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Corso di Farmacologia Farmacologia Farmacologia Generale e Sperimentazione Clinica Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti:

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1 Corso di Farmacologia Farmacologia Farmacologia Generale e Sperimentazione Clinica Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

2 DEFINIZIONE DI FARMACO dellOrganizzazione Mondiale della Sanità Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve Sostanza farmacologicamente inerte che può provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia DEFINIZIONE DI PLACEBO LEFFETTO DI UN FARMACO E LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA SPECIFICA CHE ALLEFFETTO PLACEBO

3 Origine dei farmaci I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI I naturali possono essere di origine: Minerale Vegetale Animale Biologica es. bicarbonato es. digitale es. insulina es. penicillina I sintetici possono essere: Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina) Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam) Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di microbiologia, biochimica e ingegneria genetica in ordine allapplicazione della potenziale capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a produrre proteine)

4 Specialità medicinale E il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti (sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.) Una specialità medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio Esempio: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti) Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante, antiaritmico) Compresse da 100 mg Fiale per somm. endovenosa 5mg/10ml

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6 Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di loro o differire per dosaggio e/o formulazione AMOXICILLINA (principio attivo, penicillina): Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina, Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox, Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox, Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox (specialità medicinali) ACIDO ACETILSALICILICO (principio attivo, FANS): Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin, Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali) Esempi

7 Le specialità medicinali possono essere MONOCOMPOSTE, cioè contenere 1 principio attivo solamente o POLICOMPOSTE, cioè contenere più di un principio attivo. Queste ultime sono anche dette di ASSOCIAZIONE Esempi di specialità policomposte: BACTRIM (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprim RIFATER (specialità medicinale) contiene tre principi attivi con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide + rifampicina BLOPRESID (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil + idroclorotiazide

8 Specialità monocomposta Specialità policomposta

9 Con il termine di farmaci generici si intendono i principi attivi commercializzati con la loro denominazione comune internazionale o con la denominazione scientifica seguita dal nome del produttore. Esempi: AMOXICILLINA (denominazione comune internazionale) NIMESULIDE DOROM (denominazione comune internazionale + nome del produttore). Per essere commercializzato in Italia un farmaco a denominazione generica deve avere le seguenti caratteristiche: protezione brevettale scaduta uguale composizione in termini di principi attivi, forma farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una specialità medicinale autorizzata

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11 Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo che contiene: la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o veicoli) da cui è composto; lindicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e della via di somministrazione; le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato luso; le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse principali e leventuali interazioni con altri farmaci Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è sufficientemente chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in un recente passato); per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati bugiardini

12 43 MMG hanno raccolto 175 brochure su 520 farmaci 15% delle brochure non avevano bibliografia 22% citava referenze inesistenti 57% citavano studi originali ma ne alteravano i risultati 58% dava immagine distorta del farmaco in esame Solo il 6% faceva affermazioni corrette sostenute da referenze rintracciabili BMJ 2004; 328: 425 La credibilità della brochure studio tedesco recensito sul BMJ

13 Da un punto di vista terapeutico e quindi sulla base dei loro effetti i farmaci possono essere classificati come: ALCUNI ESEMPI SOSTITUTIVIinsulina, ormoni tiroidei PREVENTIVIvaccini CURATIVIantibatterici SINTOMATICI FANS, benzodiazepine, antiipertensivi DIAGNOSTICI solfato di bario, tolbutamide, mezzi di contrasto

