basi al sistema immunitario (linfonodi), dove allertano le altre cellule di questa complicata macchina che ci difende dall'insorgenza di nuove malattie.

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30 ANTIGENI

31 Antigeni sono sostanze in grado di indurre una risposta immunitaria Ci sono differenze fondamentali nel modo in cui i linfociti B e T riconoscno lAg Immunogenicità e antigenicità sono due propietà immunologiche correlate, ma distinte Un antigene è un immunogeno e lantigenicità è la sua capacità di reagire in maniera specifica con i prodotti finali delle risposte immuni "TUTTI GLI IMMUNOGENI SONO ANTIGENI, MA NON TUTTI GLI ANTIGENI SONO IMMUNOGENI".

32 APTENE: molecola solitamente di piccole dimensioni che hanno la proprietà di essere antigeniche, ma che di per sé non è in grado di evocare una risposta immunitaria (sono prive di immunogenicità). Può diventare anche immunogenica se si lega a una molecola carrier.Può reagire con i prodotti di una risposta immune specifica.

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34 Proprietà dellimmunogeno Estraneità: tanto maggiore è la distanza filogenetica fra due specie, tanto maggiore è la lo diversità genetica Peso molecolare: macromolecole > 10 kDa Composizione ed eterogenità chimica: –omopolimeri scarsa immunogencicità –Copolimeri EKEKEKEKEK…..richiede un PM di per essere immunogeno, se si aggiunge anche Y EKYEKYEKYEKY…….il PM si riduce a Capacità di essere processato: le macromolecole devono essere processate dalle cellule che presentano lAg. Più alta è quasta capacità maggiore è limmunogenicità

35 Ruolo del sistema biologico nellimmunogencità Lo sviluppo di una risposta immunitaria dipende da alcune caratteristiche del sistema biologico con cui lagente entra in contatto: Genoma ospite Dose e via di somministrazione: gli immunogeni sperimentali sono somministrati per via parentale Associazione di altre sostanze (adiuvanti): sostanze che unite a un Ag e iniettate con esse, ne aumentano limmunogenicità. Uno dei più usati è ladiuvante di Freund che contienen lAg in una soluzione acquosa, olio minerale ed agente emulsionante (monooleato di mannite) che disperde lolio in piccole gocce intorno allAg. Si ottine un lento rilascio dellAg dal sito di inoculazione

36 EPITOPO O DETERMINANTE ANTIGENICO: PARTE DI UN ANTIGENE CHE ENTRA IN CONTATTO CON IL SITO DI LEGAME DI UN ANTICORPO O COL RECETTORE PER LAg DELLE CELLULE T o B. (GLI EPITOPI SONO PRATICAMENTE LE PORZIONI PIÙ IMPORTANTI DELLANTIGENE, CAPACI DI EVOCARE LA RISPOSTA IMMUNITARIA).

37 Quando i farmaci diventano immunogeni I farmaci sono piccole molecole incapaci di scatenare la risposta immunitaria se non sono associate a una molecola più grande La penicillina in alcuni individui può reagire con alcune proteine dellorganismo per formare un derivato penicilloil-proteina (aptene-vettore), in cui il derivato penicillinico, il gruppo penicilloil, ha la funzione di epitopo aptenico Questo epitopo è riconosciuto dal sistema immunitario che produce Ab (IgE) contro di esso. Le IgE vengono trasportate in tutto lorganismo dove vengono riconosciute dai recettori per le IgE posti sui basofili (mast-cellule) e rimanere per molto tempo. Se a una persona che ha anticorpi IgE contro la penicillina viene somministrata penicillina, andrà incotro a reazione allergica 1-5% della popolazione ha questo problema

38 SISTEMA IMMUNITARIO ACQUISITO

39 Sistema immunitario specifico Linfociti: 1.Linfociti T 2.Linfociti B Origine

40 La selezione clonale dei linfociti B e linfociti T è alla base della risposta innata Sia i linfociti B che T esprimono recettori dotati di una singola specificità –Linfociti B esprimono i mmunogobuline (Anticorpi, Ab) –Linfociti T esprimono recettori Ciascun linfocita da origine a un unico tipo di molecola Ciascun linfocita, stimolato dal patogeno da origine a una popolazione di cellule che esprimono tutte immunoglobuline o recettori delle cellule T identici (SELEZIONE CLONALE)

