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Rigonfiamento idropico di epatociti Rigonfiamento di cisterne del reticolo endoplasmico.

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Presentazione sul tema: "Rigonfiamento idropico di epatociti Rigonfiamento di cisterne del reticolo endoplasmico."— Transcript della presentazione:

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2 Rigonfiamento idropico di epatociti

3 Rigonfiamento di cisterne del reticolo endoplasmico

4 Rigonfiamento di mitocondri

5 Iponatremie H2OH2O Na+ K+ Inibizione Na+/K+ ATPasi H2OH2O Aumento osmolarità intracell. H2OH2O ACCUMULI INTRACELLULARI DI ACQUA

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7 FATTORI FISIOPATOLOGICI DETERMINANTI IPONATREMIE I. Deplezione del volume circolante effettivo II. Inappropriata secrezione di ADH (SIADH) Aumentata produzione di ADH III. Polidipsia IV. Cause endocrine (insufficienza surrenalica, ipotiroidismo)

8 SIADH: Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH I. Aumentata produzione ipotalamica: * Alterazioni neuropsichiche (infezioni meniningee ed encefa- liche, accidenti vascolari (emorragie e trombosi), neoplasie, psicosi. * Farmaci * Infezioni e traumi II. Produzione ectopica: tumori III. Potenziamento effetti periferici: farmaci

9 Dieta K+ plasmaticoK+ intracell. sudore feci URINE Na+ K+ 2 adr. R-insulina + + H+ K+ ACIDOSI H+ K+ ALCALOSI

10 Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier Altri esempi di accumuli intracellulari

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12 Glucosio-1-P Glucosio-6-P Glicogeno Glicogeno Fosforilasi a Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva Glucosio Glucosio-6-Pasi Fosfoglucomutasi Ramificazione/Deramificazione Glicogeno sintasi I Glicogeno sintasi D (fosforilata) Meno attiva

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14 cisteina CISTATIONINA SINTETASI METIL-TETRAIDROFOLATO B12 (COBALAMINA)/HMMT* METILEN-TETRAIDROFOLATO MTFR:metilen tetraidrofolato reduttasi *Omocisteina metiltetraidrofolato metil transferasi metionina S-adenosylmetionina S-adenosylomocisteina cistationina omocisteina VITAMINA B6 (PIRIDOSSAL 5-P) TETRAIDROFOLATO metile Accumulo di ferro nel fegato (colorazione con blu di Prussia)

15 Ematossilina-eosinaBlu di prussia

16 Emocromatosi

17 Transferrina* *Saturazione: 16% - 30% - 45 % Carenza di Fe2+ normale Eccesso di Fe2+

18 LUME INTESTINALE Divalent Metal Transporter Ossidasi Cu-dipendenti Nel topo inattivazione efestina determina anemia sideropenica (X-linked) ferrireduttasi Ferroossidasi a forma multimerica costituita da una catena H e una L Che può contenere 4500 atomi di Fe 3+

19 TUTTE LE CELLULE UBIQUITARIO, CELLS ERITROIDI EPATOCITI CELLS TUBULI RENALI ferroreduttasi Il complesso TfR-alotransferrina Ricicla sulla membr pl.

20 MACROFAGI UBIQUITARIO Ferro-ossidasi

21 HEPCIDIN (un membro della famiglia delle defensine) regola lomeostasi del ferro negativamente modulando negativamente lespressione di ferroportina e, conseguentemente, il trasporto di Fe nel plasma Hepcidin – ferroportin – deficienza di ferro Hepcidin – ferroportin – accumulo di ferro

22 Transcriptional regulation of hepcidin by the BMP/Smad pathway. Hepcidin transcription depends upon signaling through BMP receptors (BMP-Rs) and downstream Smads. BMPs can act as autocrine or paracrine hormones. Binding of BMP to cell surface HJV positions BMP to activate BMP receptors. Activation of BMP receptors leads to the generation of phosphorylated RSmads, which dimerize with Smad4. The RSmad/Smad4 heterodimer translocates into the nucleus and activates transcription of the HAMP gene, which encodes hepcidin. Soluble HJV binding to BMP prevents the formation of a cell surface BMP-HJV complex and blocks activation of BMP receptors. Inflammatory cytokines such as IL-6 bind to IL-6 receptors (IL-6Rs), activating Stat3, which also binds to the HAMP promoter. Stat3 activation requires the presence of Smad4, as deletion of the Smad4 gene prevents IL-6 induction of hepcidin. Smad4 is downstream of TFR2 and HFE, which suggests that the signal provided by these proteins also activates the HAMP promoter or that these membrane proteins affect BMP receptor signal transmission. In their study in this issue of the JCI, Babitt and colleagues demonstrate in vivo that soluble HJV binds BMPs produced by the liver, leading to alteration in iron homeostasis J Clin Invest. 117: , 2007 Hemojuvelin solubile: inibisce. La proteasi che cliva HJV di membrana è regolata da Fe (negativamente) e ipossia (positivamente). Mutazioni nel gene che codifica per questa proteasi causano anemia sideropenica Bone Morphogenetic Protein: citochine della famiglia del TGF BMP6 viene prodotta in modo direttamente proporzionale allaccumulo intracellulare di Fe HIF-1 è in grado di regolare neg. HAMP transcription TFR1 Tf-Fe3+ Alte concentrazioni di Transferrina-Fe3+ spiazzano HFE da interazione con TFR1 e ne favoriscono interazione con TFR2. tale interazione è ulteriormente stabilizzata da legame Transferrina-Fe3+ a TFR2. Conseguenza: maggiore satura zione transferrina, maggiore Trascrizione di Hepcidin.

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24 Malattia di Wilson Biopsia epatica (colorazione con rodanina) Pathophysiology of Wilson disease. The gene has been specifically localized to chromosome 13 and has been found to code for a copper transport protein. The abnormal gene results in decreased hepatic excretion of copper into bile either because of a defect at the lysosomal membrane or because of a defect in transporting copper across the cell membrane into bile.

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27 Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier Accumulo di lipofuscina in lisosomi di epatociti

28 Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier

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30 Patogenesi malattie daccumulo lisosomiale

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34 REL substrato prodotto enzima lisosoma Proteina attivatrice 3. trasporto difettivo dal REL al Golgi 4. trasporto difettivo per alterazioni di Una molecula comune a più idrolasi GOLGI 5. Difettiva glicosilazione e trasporto dal Golgi al lisosoma 1.Difetto di espressione o funzione di enzima 2. Difetto di espressione o funzione regolatore

35 Sulphatase modifying factor-1 C -formylglycine generating enzyme DEFICIENZA MULTIPLA DI SOLFATASI

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37 5: , 2004 STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE DACCUMULO

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