14 Gruppo A - APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO STOMATOLOGICI (sodio fluoruro, clorexedina, benzidamina) ANTIACIDI (magnesio idrossido, alluminio ossido, magaldrato) ANTIULCERA PEPTICA Antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, famotidina) Prostaglandine (misoprostolo) Inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo) Altri (sucralfato, acido alginico) ANTIMETEORICI (simeticone) ANTISPASTICI (scopolamina butilbromuro, trimebutina, otilonio bromuro, tiropramide) PROCINETICI (metoclopramide, domperidone) ANTIEMETICI ED ANTINAUSEA (ondansetron, ganisetron) TERAPIA BILIARE ED EPATICA (acido ursodesossicolico, silimarina, ademetionina) LASSATIVI Di contatto (bisacodil, senna, cascara) Di volume (ispaghula, policarbofil) Osmotici (magnesio, lattulosio, macrogol) Clismi (glicerolo, sodio fosfato, docusato sodico) ANTIDIARROICI (loperamide) ANTIMICROBICI INTESTINALI (paranomicina, neomicina, miconazolo) ANTIINFIAMMATORI INTESTINALI (budesonide, sulfasalazina, mesalazina) FARMACI CONTRO LOBESITÀ Ad azione centrale (sibutramina) Ad azione periferica (orlistat) DIGESTIVI (enzimi pancreatici, pepsina, betaina) FARMACI USATI NEL DIABETE Insuline e analoghi (ad azione rapida, ad azione intermedia, ad azione lenta) Ipoglicemizzanti orali (clorpropamide, metformina, glibenclamide, acarbosio) VITAMINE (A, B1, B6, B12, C, D, E) INTEGRATORI MINERALI (calcio, potassio) TONICI (arginina, cianocobalamina, levoglutamide) ANABOLIZZANTI SISTEMICI (nandrolone) STIMOLANTI DELLAPPETITO (assenzio, rabarbaro) Classificazione dei farmaci

15 Gruppo B - SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI ANTITROMBOTICI Anticoagulanti (warfarin, eparina) Antiaggreganti piastrinici (ac. acetilsalicilico, ticlopidina) Trombolitici (streptochinasi) ANTIEMORRAGICI (acido tranexamico, vitamina K) ANTIANEMICI (ferroso solfato bivalente, acido folico, eritropoietina) SUCCEDANEI DEL SANGUE E SOLUZIONI PERFUSIONALI (albumina, aminoacidi, soluzioni elettrolitiche) Gruppo C – SISTEMA CARDIOVASCOLARE GLICOSIDI CARDIACI (digitalici, strofantinici) ANTIARITMICI (chinidina di classe I, flecainide di classe II, amiodarone di classe III) STIMOLANTI CARDIACI (dopamina, dobutamina, adrenalina, isoprenalina, noradrenalina) VASODILATATORI USATI NELLE MALATTIE CARDIACHE (nitrati) ANTIPERTENSIVI (clonidina, doxazosina, minoxidil) DIURETICI (idroclorotiazide, clortalidone, indapamide, furosemide, ac. etacrinico, spironolattone) VASODILATATORI PERIFERICI (buflomedil, pentoxifillina) VASOPROTETTORI (idrocortisone e lidocaina come antiemorroidali, eparina come antivaricoso) BETABLOCCANTI (atenololo, metoprololo, labetalolo, carvedilolo) CALCIOANTAGONISTI (amlodipina, nifedipina, verapamil, diltiazem) SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (captopril, enalapril, losartan) SOSTANZE IPOLIPEMIZZANTI (statine come la simvastatina, e atorvastatina, fibrati come il gemfibrozil) Classificazione dei farmaci

16 Gruppo D - DERMATOLOGICI ANTIMICOTICI PER USO DERMATOLOGICO (econazolo, miconazolo, griseofulvina) EMOLLIENTI E PROTETTIVI (zinco ossido, acido salicilico e zinco ossido) PREPARATI PER IL TRATTAMENTO DI FERITE ED ULCERAZIONI (acido ialuronico) ANTIPRURIGINOSI, INCLUSI ANTISTAMINICI E ANESTETICI (antistaminici come la prometazina, anestetici locali come la lidocaina, antipruriginosi come il levomentolo+ talco) ANTIPSORIASICI (calcipotriolo, metoxsalene, acitretina) ANTIBIOTICI PER USO DERMATOLOGICO (clortetraciclina, neomicina) CORTICOSTEROIDI PREPARAZIONI DERMATOLOGICHE (idrocortisone, betametasone, desametasone) ANTISETTICI E DISINFETTANTI (clorexidina, povidone-iodio, benzalconio cloruro) ANTIACNE (ictammolo, benzoile perossido idrato, isotretinoina) Gruppo G - SISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI ANTIMICROBICI ED ANTISETTICI GINECOLOGICI (metronidazolo, econazolo, povidone-iodio) OXITOCICI (ergometrina, dinoprostone) TOCOLITICI (ritodrina) INIBITORI DELLA PROLATTINA (bromocriptina) CONTRACCETTIVI ORMONALI SISTEMICI (levonorgestrel ed etinilestradiolo, gestodene ed etinilestradiolo, desogestrel ed etinilestradiolo) ANDROGENI (testosterone) ESTROGENI (estradiolo, etilnilestradiolo) PROGESTINICI (medrossiprogesterone, progesterone) GONADOTROPINE ED ALTRI STIMOLANTI LOVULAZIONE (gonadotropina corionica, follitropina alfa e beta) UROLOGICI Antispastici urinari (flavoxato, oxibutinina) Solventi dei calcoli biliari (kalnacitrato) Farmaci usati nelle disfunzioni dellerezione (sildenafil, alprostadil) Farmaci usati nellipertrofia prostatica benigna (terazosina, finasteride) Classificazione dei farmaci