41 Ogni linfocita B esprime sulla membrana Anticorpi (recettori) identici per lo stesso Ag Esempio: SELEZIONE CLONALE nei linfociti B

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45 Immunoglobuline o Anticorpi Recettore delle cellule T Complesso maggiore di istocompatibilità e proteine MHC su APC Cellule che presentano lantigene (APC) Gli strumenti del sistema immunitario acquisito

46 Immunoglobuline: struttuta e funzione

47 Antibody Molecule Structure Heavy Chain Light Chain globular domains disulfide bonds h CH1CH1 CH2CH2 CH3CH3 VHVH CLCL VLVL C terminal end N terminal end Ag binding region CHO Ag = Y

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49 2 catene leggere identiche (L, light, 220 aminoacidi) 2 catene pesanti identiche (H, heavy, 440 aminoacidi) A forma di Y rovesciata Ponti S-S fra le catene 2 siti di legame per Ag (bivalenti) Zona di riconoscimento per Ag o Fab (Fragment Antigen Binding) con sequenza di aminoacidi relativamente variabile Zona costante o Fc (Fragment cristallizzabile) con sequenza di aminoacidi relativamente costante REGIONI IPER VARIABILI La variabilità della sequenza di aminoacidi è confinata in 3 regioni ipervariabili (5-7 aminoacidi per L, 6-17 aminoacidi per H) Il sito antigenico è composto dalle regioni ipervariabili della catena L e dalle regione ipervariabili della catena H Alta costante di affinità Ig-Ag ( l/mole)

50 Papain Cleavage

51 Fc 2 Fab

52 Pepsin Cleavage

53 Enzymatic degradation of Fc fragment. F(ab) 2

54 Funzione effettrice Si lega a FcR (Mac, Mono) Si lega a FcR (neutrofili; NK cells) C fissazione (legame a C1q ) Legame a C4b

55 Gli Ab eliminano gli Ag e uccidono i patogeni utilizzando 3 funzioni effettrici principali: –Opsonizzazione ( fagocitosi dellAg da parte dei macrofagi e neutrofili ) –Attivazione del complemento ( IgM e sottoclassi di IgG ) –Interazione con i recettori Fc delle cellule NK Come agiscono gli anticorpi

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57 Classi di anticorpi Esistono 2 tipi di catene leggere –K (uomo 60%) (uomo 40%) Esistono 5 classi di catene pesanti: Ognuna di queste diverse catene pesanti è chiamata ISOTIPO Ogni Ab è formato da 2 catene pesanti e 2 catene leggere identiche H2L2, oppure è un multimero di questa struttura base a 4 catene (H2L2)n

58 5 Classi di anticorpi nelluomo Classecatena sottoclassi catena formula pesante leggera molecolare gG IgM nessuna n ( )n n=1 o 5 IgA n n n=1,2,3,4 IgE nessuna IgD nessuna

59 Immunoglobuline: struttura IgA IgM IgG, IgD, IgE, and IgA

60 Funzione degli anticorpi IgG: Coinvolte nella risposta umorale 70% delle Ig sieriche Azioni: –Opsonizzazione –Neutralizzazione di microbi e tossine –Attivazione del complemento per via classica –Attraversare la placenta IgM: Primi a comparire nel sangue in risposta ad antigeni Potere agglutinante a causa dei molteplici siti disponibili Attivatori del Complemento Non attraversano la placenta

61 IgA: Ig dimeriche Sintetizzate da linfociti B dei tessuti linfoidi associati alle mucose Presenti nelle secrezioni, latte, saliva, lacrime, etc. –Impediscono laderenza di microrganismi. –Scarsa attività opsonizzante –Attivazione del complemento per via alternativa IgE: Reazioni di ipersensibilità di Tipo I (asma, febbre da fieno) provocando il rilascio di citochine e mediatori infiammatori. Attivi nelle infezioni da parassiti favorendo lattività citotossica degli eosinofili. IgD: Ig di membrana espresse sulla superficie dei linfociti. Ruolo non chiarito, ma sono importanti drante la differenziazione dei linfociti B.

