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By NA L'EREDITARIETA2 Lezione 11. By NA il fenotipo puo comparire in eta avanzata il fenotipo non e congenito pur essendo ereditario CONGENITO : presente.

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Presentazione sul tema: "By NA L'EREDITARIETA2 Lezione 11. By NA il fenotipo puo comparire in eta avanzata il fenotipo non e congenito pur essendo ereditario CONGENITO : presente."— Transcript della presentazione:

1 By NA L'EREDITARIETA2 Lezione 11

2 By NA il fenotipo puo comparire in eta avanzata il fenotipo non e congenito pur essendo ereditario CONGENITO : presente alla nascita dal punto di vista genetico raramente questi fenotipi sono dovuti a nuove mutazioni a livello di popolazione lallele mutato puo essere frequente purche l insorgenza si verifichi dopo linizio delleta riproduttiva e non limiti la fitness FITNESS: IDONEITA BIOLOGICA, piu semplicemente : numero di figli Ancora complicazioni: Insorgenza tardiva

3 By NA Insorgenza tardiva

4 By NA alcuni fenotipi a trasmissione autosomica dominante diventano piu gravi nelle generazioni successive perche? espansione di triplette: tipo di mutazione individuata nel 1990 premutazione : stato che aumenta il rischio di trasmettere il fenotipo patologico. Il rischio non e piu quantizzabile in termini probabilistici Anticipazione Corea di Hunghinton, X fragile, Distrofia Miotonica

5 By NA Schema di mutazioni dinamiche 5UTResoneintroneesoneintrone esone 3UTR Normale Premutazione Mutazione completa, range di mutazione Esone ORF Normale Premutazione Mutazione completa, range di mutazione CGG 52 6 CGG CGG GAA 22 GAA CTG X-fragile Atassia di Friedrich Distrofia miotonica CAG 10 CAG 35 CAG CGG 7 25 CGG Corea di Huntington Atassia spinocerebellare 1

6 By NA Mutazioni dinamiche – effetto fondatore Dal momento che le ripetizioni del range di normalità NON aumentano di numero dopo replicazione, da dove sono nati gli alleli instabili? EFFETTO FONDATORE: Eccezionalmente, in uno o pochi individui, si sono verificati degli errori nella trascrizione, producendo degli alleli con un numero di ripetizioni aumentato, che sono stati ereditati nelle successive generazioni, producendo un pool di alleli instabili presenti oggi nella popolazione Per molte delle mutazioni dinamiche leffetto fondatore è stato dimostrato Questo effetto fondatore si riconosce anche nellassenza o maggior frequenza di alcune di queste patologie in certe aree geografiche

7 By NA Mutazioni dinamiche meccanismo dellinstabilità Perché oltre una certa lunghezza compare il fenomeno dellinstabilità? La presenza di un aumentato numero di ripetizioni provoca, nel DNA, la formazione di strutture alternative, assenti quando il numero di ripetizioni è nel range di normalità Queste strutture causano problemi sia nei processi di trascrizione (slippage della polimerasi), sia probabilmente nei meccanismi di riparazione del DNA La conseguenza ultima è la tendenza allincremento numerico delle ripetizioni dopo replicazione (sia mitotica che meiotica!) Per lo stesso principio, sono possibili anche le contrazioni di ripetizioni, ma per la maggior parte delle patologie le espansioni sono favorite

8 By NA Mutazioni dinamiche strutture alternative del DNA

9 By NA Mutazioni dinamiche espansioni e contrazioni

10 By NA Mutazioni dinamiche principi generali delle mutazioni dinamiche INSTABILITÀ MITOTICA: determina la presenza di espansioni di grandezze differenti allinterno dello stesso tessuto e tra tessuti differenti. Produce dunque un mosaicismo tissutale INSTABILITÀ MEIOTICA: determina la trasmissione alle generazioni successive di una espansione di diversa ampiezza. E alla base del meccanismo dellanticipazione TRASMISSIONE PATERNA O MATERNA: in alcune patologie, si possono avere espansioni o contrazioni del numero di ripetizioni a seconda che lallele mutato sia trasmesso dal padre o dalla madre

11 By NA Mutazioni dinamiche Localizzazione delle espansioni Esistono differenti meccanismi molecolari alla base delle diverse patologie Perché un aumento nel numero di sequenze ripetute causa una patologia?

