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By NA Imprinting :PWS-AS-BWS-RSS Lezione 8. By NA * meccanismi epigenetici e controllo a distanza dellespressione genica mediante la struttura della cromatina.

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Presentazione sul tema: "By NA Imprinting :PWS-AS-BWS-RSS Lezione 8. By NA * meccanismi epigenetici e controllo a distanza dellespressione genica mediante la struttura della cromatina."— Transcript della presentazione:

1 By NA Imprinting :PWS-AS-BWS-RSS Lezione 8

2 By NA * meccanismi epigenetici e controllo a distanza dellespressione genica mediante la struttura della cromatina effetto di posizione gene PAX6-SOX9 soppressione dellespressione mediante i domini della cromatina: Distrofia facioscapolo omerale imprinting REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE RNA interference

3 By NA REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE imprinting EPIGENOTIPO: informazione ereditabile in grado di influire sul fenotipo senza che vi sia cambiamento di sequenza del DNA * Il meccanismo epigenetico meglio conosciuto e la metilazione del DNA. La metilazione di una regione genomica viene considerata un indicatore di inattivazione. Imprinting genomico: espressione differenziata di un gene perfettamente funzionale, legata allorigine parentale, indipendente dal sesso della progenie

4 By NA REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE imprinting E' UNO DEI MECCANISMI ALLA BASE DELL'APPARENTE IRREGOLARITA' DI SEGREGAZIONE Riparleremo dei cosidetti meccanismi atipici, ma gia' dovreste sapere che la correlazione genotipo-fenotipo intesa in senso classico non e' sempre vera quando si guarda all'espressione Imprinting genomico: espressione differenziata di un gene perfettamente funzionale, legata allorigine parentale, indipendente dal sesso della progenie Le leggi di Mendel sono sempre vere quando si parla di locus, di gene molecolare, ma il fenotipo finale e' sempre il risultato di un'interazione fra piu'molecole quindi piu' ci allontaniamo dal locus piu' troviamo problemi e apparenti atipicita': stiamo confrontando le mele con le pere…..

5 By NA il carattere viene espresso quando ereditato dal padre lallele materno e silente Imprinting materno

6 By NA Penetranza elevata quando il locus e ereditato dalla madre allele paterno silente Imprinting paterno

7 By NA * Esperimenti di trasferimento dei pronuclei nei topi * Aborti triploidi, mola idatiforme e teratomi nelluomo * Disomie uniparentali * Differente espressione del DNA nel topo transgenico * Mutazioni che provocano fenotipi differenti a seconda del genitore dorigine o che sembrano essere ereditate con modalita diverse a seconda del genitore che trasmette il locus. Osservazioni che suggeriscono lesistenza dellimprinting

8 By NA REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE imprinting Limprinting e una forma di regolazione genica,che si esprime attraverso meccanismi epigenetici che si attuano nel corso dello sviluppo e della vita dellorganismo. Come e quando i genomi parentali vengono marcati per consentire ai meccanismi di regolazione di selezionare i diversi alleli ? Bisogna ricordare che gli attori di questa azione sono 2: Il locus su cui limprinting agisce Il locus che ha questa capacita Come e quando?

9 By NA REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE imprinting 2 Non e un cambiamento permanente del DNA 2 Deve essere abolito prima di trasmettere il genoma 2 Deve essere ripristinato coerentemente al sesso dellindividuo che trasmette 2 Su questa nuova etichettatura agiscono i meccanismi di regolazione genica secondo i pattern previsti per cellule, tessuti.....

10 By NA REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE:imprinting Mat Pat Angelman Prader-Willi Mat Pat Mat Pat DELEZIONE DISOMIA UNIPARENTALE Pat Mat Pat DELEZIONE SUBMICROSCOPICA Mat Pat MUTAZIONE

11 By NA 1996 La caratterizzazione molecolare delle mutazioni nella regione PWS/AS permette di chiarire lorganizzazione del centro di imprinting (IC) e di proporre un modello. SRNPN SNRPN: Small Nuclear ribonuclearProtein N: e espresso solo dal cromosoma paterno, composto da 10 esoni. Ricapitoliamo: limprinting implica lacquisizione di segnali specifici della linea germinale, inducendo attivita differenziale degli alleli parentali. Errori nella linea germinale impedirebbero lacquisizione dellepigenotipo corretto. Caratterizzazione molecolare

12 By NA BD1B BD1B* BD1A BD2 BD3 E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8 E9 E10 BDSNRPN livello metilazione : Metilati Non metilati MAT PAT 1B LTR PWS-S PWS-O PWS-U struttura dei trascritti struttura genomica Delezioni Mutazioni a livello dellesone1 impedirebbero se ereditate attraverso il padre il passaggio da mat>pat Mutazioni a livello di BD se ereditate attraverso madre impedirebbero il passaggio da pat>mat Stuttura della regione AS-SCH AS-D AS-C AS-R AS-J AS-H AS-C2

13 By NA Modello IC BD-imprintatoreEsone1 SNRPN Tre passaggi sono necessari: * Abolizione : lesone1 e richiesto in entrambe le linee germinali * Ripristino: BD attivo e richiesto in cis per lepigenotipo materno * Ripristino: BD inattivo e richiesto per lepigenotipo paterno AbolizioneRipristinoAbolizioneRipristino linea germinale XX normalelinea germinale XY normale

14 By NA Famiglia Prader-Willi IC BD-imprintatoreEsone1 SNRPN Tre passaggi sono necessari: * Abolizione : lesone1 e richiesto in entrambe le linee germinali * Ripristino: BD attivo e richiesto in cis per lepigenotipo materno * Ripristino: BD inattivo e richiesto per lepigenotipo paterno Abolizione Ripristino XX XY Mancato ripristino Le mutazioni dell esone1 non cancellano limprinting sia in XX che in XY In XX e irrilevante dal momento che comunque hanno epigenotipo mat In XY saranno incapaci di convertire PWS

15 By NA Famiglia Angelman IC BD-imprintatoreEsone1 SNRPN Tre passaggi sono necessari: * Abolizione : lesone1 e richiesto in entrambe le linee germinali * Ripristino: BD attivo e richiesto in cis per lepigenotipo materno * Ripristino: BD inattivo e richiesto per lepigenotipo paterno Abolizione Ripristino XY XX Mancato ripristino L esone1 cancella limprinting sia in XX che in XY BD mutato non ripristina, ma in XY e irrilevante perche lepigenotipo e corretto In XX saranno incapaci di instaurare lepigenotipo materno AS

16 By NA Perche PWS/AS salta le generazioni

17 By NA ALTRI LOCI "IMPRINTED" * CROMOSOMA 6 in 6q24 (diabete mellito neonatale transitorio) * CROMOSOMA 7 IN 7q (Russell-Silver Syndrome RSS) * CROMOSOMA 11 IN 11q (Beckwith-Wiedemann Syndrome BWS) * CROMOSOMA 14 IN 14q23 (sindrome polimalformativa da disomia uniparentale)

18 By NA Sindrome di Beckwith-Wiedemann

19 By NA Sindrome di BWS E RSS


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