62 Ruolo delle IgE nella secrezione di istamina IgE Ag Vescicole di istamina Rilascio di istamina Recettore Fc per IgE Istamina Vasodilatazione, reazioni allergiche mastocita

63 Il sistema del Complemento Sistema di Proteine attivate enzimaticamente dal legame di un anticorpo ad un antigene che portano alla formazione di un complesso terminale capace di attaccare e dissolvere la parete batterica o la membrana di cellule tissutali. Vie di Attivazione: Classica - In cui sono presenti tutti i componenti attivata dal complesso antigene-anticorpo Alternativa – Innescata da membrane microbiche e molecole non anticorpali. Assenza di alcuni componenti. Lectinica – Attivata da lectine plasmatiche che si legano ai microrganismi.

64 Funzioni: Interazione con i recettori della superficie cellulare per indurre la fagocitosi –Molecole recettrici su polimorfonucleati, macrofagi e frammento Fc degli anticorpi Produzione di componenti biologicamente attivi. –Tramite proteolisi il complemento si attiva liberando un frammento b che prende parte ad ulteriori reazioni ed un frammento a che si comporta come mediatore flogistico. Danno della membrana tramite il complesso dattacco

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66 Complement C9 Enzyme C2 C5C3b C3aC3 C4 Antigen IgG C1 C8 C7 C6 C5b C5a

67 Complesso di attacco alla membrana C6 C7 C8 C9 C5 C5b C5a Å

68 Natura especifica Richiede regolazione per evitare danni ai tessuti sani Sistemi di regolazione attivi e passivi –Passivi: estrema labilità di molti componenti che si inattivano subito –Attivi: vari regolaotri che inattivano i prodotti del compelmento Deficit a carico del C3 sono clinicamente più importanti; aumentano la suscettibilità alle infezioni batteriche

69 La via lectinica è innescata dalla proteina legante il mannosio, che ha siti di legame per i carboidrati tipici della superficie batterica. Una volta legata al batterio scatena una serie di reazioni enzimatiche che attivano il COMPLEMENTO

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71 Gli anticorpi vengono prodotti da tre distinte famiglie geniche localizzate su cromosomi diversi: per le catene leggere K per le catene leggere per le catene pesanti Ogni famiglia genica contiene numerosi segmenti genici: Regione variabile V e J nella catena leggera Regione variabile V, D, J nella catena pesante Regione costante Segmenti genici separati codificanti parti diverse delle regioni variabili delle catene leggere e delle catene pesanti vengono unite mediante fenomeni di ricombinazione nel corso del differenziamento della cellule B

72 V1 V2 V3Vn C J1J2 J3J4 V1 V2 V3J3 J4 C DNA della cellula B V3 J3 C COOH NH 2 V3 C J3 trascrizione splicing traduzione Sintesi delle catena leggera K nel topo:riarrangiamento V-J della catena leggera Regioni di DNA da unire DNA della linea germinale V= circa 300 J = 4 RICOMBINAZIONE SOMATICA CATENA LEGGERA

73 D1 D2 Dn V1 V2 Vn J1 J4 C C C C C Esistono almeno segmenti genici V 12 segmenti D 4 segmenti J gruppo ordinato di segmenti C codificante una classe diversa di catene pesanti Segmenti genici della catena pesante nel topo

74 I riarrangiamenti avvengono in ordine sequenziale: prima quelli della catena pesante poi quelli della catena leggera Sono finemente regolati, in modo tale che il DNA di un solo cromosoma parentale venga riarrangiato a formare un gene funzionale per la catena leggera o pesante. Questa esclusione allelica assicura che Ab maturo abbia la specificità antigenica singola