12 By NA Mutazioni dinamiche Classificazione molecolare Espansioni in porzioni codificanti (esoniche) del gene: Poliglutamine (Corea di Huntington, malattia di Kennedy, SCAs) Polialanine (Oloprosencefalia, sinpolidattilia, hand-foot- genital syndrome) Espansioni in porzioni non codificanti del gene: Promotore (Epilessia progressiva mioclonica) 5-UTR (Sindrome dellX-fragile, SCA12) Introne (Atassia di Friedrich, Distrofia miotonica di tipo 2) 3-UTR (Distrofia miotonica di tipo 1, SCA8)

13 By NA Mutazioni dinamiche Sindrome dellX fragile

14 By NA Sherman paradox: solo l80% dei maschi che ricevono lallele sono affetti Le figlie di portatori dellX- fragile sono più a rischio di avere figli con ritardo mentale rispetto alle proprie nonne (effetto di posizione nellalbero genealogico) La malattia non appare però completamente come dominante o recessiva, esistendo maschi sani con il sito fragile e femmine affette con un unico sito fragile the first mutation caused a premutation state that produced no clinical symptoms, and that a second mutation was required to convert the premutation to a full mutation form that was associated with the characteristic symptoms Di qui l ipotesi che qualcosa nel gene sia cambiato durante le generazioni. La mutazione è dinamica Paradosso di Sherman 1985

15 By NA Mutazioni dinamiche – Sindrome dellX fragile Come si spiega il paradosso di Sherman? La sindrome dellX-fragile è stata la prima patologia da espansione di triplette riconosciuta (1991). Il gene responsabile è FMR1 che mappa sul cromosoma Xq27.3 La tripletta responsabile è CGG, situata nella porzione 5-UTR Lespansione di questa tripletta è causa del 99% dei casi di FRAXA Valori normali: < 44 repeats Gray zone: repeats Premutazione : repeats Mutazione: > 200 repeats

16 By NA Mutazioni dinamiche – Sindrome dellX fragile Soluzione del paradosso di Sherman: Nel passaggio da una generazione allaltra, soprattutto per trasmissione materna, il numero di triplette tende ad aumentare > normalmente, i maschi figli di portatrici avranno un numero di triplette più elevato rispetto alle madri Oltre le 200 ripetizioni: affetti Inferiore a 200 ripetizioni : clinicamente sani Se laumento resta nellambito della premutazione, i maschi che ricevono lallele premutato lo trasmetteranno mediamente invariato alle figlie Le loro figlie avranno quindi un numero maggiore di ripetizioni rispetto alle nonne >aumentato rischio di salto oltre le 200 ripetizioni = aumentato rischio di figli con ritardo mentale rispetto alle nonne (effetto di posizione nellalbero genealogico) Oggi possiamo quantificare meglio il rischio di avere un figlio con ritardo mentale: Triplette inferiori a 55: rischio pari a 0 Triplette superiori a 100: rischio pari al 100% Valori intermedi: il rischio cresce esponenzialmente

17 By NA Mutazioni dinamiche – Sindrome dellX fragile perche Come nella distrofia miotonica, lespansione è localizzata in una porzione del gene non tradotta Diversamente da questa e una patologia da silenziamento genico Il gene e composto di 17 esoni ed e lungo 38 Kb.Allinterno del primo esone al 5UTR e presente una serie di CGG.Nella popolazione questa regione e polimorfica: varia da 7 a 52 ripetizioni: lallele piu comune e quello di 30 (effetto fondatore). Quando il numero delle triplette supera 230 lintera regione viene ipermetilata aggiungendo un gruppo metilico a C su entrambe le eliche il promotore del gene viene inattivato e FRM1 diviene silente e la cromatina non riesce a condensare correttamente