17 Gruppo H - PREPARATI ORMONALI SISTEMICI ESCLUSI ORMONI SESSUALI ORMONI IPOFISARI, IPOTALAMICI ED ANALOGHI (ormoni ipofisari come la ACTH-adrenocorticotropina, e la vasopressina, ormoni ipotalamici come la somatostatina) CORTICOSTEROIDI SISTEMICI (mineralcorticoidi come il desossicortone, ed i glucocorticoidi come il cortisone ed il betametasone) TERAPIA TIROIDEA Preparati tiroidei (levotiroxina sodica) Preparati antitiroidei (tiamazolo) Terapia iodica (iodiocaseina+tiamina) ORMONI PANCREATICI (glucagone) CALCIO-OMEOSTATICI (calcitonina) Gruppo J - ANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO ANTIBATTERICI (classi di farmaci: tetracicline, penicilline, cefalosporine, sulfamidici, macrolidi, antibiotici aminoglicosidici, fluorochinoloni, antibiotici glicopeptidici) ANTIMICOBATTERICI (isoniazide, rifampicina) ANTIVIRALI (aciclovir, zidovudina) SIERI IMMUNI ED IMMUNOGLOBULINE (come sieri il siero antivipera Pur.Nism, e come immunoglobuline le IG- gamma, le IGM, antitetanica, ecc.) VACCINI Batterici (vaccini dellHemophilus influenzae tipo B, vaccino meningococcico tetravalente, vaccino difterico- tetanico-pertosse) Virali (vaccino dellinfluenza, dellepatite A e B, vaccino del morbillo-parotite-rosolia, vaccino poliomielitico) Classificazione dei farmaci

18 Gruppo L - ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI ANTINEOPLASTICI (ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile, paclitaxel, cisplatino, ecc) TERAPIA ENDOCRINA Ormoni (ormoni progestinici come il medrossiprogesterone, analoghi dellormone liberatore delle gonadotropine come la buserelina) Antagonisti degli ormoni (antiestrogeni come il tamoxifene, ed antiandrogeni come la flutamide) IMMUNOSTIMOLANTI (citochine come la filgrastim e gli interferoni) IMMUNOSOPPRESSIVI (ciclosporina, tacrolimus) Gruppo M - SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (nimesulide, diclofenac, ibuprofene, rofecoxib, celecoxib) SOSTANZE ANTIREUMATICHE SPECIFICHE (sali doro) FARMACI PER USO TOPICO PER DOLORI ARTICOLARI E MUSCOLARI (ketoprofene, diclofenac) MIORILASSANTI (atracurio besilato, baclofene, tiocolchicoside, dantrolene) ANTIGOTTOSI (allopurinolo, colchicina) FARMACI CHE AGISCONO SULLA MINERALIZZAZIONE (acido clodronico acido alendronico) Classificazione dei farmaci