75 Diversificazione combinatoria Uno dei circa 300 V si può unire a uno dei 4 J 300 x 4 = 1200 diverse regioni V (catena leggera) Uno dei V si può unire a uno dei 20 D e dei 4 J: 1000 x 20 x 4 = diverse regioni V Una ulteriore diversità deriva dal fatto che gli eventi di giunzione sono imprecisi. Si può avere perdita di basi e cambiamneto di Frame

76 Segmenti Genici catena pesante C.leggera C.leggera k V D2700 J654 Possibili Combinazioni 51x27x6=826240x5=20030x4=120 Associazione Combinatoriale leggera-pesante 8262 x ( )= 2,64 x 10 6 Regione V, D, J nella catena Pesante e Leggera k e

77 Una ulteriore diversità deriva dal fatto che gli eventi di giunzione sono imprecisi. Si può avere perdita di basi e cambiamneto di Frame GAG GAT CCT CCC ACA…. V TAC CAC TGT GGT GGA CGT TA… J GAG GAT CCG GTG GAC GTT A… GAG GAT CCG TGG ACG TT A GAG GAT CCT GGA CGT TA…. Cambia il Codice di lettura DIVERSITA GIUNZIONALE

78 Nucleotidi P: aggiunta di nucletidi ad opera degli enzimi di riparazione Nucelotidi N: aggiunta di di nucleotidi durante i processi di giunzione D-J e V-D-J mediante lenzima terminal-trafesrasi Ipermutazione somatica: sostituzione di singoli nucleotidi nelle unità V-J e V-D-J

79 Switch isotipico tra i geni delle catene pesanti Il DNA della catena pesante può andare incontro a ulteriore riarrangiamneto in cui una unità V-D-J può combinarsi con uno dei segmenti C Esempio: –V2-D4-J3 può combinarsi con C oppure con C VH1VH1VHnVHn n= L1LnDH(1-12) JHJH C C C 3C 1 C 2bC 2aC C

80 Linfociti T e recettore (TCR)

81 Cellule T Nascono nel midollo osseo e maturano nel timo Durante la maturazione esprimono sulla membrana uno specifico recettore per lAg: recettore del linfocita T (T cell receptor TCR) TCR riconosce Ag solo se è legato a proteine MHC, glicoproteine polimorfiche Ci sono 2 sottopopolazioni di linfociti T: –T helper (T H ) –T citotossiche (T c )

82 Il TCR riconosce solo Ag processati e associati a una molecola MHC espressa da una cellula APC o da una cellula bersaglio Il DNA del TCR è organizzato in domini variabili codificati da diverse regioni geniche e costanti (come Ig) Meccanismi di ricombinazione simili a quelli delle Ig Cellule T presentano altre molecole accessorie di interazione con le APC (cellule che presentano lantigene) –CD40, CD2, CD28, CTLA-4 Il TCR è associato al CD3, un complesso molecolare

83 CD2 APC MHC II B7 (CD80/86) Interazione APC e Linfocita T CTLA-4 CD40 CD28 B7 (CD80/86) TCR CD154 (CD40L) CD58 (LFA-3) CD4 + T Cell Attivazione Riconoscimento Adesione Attivazione

84 COOH NH2 2HN V V C C Ogni catena è lunga 280 aa. Omologia strutturale e di Sequenza con gli Ab Circa 100 geni V 50 geni J Circa 30 geni V Circa 12 geni J T T membrana Variabile costante Recettore cellue T

85 Memoria immunologica Le risposte immunitarie acquisite danno luogo alla memoria immunologica di lunga durata e a una immunità protettiva La risposta immunitaria primaria è sviluppata da un numero limitato di linfociti Lintervallo necessario per la ooro espansione numerica fornisce al patogeno lopportunità di avviare un processo infettivo fino alla comparsa della malattia Il cloni della risposta primaria comprendono anche le cellule della memoria di lunga durata, che rendono la risposta più veloce e più intensa a una successiva esposizione allo stesso patogeno Lintesità delle risposte secondarie può essere sufficiente a respingere la malattia