18 By NA Mutazioni dinamiche – Sindrome dellX fragile riassumendo La tripletta CGG si trova vicina al promotore del gene FMR1 in una zona ricca di CpG islands Unespansione oltre i 200 repeats causa il richiamo di specifiche proteine che metilano le citosine del promotore del gene FMR1> MODIFICA EPIGENETICA La proteina FMRP è importante nello sviluppo neuronale e dei dendriti. Se il gene è silenziato > APLOINSUFFICIENZA Nei maschi, non si avrà alcun prodotto proteico (emizigoti) > affetti Nelle femmine, il prodotto presente dipende da quale cromosoma X è inattivato > affette se è maggiormente inattivo il cromosoma X normale, altrimenti sane (mosaicismo di metilazione) Ecco perché la frequenza delle femmine affette è minore

19 By NA Mutazioni dinamiche – Sindrome dellX fragile riassumendo Ridefininizione di mutazione patologica: è definita come full mutation, corrisponde allallele con oltre 200 triplette metilate Casi particolari (rari): Mosaicismo di lunghezza (normale/premutato; premutato/full mutato; normale/mutato) > fenotipo variabile Mosaicismo di metilazione (alleli con > 200 triplette metilati e non metilati) >fenotipo variabile 1% dei pazienti non presenta espansione di triplette : mutazioni puntiformi, delezione del gene Perché i maschi affetti non hanno figlie affette? I maschi con full mutation hanno solo premutazioni negli spermatozoi per la selezione degli spermatozoi durante lo sviluppo embrionale Di conseguenza, le figlie di maschi affetti saranno solo premutate e mai full mutate

20 By NA Mutazioni dinamiche – FMR1 related disorders FMR1-related disorders Il 20% delle donne con premutazione presenta Premature Ovarian Failure (POF, esaurimento follicolare precoce) Circa il 20% degli uomini con premutazione presenta Fragile X ataxia/Tremor Syndrome (FXTAS), mentre è rarissima tra le donne Il gene FMR1 presenta quindi ETEROGENEITÀ ALLELICA NON sono patologie da aploinsufficienza : sono probabilmente patologie RNA- mediate:Gli alleli premutati non solo non sono silenziati, ma presentano anche unaumentata trascrizione, per compensare il difetto di traduzione degli alleli espansi accumulo di RNA

21 By NA Mutazioni dinamiche – Corea di Huntington – meccanismi 1 Meccanismo patogenetico principale: tossicità da poliglutamine Leccesso di glutamine nella sequenza aminoacidica impedisce il giusto ripiegamento (folding) della proteina stessa La proteina viene degradata ma i frammenti con le poliglutamine si aggregano Si formano accumuli allinterno dei nuclei dei neuroni con guadagno di funzione ed effetto citotossico apoptosi e degenerazione neuronale Accanto a questo, ci sono altri meccanismi che contribuiscono a determinare il fenotipo (danno mitocondriale, alterazione della trascrizione di altri geni, alterazione del trasporto assonale)

22 By NA Mutazioni dinamiche – Corea di Huntington – meccanismi 2

23 By NA Mutazioni dinamiche – Distrofia Miotonica 1 – classificazione molecolare Gene responsabile: lespansione riguarda la tripletta da CTG e si trova nella regione 3UTR del gene DMPK che mappa sul cromosoma 19q13.3 Classificazione molecolare: 5-36 repeats: alleli normali repeats: classe E repeats: classe E >4000 repeats: classe E3 La forma congenita si manifesta in genere per espansioni di classe E3, trasmesse per via materna. Le espansioni trasmesse dal padre tendono ad essere più stabili (presenza sia di espansioni, sia assenza di variazione, sia rare contrazioni )

24 By NA Mutazioni dinamiche – Distrofia Miotonica 1 - pedigree

25 By NA Mutazioni dinamiche – Distrofia Miotonica 2 Miopatia miotonica prossimale (PROMM), simile e spesso indistinguibile a livello clinico dalla DM1 La sua frequenza non è chiara (1/ circa) Le differenze maggiori con la DM1 riguardano Presenza di una clinica globalmente più lieve Possibile presenza di crampi e algie, mai presenti nella DM1 Colpisce prima i muscoli prossimali Non è mai presente una forma congenita con ritardo mentale