19 Gruppo N – SISTEMA NERVOSO ANESTETICI GENERALI (isoflurano, sevoflurano, propofol, tiopentale) ANESTETICI LOCALI (bupivacaina, lidocaina, mepivacaina) ANALGESICI OPPIOIDI (morfina, buprenorfina, fentanil, tramadolo) ALTRI ANALGESICI E ANTIPIRETICI Acido salicilico e derivati (acido acetilsalicilico, diflunisal) Pirazoloni (metamizolo, propifenazone) Anilidi (paracetamolo) ANTIEMICRANICI (diidroergotamina, sumatriptan) ANTIEPILETTICI (fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, acido valproico) ANTIPARKINSONIANI (levodopa+benserazide, levodopa+carbidopa) PSICOLETTICI ANTIPSICOTICI (clorpromazina, aloperidolo, clozapina, litio, risperidone) ANSIOLITICI (benzodiazepine come il diazepam, lorazepam, alprazolam) IPNOTICI E SEDATIVI (benzodiazepine come il flurazepam, triazolam, midazolam) PSICOANALETTICI ANTIDEPRESSIVI Triciclici non selettivi della monoammino ricaptazione (amitriptilina, clomipramina) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (fluoxetina, citalopram, paroxetina) Altri (trazodone, venlafaxina) PSICOSTIMOLANTI E NOOTROPI (piracetam, citicolina, acetilcarnitina) FARMACI ANTIDEMENZIA (donepezil, rivastigmina) FARMACI USATI NEI DISTURBI DA DISSUEFAZIONE (nella dipendenza da nicotina: nicotina; nella dipendenza da alcool: disulfiram; nella dipendenza da oppioidi:metadone) PREPARATI ANTIVERTIGINE (betaistina, flunarizina) Classificazione dei farmaci

20 Gruppo P – FARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI ANTIPROTOZOARI (contro lameba ed altre affezioni il metronidazolo, contro la malaria la clorochina) ANTIELMINTICI (mebendazolo, niclosamide) ECTOPARASSITICIDI, COMPRESI ANTISCABBIA, INSETTICIDI E REPELLENTI (prodotti contenenti zolfo o cloro) Gruppo R - SISTEMA RESPIRATORIO PREPARATI RINOLOGICI (oximetazolina, nafazolina, beclometasone, betametasone) PREPARATI PER IL CAVO FARINGEO (dequalinio cloruro, alcool diclorobenzilico, cetilpiridinio cloruro) ANTIASMATICI ADRENERGICI PER AREOSOL Agonisti dei recettori beta2-adrenergici (salbutamolo, salmeterolo) ALTRI ANTIASMATICI PER AREOSOL Glicocorticoidi (beclometasone, flunisolide, fluticasone) Anticolinergici (ipratropio bromuro) Sostanze antiallergiche (acido cromoglicico, nedocromil) ADRENERGICI PER USO SISTEMICO (efedrina, salbutamolo, clembuterolo) DERIVATI XANTINICI (teofillina, aminofillina, bamifillina) ANTAGONISTI DEI RECETTORI LEUCOTRIENICI (montelukast, zafirlukast) PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO ESPETTORANTI (associazioni tra guaifenesina o solfoguaiacolo con eucaliptolo, canfora, timo) MUCOLITICI (acetilcisteina, carbocisteina, ambroxolo, sobrerolo) SEDATIVI DELLA TOSSE (destrometorfano, codeina in associazione con edera o feniramina, diidrocodeina, clobutinolo, oxalamina) ANTISTAMINICI PER USO SISTEMICO (difenidramina, desclorfeniramina, loratadina, ketotifene) SURFATTANTI POLMONARI (colfosceril palmitato, poractant alfa) STIMOLANTI RESPIRATORI (pretcamide, metacolina cloruro) Classificazione dei farmaci