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87 Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)

88 Tutte le specie di mammiferi possiedono un gruppo di geni strettamente associati, il complesso maggiore di Istocompatibilità (MHC), i cui prodotti proteici sono coinvolti nel riconoscimento cellulare e nelle discriminazione self e non-self. Svolge un ruolo fondamentale nel determinare se un tessuto trapiantato può essere accettato come self (istocompatibile) o rigettato (istoincompatibile) MHC è fondamentale nello sviluppo delle risposte sia umorali che di tipo cellulare I linfociti T riconoscono gli antigeni solo se associati a molecole MHC

89 MHC è un gruppo di geni localizzato su un ampio tratto del Cromosoma 6 (uomo) e cromosoma 17 (topo) Viene denominato HLA (human leukocytes antigen nelluomo) I geni sono localizzati in regioni che codificano 3 classi di proteine: geni MHC di classe I codificate nelle regioni A, B, C geni MHC di classe II codificati nelle regioni DP, DQ, DR geni MHC di classe III

90 Le molecole MHC espresse da un individuo non si modificano nel tempo e possono differire da quelle espresse da un altro individuo della stessa specie POLIMORFISMO MHC è uno dei complessi genetici più polimorfici dei vertebrati più evoluti e possiede un numero straordinariamente elevato di alleli diversi per ciascun locus Gli alleli differiscono del 5%-10% nella sequenza del DNA da un individuo allaltro

91 Proteine MHC sulle cellule che Presentano lantigene

92 Antigen presenting cells (APC) Le molecole MHC di classe I e classe II legano il peptide derivante dal processamento dellAg Gli Ag di classe I si associano a molecole derivanti da antigeni endogeni Gli Ag di classe II legano molecole derivate da antigeni esogeni MHC di classe I sono su tutte le cellule (non specializzate) –Fibroblasti, cellule gliali (cervello), cellule endoteliali, epiteliali, ecc. MHC di classe II solo su cellule specializzate: –Linfociti B –Cellule dendritiche –Macrofagi

93 LE MOLECOLE DI CLASSE I e II appartengono alla superfamiglia delle immunoglobuline Entrambe presentano lantigene ai linfociti T Le molecole di classe I sono espresse in tutte le cellule nucleate che presentano gli antigeni endogeni processati ai linfociti CD8 + Le molecole di classe II sono espresse solo in numero limitato di cellule presentanti lantigene (macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B) che presentano gli Antigeni esogeni processati dai linfociti CD4 +

94 Restrizione immunitaria per le molecole MHC: I linfociti T citotossici CD8 sono ristretti alla classe MHC I I linfociti T H CD4 alle molecole di classe MHC II A seconda della provenienza dellantigene, intracellulare (endogeno) o extracellulare (esogeno), il sistema immunitario viene attivato in modo diverso Antigeni esogeni: ciclo endocitico Antigeni endogeni: ciclo citosolico

95 Ag esogenicomplessopeptidi TAP REComplesso proteasomaMHCI/peptide Ag esogenicompartimentipeptidicomplesso endocitariMHCII/peptide Aminoacidi semplici esopeptidasi ubiquitina7ATP Endocitosi/ fagocitosi Via endocitica Via citosoilica Trasportatore associato alla processazione dellAg

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97 MHC lega piccoli peptidi, 8-10 amminoacidi Ligandi Classe I circa 9 aa. Ligandi Class2 II tra 12 e 25 aa. Un core di 9 amminoacidi è fondamentale per il legame tra peptide/MHC.

98 Human Tissue Typing for Transplants HLA ACBD Leukocyte Chromosome 6 MHC protein

99 Ogni cellula del corpo è coperta di markers MHC-self, e ogni persona porta un set unico di questi markers. Se un linfocita T riconosce un struttura MHC non-self essa reagisce rapidamente per distruggerla. Per un trapianto di successo di un organo o di cellule staminali è necessari paragonare il set MHC del donatore e del ricevente. Devono essere il più possibile simili. Per trovare un buon match è necessario fare la tipizzazione tissutale dei linfociti. In questo caso i marker MHC-self sono chiamati HLA (human leukocytes antigens). Ogni cellula ha un doppio set di sei principali markers HLA, HLA-A, B e C e tre tipi di HLA-D.