26 By NA Mutazioni dinamiche – Distrofia Miotonica 2 La patologia è determinata da unespansione di un tetranucleotide CCTG, presente nel primo introne del gene ZNF9, che mappa in posizione 3q21.3 Alleli normali: repeats Alleli mutati: repeats (media: repeats) Nonostante il grandissimo numero di ripetizioni, non è possibile effettuare una correlazione genotipo-fenotipo La penetranza è completa e lespressività è variabile DM1 e DM2 sono un esempio di ETEROGENEITÀ GENETICA, cioè mutazioni in geni differenti possono produrre lo stesso fenotipo Entrambe le patologie sono dotate di grandissimo mosaicismo somatico

27 By NA Mutazioni dinamiche – Distrofia Miotonica – Patologia ad RNA Perché una mutazione in una regione non codificante provoca una patologia? Patologia dellRNA

28 By NA Mutazioni dinamiche – Distrofia Miotonica – Patogenesi Il gene DMPK è trascritto in mRNA che deve essere traslocato dal nucleo al citoplasma per essere processato Se è presente lespansione, questa sarà trascritta in RNA (CUG). In seguito allo splicing dellmRNA, il messaggero contenente la ripetizione CUG forma degli aggregati resistenti alla distruzione che rimangono intrappolati nel nucleo Questi aggregati interferiscono con altre proteine nucleari > guadagno di funzione In particolare, gli aggregati (foci) di RNA sequestrano una classe di proteine (MBNL1) e spiazzano una seconda famiglia di proteine (CELF). Questi due tipi di proteine sono necessari per un corretto assemblaggio dello spliceosoma Leffetto finale è lalterazione dello splicing di altri geni, con conseguente alterazione funzionale di diversi pathways (effetto in trans)

29 By NA Eredità digenica La malattia è dovuta alleffetto additivo di mutazioni ETEROZIGOTI in loci diversi Forma di retinite pigmentosa che si manifesta in individui DOPPI ETEROZIGOTI per i geni ROM1 e per la periferina (RDS) che codificano per i fotorecettori. Le mutazioni in eterozigosi separatamente non causano alcun fenotipo patologico

30 By NA Eredità digenica pedigree ROM1+/- RDS+/- AFFETTO NON AFFETTO ROM1+/+ RDS+/+ ROM1+/- RDS+/- ROM1+/+ RDS+/+ ROM1+/- RDS+/+ ROM1+/+ RDS+/-

31 By NA Eredità triallelica Sindrome di Bardet –Biedl (BBS): sindrome dismorfica caratterizzata da obesità, polidattilia, patologia renale, deficit cognitivo Carattere autosomico recessivo, ma la condizione che si riscontra è quella di due mutazioni in un locus ed eterozigote in un altro locus associato BBS2 BBS4BBS6 AFFETTI NON AFFETTI X Mutazione XXX XXX XXX XXX XXX XXX X XX XX XX XX XX ………………

32 By NA Eredità triallelica pedigree AFFETTO NON AFFETTO BBS6 wt/A242S BSS2 wt/wt BBS6 wt/wt BSS2 wt/Y24X BBS6 wt/A242S BSS2 Y24X/Y24X BBS6 wt/A242S BSS2 wt/Y24X BBS6 wt/wt BSS2 wt/wt BBS6 wt/147X BSS2 wt/Q59X BBS6 wt/147X BSS2 Y24X/Q59X BBS6 wt/wt BSS2 wt/Y24X BBS6 wt/wt BSS2 Y24X/Q59X

33 By NA MECCANISMO BI/TRIALLELICA A BB x legame meno stabile x comparsa del fenotipo assenza del fenotipo A B C x A A x A BB x A B D A B C DxDx B A B x C D D A C DxDx Funzione x


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