21 Gruppo S – ORGANI DI SENSO OFTALMOLOGICI ANTIMICROBICI (cloramfenicolo, gentamicina) ANTINFIAMMATORI (corticosteroidi: desametasone, fluorometolone; Fans: diclofenac) PREPARATI ANTIGLAUCOMA E MIOTICI (pilocarpina, timololo) MIDRIATICI E CICLOPLEGICI (atropina, tropicamide) DECONGESTIONANTI ED ANTIALLERGICI (nafazolina, ketotifene) DIAGNOSTICI (fluorescina) OTOLOGICI ANTIMICROBICI (neomicina e polimixina B) CORTICOSTEROIDI (flumetasone, desametasone in associazione con antimicrobici) ANALGESICI ED ANESTETICI (fenazone+procaina) Gruppo V - VARI ALLERGENI ANTIDOTI DIAGNOSTICI Tests per il diabete (glucosio) Tests di funzionalità ipofisaria (sermorelina) Tests di funzionalità epatica (bromosolfoftaleina sodica) Diagnostici della tubercolosi (tubercolina) Tests per la funzionalità renale (fenolsolfonftaleina) Tests per la funzionalità tiroidea (tireotropina alfa) Tests allergologici AGENTI NUTRIZIONALI (proteine, aminoacidi come la lisina, treonina, tiroxina) SOLVENTI, DILUENTI E DETERGENTI (acqua per le preparazioni iniettabili) MEZZI DI CONTRASTO RADIOLOGICI Iodati (iodamide, ioexolo, iopamidolo) Non iodati (bario solfato) MEZZI DI CONTRASTO PER RISONANZA MAGNETICA (acido gadopentetico, acido gadoterico) MEZZI DI CONTRASTO PER ULTRASONOLOGIA (octofluoropropano) RADIOFARMACEUTICI DIAGNOSTICI Sistema nervoso centrale (tecnezio e iodio) Sistema renale (tecnezio) Sistema cardiovascolare (tecnezio) Rilevazione di tumori (tecnezio e indio) RADIOFARMACEUTICI TERAPEUTICI (trattamento palliativo del dolore) (samario lexidronam) Classificazione dei farmaci

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23 Larte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica quanto lumanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che:ipsa necessitas coegit medicinam inquirere ac invenire. In alcuni insediamenti preistorici, Parma, Varese, Moosseedorf, si sono rinvenuti i semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus, che forse venivano utilizzati dalluomo primitivo come medicamenti. Così come sono stati rinvenuti semi del Papaver somniferum. Nelle palafitte di Casale, in quelle di Bourget, che risalgono allepoca del bronzo, si sono trovati i semi delle prugnole (Prunus spinosa) con i quali molto probabilmente venivano preparate quelle stesse pozioni e tisane medicamentose che nel medioevo Santa Ildergarda ricorda nel suo ricettario. Nelle palafitte di Lagozza ed in quelle di Robenhausen si sono rinvenuti i semi del Chenopodium, noto come purgante.

24 Con lavvento dellindustria farmaceutica i farmaci sono progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta, al limite del lecito, a portato ad un iperconsumo di farmaci, che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema (dalla mancanza di memoria, allaumento della performance). Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze scientifiche. Laltra faccia del problema è rappresentata dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri). Dalla necessità terapeutica al consumismo farmacologico

25 N. di sostanze medicinali in commercio in Italia nel 2006

26 N. di confezioni di specialità medicinali in commercio in Italia nel 2006 Totale 9.495

27 Medicinali e parafarmaceutici confezioni in commercio in Italia nel 2006

28 Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2006 secondo la classificazione del SSN

29 Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2006 secondo le modalità di vendita OTC= Over the Counter (letteralmente sopra il bancone) è lespressione inglese per i farmaci da banco vendibili senza prescrizione medica, sono i tipici farmaci da automedicazione; SOP= Senza Obbligo Prescrizione. La differenza con gli OTC è unicamente dovuta al fatto che per i SOP non si può fare la pubblicità

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31 Andamento del mercato farmaceutico italiano

32 Ricerca e Sviluppo ( ): farmaci commercializzati, 435 innovazioni terapeutiche (31,2%) Farmaci commercializzati che non sono innovazioni terapeutiche: 69% Innovazioni terapeutiche per Malattie Tropicali: 1% Innovazioni terapeutiche per altre patologie: 30%

33 Fatturato del mercato farmaceutico ed incidenza della spesa per attività di ricerca – anno 2001 PaesiFatturato complessivo% spesa per ricerca USA Giappone Germania Francia Italia Gran Bretagna Spagna Belgio