100 Tipizzazione dellHLA Gruppo di Alleli polimorfici trasmessiinsieme è definito APLOTIPO

101 Cellula che presenta Ag MHC (I o II) Peptide estraneo recettore Cellula T Complesso peptide estraneo/recettore/ MHC Peptide estraneo recettore CD4/8 SCHEMA GENERICO Complesso APC/MHC-pep/CellulaT

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103 Come viene innescato lintero sistema

104 Linfociti T helper: secernono citochine che favoriscono la risposta umorale e cellulo-mediata. Si attivano a contatto con uno specifico antigene presentato da una molecola MHC di classe II (sulla membrana di un macrofago o su un linfocita B). Allo stesso tempo si generano linfociti T di memoria a lunga vita. Le risposte combinate dei linfociti T helper, dei linfociti T citotossici e dei linfociti B controllano la specifica rimozione di antigeni dannosi e forniscono limmunità permanente verso di essi. La risposta immunitaria cellulo-mediata si verifica quando i linfociti T citotossici riconoscono uno specifico antigene presentato da una molecola del complesso maggiore di istocompatibilità MHC di classe I sulla membrana di una cellula infettata da un virus o su una cellula tumorale. Si differenziano quindi in cellule (killer) assassine. I linfociti T citotossici rilasciano perforine ( formano dei pori nella membrana della cellula colpita) e frammentine (entrano nella cellula e determinano la sua morte, apoptosi). La risposta immunitaria umorale deriva dallattivazione dei linfociti B. In seguito al contatto con specifici antigeni sulla membrana del batterio, i linfociti B proliferano e si differenziano in linfociti B di memoria a lunga vita e plasma-cellule a vita breve. Mentre i linfociti B di memoria sono responsabili dellimmunità permanente ad un antigene, le plasma-cellule secernono anticorpi che si uniscono ad un antigene bersaglio e quindi reclutano atri fattori di difesa (per esempio cellule fagocitarie) per distruggerlo.

105 Attivazione delle cellule T Lattivazione di una cellula T citotossica o helper a proliferare e differenziarsi in cellula effettrice avviene per interazione con la cellula che presenta lantigene, la quale deve trasmette alcuni segnali: –1° segnale: peptide estraneo legato alla proteina MHC. –2° segnale: proteine stimolatrici, come le proteine B7 (CD80 e CD86) che sono riconosciute dal corecettore CD28 sulle superficie della cellula T. Se le cellule T helper ricevono entrambi i segnali, si attivano, proliferano e secernono una citochina, chiamata interluchina-2. –3° segnale: secrezione di interleuchine diverse Le cellule T helper assumono il comando della risposta immunitaria attivano tutte le altre cellule a proliferare

106 CD4 + T cell CD4 + T cell Recettore Linf. T Peptide LPS TLR4 Antigen Presenting Cell (APC) MHC II Segnale 1 Segnale 2 segnale 3 IL-1 IL-6 IL-12 CD28 B7 IL-12 Recettore Signal 1: Specificità Signal 2: Attivazione Signal 3: Differenziamento Attivazione di Cellule T da APC attivato CD4

107 Cellule T H1 e T H2 Esistono due tipi di cellule T helper: TH1 e TH2. Questa distinzione è fatta sulla base delle citochine che secernono: le cellule TH1 secernono –linterferone (IFN- ) –il fattore di necrosi tumorale (TNF- ) –aiutano essenzialmente i macrofagi, le cellule T citotossiche e -in parte- le cellule B; le cellule TH2 secernono –le interleuchine 4, 5, 10 e 13 (Il-4, Il-5, IL-10 e IL-13) –stimolano le cellule B (solo quelle che presentano lo stesso antigene) a produrre anticorpi. La differenziazione delle cellule T in TH1 e TH2 influenza quindi il tipo di risposta immune che deve essere organizzata contro il patogeno. Una volta che TH1 o TH2 si sono sviluppate avviene una inibizione reciproca, cioè se si formano le TH1, la produzione di (IFN- ) inibisce lo sviluppo di TH2, mentre la produzione di IL-4 e IL-10 prodotte da TH2 inibisce lo sviluppo di TH1.