34 Farmaci commercializzati in Italia nel 2002

35 Giudizio della redazione di Dialogo sui Farmaci sui farmaci NET e conf. complementari del 2002

36 Giudizio della redazione di Dialogo sui Farmaci sui farmaci NET Numero di principi attivi anno

37 Lo sviluppo di un farmaco Scoperta e selezione delle molecole Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE I (soggetti sani, ~20-80) FASE II (pazienti, ~ ) FASE III (pazienti, ~ ) Richiesta di commercializzazione Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi pre-cliniciStudi cliniciFase registrativa

38 1 a FASE Caratteristiche farmacodinamiche – Effetto principale – Effetti collaterali – Durata delleffetto Tossicità acuta – Variazioni dei parametri vitali – Determinazione DL50 Stabilità chimica 2 a FASE Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e post- natale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni

39 Sperimentazioni cliniche di fase I OBIETTIVI Tollerabilità nelluomo Dati di farmacocinetica Schema di dosaggio da impiegare nella fase II SOGGETTI Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità) DURATA 1-2 anni

40 Sperimentazioni cliniche di fase II OBIETTIVI Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti Individuazione del rapporto dose/effetto SOGGETTI pazienti DURATA 1-2 anni

41 Sperimentazioni cliniche di fase III OBIETTIVI Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili Definizione finale del rapporto dose/effetto SOGGETTI pazienti DURATA 3-4 anni

42 I PRIMI STUDI CLINICI CONTROLLATI Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali. Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri. In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sulluomo. Nellantico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non allaltro e li fece accompagnare nello stesso luogo. quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo. Il dilemma della Farmacologia: la verifica dellefficacia dei farmaci

43 1948: spartiacque per gli studi clinici (da un editoriale del BMJ, 1998) Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C). Costituzione dello Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee in Inghilterra Caratteristiche dello studio: Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30) Randomizzazione nellassegnazione ai gruppi Analisi dei risultati dopo 6 mesi Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

44 Fino agli anni 30 Trials non controllati Anni Trials controllati non randomizzati Anni Trials controllati randomizzati Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche Evidence Based Medicine Levoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche

45 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)

46 Il controllo Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) Trattamento Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) I fase trattamentoII fase trattamento

47 Il vantaggio di un disegno cross-over è essenzialmente quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo) Gli svantaggi sono lapplicabilità solo a trattamenti cronici, la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over), la complessità nella gestione e nellanalisi. Per evitare leffetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento)

48 Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento sperimentale Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)

49 Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli Sperimentazioni con controlli storici (HCTs): limiti

50 BIAS Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio I bias non si possono evitare attraverso lampliamento della casistica

51 Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio Assenza di trattamenti alternativi di confronto Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343 Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:

52 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

53 Randomizzazione (random = a caso) Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei trial clinici I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze numeriche casuali) La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente) gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es. età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.) Lomogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla numerosità del campione

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55 La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi

56 Il paradosso della umpredictability: La randomizzazione nellassegnazione del trattamento introduce limprevedibilità con lo scopo di evitare limprevedibilità nel numero e tipo di errori nei trial clinici Kunz and Oxman, BMJ, 1998

57 Sperimentazioni controllate, non randomizzate: limiti Lassegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili

58 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità

59 La cecità: per vedere bene Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie diverse tra di loro In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse

60 La cecità: per vedere bene Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione

61 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

62 Criteri di inclusione ed esclusione I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni con tumore al seno di grado II senza metastasi con coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali, diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o allattamento vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione. Generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale

63 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

64 Popolazione studiata Sottogruppo della popolazione generale determinato dai criteri di inclusione/esclusione Popolazione Generale Popolazione studiata Campione studiato Criteri di elegibilità Arruolamento

65 Dimensione del campione Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge persone La numerosità del campione deve essere tale da rispondere agli obiettivi dello studio Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle necessarie La dimensione del campione è una stima basata su criteri statistici

66 INFERENZA STATISTICA La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione La casualità del campione consente di utilizzare le procedure dellinferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione (criteri di inclusione ed esclusione) e lestrapolazione dei risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella oggetto dello studio POPOLAZIONECAMPIONE

67 Numero illimitato di pazienti Durata variabile Pazienti non selezionati Patologie multiple Politerapia Pratica medica quotidiana MONDO REALE Numero limitato di pazienti Durata limitata e stabilita Pazienti selezionati Sperimentazioni cliniche premarketing MONDO IRREALE

68 Rappresentatività del campione I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a pazienti simili a quelli reclutati Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se lintervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio

69 Efficacy = il grado di miglioramento e la proporzione di responsivi in una ben definita e selezionata popolazione (clinical trial) Effectiveness = la performance del farmaco in un determinato paziente o nella popolazione reale Una medicina efficace può, per diversi motivi, essere inefficace in un determinato paziente o in un determinato gruppo di pazienti

70 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

71 Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali) Indiretti o surrogati variazioni parametri di laboratorio Hard di sicura determinazione, per la verifica dei quali lerrore è minimo (mortalità) Soft possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico) End points

72 TrattamentoEnd point surrogato End point clinico Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistolia ventricolare post-IMA (1) Soppressione extrasistoli mortalità Milrinone: insufficienza Cardiaca (2) portata circolatoria mortalità Na fluoruro: Osteoporosi (2) densità minerale ossea incidenza fratture Esempi di end points surrogati (1)Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451 (2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605

73 La qualità della vita come obiettivo dei trial

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75 La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico Qualità della vita

76 Eventi che possono interferire nelle misurazioni della Qualità della Vita (in ordine crescente dinfluenza) Studio americano su 824 maschi ipertesi Infrazioni della Legge Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative Problemi con il capoufficio (o equivalente) Morte di un amico Difficoltà sessuali Licenziamento Importanti malattie personali Morte di un familiare Divorzio Morte della moglie

77 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Analisi dei risultati in base a intention to treat o by treatment

78 Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati In questo modo la randomizzazione è lunico elemento che determina la formazione dei gruppi Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo ricevono effettivamente Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per tutti i soggetti randomizzati Molti trials mancano dei dati sugli esiti e lanalisi dei risultati spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi esempio diapositiva successiva) Analisi dei risultati

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80 Randomised controlled trials identified for assessment JournalNo of trialsNo (%) reporting intention to treat BMJ4218 (43) JAMA3515 (43) Lancet8445 (54) N Engl J Med8841 (47) Total (48) Molti trial clinici, ancora oggi, non sono analizzati in base allintention to treat

81 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Analisi dei risultati in base a intention to treat o by treatment Eticità della sperimentazione Consenso informato dei partecipanti

82 Albert Neisser ( ) Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel 800 Gli sperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti 29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso Ai primi del 900 il medico russo Smidovich pubblica The confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

83 Le tragedie della sperimentazione non etica La sperimentazione umana nei lager nazisti e giapponesi Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932, condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che non vengono trattati per seguire levoluzione naturale della malattia Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su volontari (progionieri comuni o militari Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito Dr. Joseph Mengele (1911-?)

84 Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica Validità scientifica e valore scientifico Bad science = bad ethics La validità scientifica non comporta inevitabilmente leticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo Good science non sempre = good ethics

85 CONSENSO INFORMATO LIMITI ATTO BUROCRATICO PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA DEL PAZIENTE

86 I trial clinici randomizzati condotti secondo i criteri esposti rappresentano lo strumento migliore a disposizione per ottenere delle evidenze scientifiche Altri tipi di studio sono tuttavia possibili e possono dare dei risultati importanti

87 Evidence Based Medicine La forza dellevidenza in relazione al tipo di studi effettuati LivelloTipo di studi 1Megatrial 2Meta-analisi 3Trial Clinici Randomizzati 4Studi di coorte controllati 5Studi caso-controllo 6Serie di casi 7Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato

88 Rassegne tradizionali Mix inestricabile tra studi originali e opinione dellautore, perché non sono basate su una ricerca sistematica delle evidenze disponibili, ma su una selezione Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi, prevenzione e trattamento) Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e non verificabile Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile per fornire risposte quantitative a specifici quesiti clinici.

89 Esposizione al farmaco STUDI DI COORTE Reazione avversa Esposizione al farmaco Reazione avversa STUDI CASO-CONTROLLO Studi di coorte e studi caso-controllo Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)

90 Revisioni sistematiche e meta-analisi Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsi che la metodologia sia applicata correttamente

91 Lefficacia dei farmaci è un piatto della bilancia. Laltro piatto è rappresentato dalle reazioni avverse


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