108 Attivazione dei macrofagi. Le cellule TH1 utilizzano due segnali per attivare i macrofagi: 1) la IFN- 2) il ligando della proteina CD40 si lega alla proteina CD40 presente sulla superficie del macrofago. A questo punto i macrofagi attivati possono uccidere i patogeni contenuti nel fagosoma attraverso processi idrolitici, la formazione di radicali e ossido nitrico. Attivazione delle cellule T citotossiche. Le cellule TH1 attivano le cellule T citotossiche negli organi linfoidi periferici stimolando le cellule dendritiche a produrre proteine costimolatrici. Inoltre, la secrezione di IFN- aumenta lefficienza con cui le cellule bersaglio processano gli antigeni virali per presentarli alle cellule T citotossiche. Attivazione delle cellule B. Le cellule TH1 possono aiutare le cellule B a proliferare e differenziarsi sia in cellule secernenti anticorpi che cellule memoria. Inoltre stimolano anche il cambiamento di classe degli anticorpi. Attivazione da parte delle cellule Th1

109 Meccanismo di attivazione da parte delle cellule Th2 Il primo segnale è rappresentato dallantigene che si lega al recettore-anticorpo legato alla membrana della cellula B. Processi di fosforilazione Il secondo segnale è costituito dal ligando della proteina CD40, che è espressa sulla superficie delle celluleT attivate, ma non su quelle a riposo. Linterazione tra il ligando del CD40 e il CD40 è necessaria perché le cellule T attivino le cellule B a proliferare e a maturare in cellule della memoria e in cellule che secernono gli anticorpi. Nello stesso tempo viene prodotta interleuchina 4 (Il-4), che stimola la proliferazione e la maturazione delle cellule B

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111 Attivazione dei macrofagi. IFN-

112 I meccanismi con cui le cellule T citotossiche uccidono le cellule bersaglio infettate sono due : –1- rilascio di una proteina, la perforina, in grado di formare pori sulla membrana della cellula infettata. Questa proteina, dapprima conservata in vescicole secretorie, viene rilasciata per esocitosi locale nel punto di contatto con la cellula bersaglio. Da queste vescicole sono rilasciate anche alcune proteasi, in particolare la granzyme B, che attiva alcune caspasi, innescando il processo apoptotico della cellula –2- Una proteina trimerica sulla superficie delle cellula T citotossica, si lega e attiva la proteina Fas sulla superficie della cellula bersaglio. La coda citosolica della Fas contiene un dominio che, quando è attivato, si lega a una proteina adattatrice e recluta la procaspasi-8. La successiva attivazione della caspasi 8 da inizio alla cascata proteolitica che porta al processo apoptotico.

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117 Schema della risposta immunitaria Frammenti di antigeni proteici del Patogeno vengolo legati al MHC aulla membrana dei Macrofagi Ingesione patogeni (Macrofagi) Cellule T sensibilizzate si dividono Cellule T citotossiche I Macrofagi presentano lantigene ai Linfociti T Cellule T con recettori per lantigene vengono sensibilizzate Cellule T Suppressor Cellule T helper Stimolano le cellule T esprimenti lo stesso recettore Inibiscono le Cellule B con lo stesso recettore antigenico Distruggono lantigene Digestione Patogeni

118 Cellule T suppressor Cellule T helper Inibiscono le Cellule B aventi lo stesso recettore Divisione Cellule B Cellule B producono Ab Anticorpi legano lantigene Attivano il Complemento Plasmacellule Aiutano I Fagociti a trovare gli antigeni Cellule B di Memoria Termine della risposta immunitaria Distruggono lantigene Stimolano le cellule T esprimenti lo stesso recettore


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