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ANTIBATTERICI o antibiotici (agiscono sui batteri) ANTIFUNGINI o antimicotici (agiscono sui funghi o miceti) ANTIVIRALI (agiscono sui virus) ANTIPROTOZOARI.

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ANTIBATTERICI o antibiotici (agiscono sui batteri) ANTIFUNGINI o antimicotici (agiscono sui funghi o miceti) ANTIVIRALI (agiscono sui virus) ANTIPROTOZOARI.

ANTIBATTERICI o antibiotici (agiscono sui batteri) ANTIFUNGINI o antimicotici (agiscono sui funghi o miceti) ANTIVIRALI (agiscono sui virus) ANTIPROTOZOARI.

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1 ANTIBATTERICI o antibiotici (agiscono sui batteri) ANTIFUNGINI o antimicotici (agiscono sui funghi o miceti) ANTIVIRALI (agiscono sui virus) ANTIPROTOZOARI (agiscono sui protozoi) ANTIELMINTICI (agiscono sugli elminti) ANTITUMORALI (agiscono sulle cellule tumorali) CHEMIOTERAPIA ANTIPARASSITARI ]

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3 Tossicità Selettiva Proprietà del farmaco di agire selettivamente su strutture e funzioni tipiche della cellula batterica o tumorale Spettro dazione Il complesso di specie batteriche contro le quali un antibatterico è attivo CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI

4 Farmaco di prima scelta Si intende lantibatterico più indicato, per il suo profilo beneficio/rischio, per una determinata patologia infettiva. Non sempre può essere utilizzato (condizioni particolari del paziente, insorgenza di resistenza, ecc.) e si utilizzano i farmaci alternativi (seconda o terza scelta). CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI

5 Con il termine di resistenza batterica si indica linsensibilità di un ceppo batterico ad un determinato antibiotico. La resistenza può essere: RESISTENZA BATTERICA Primaria Quando una specie batterica è da sempre insensibile ad un determinato antibiotico, nel senso quindi che non rientra nello spettro dazione di quel antibiotico. Ad esempio lo Pseudomonas aeruginosa è insensibile allazione dellampicillina.

6 Gli antibatterici non sono causa di resistenza batterica ma hanno un ruolo come fattori di selezione, nel senso che favoriscono la diffusione dei batteri ad essi resistenti RESISTENZA BATTERICA Acquisita Quando compaiono ceppi batterici (a seguito di variazioni genetiche) che, pur appartenendo a specie sensibili, non vengono distrutti o bloccati dallazione di un antibiotico. Ad esempio comparsa di ceppi batterici di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla penicillina G in quanto producono degli enzimi ( -lattamasi) in grado di inattivare il farmaco

7 PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA Produzione di enzimi che degradano il farmaco (es. - lattamasi che degradano le penicilline) Alterato trasporto intracellulare (es. nei confronti di aminoglicosidi, tetracicline) Alterazione della struttura batterica (es. nei confronti di eritromicina, rifamicine) Bypass del blocco metabolico (es. nei confronti dei sulfamidici)

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10 FATTORI CONDIZIONANTI LEFFICACIA DI UN ANTIBATTERICO Suscettibilità batterica (resistenza primaria) Resistenza batterica (resistenza acquisita) Meccanismo dazione e cinetica del farmaco Caratteristiche dellospite (età, immunodepressione, altre patologie concomitanti, ecc.) Caratteristiche dellinfezione (sede, gravità, ecc.) Corretto impiego del farmaco (posologia)

11 POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA Diagnosi errata Batterio resistente Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non raggiunge la sede dellinfezione in concentrazioni adeguate) Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi, corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione) Modalità dimpiego del farmaco errate (dosi, tempi, via di somministrazione, durata terapia) Non compliance* da parte del paziente Superinfezione Compliance = adesione del paziente alla terapia

12 PRINCIPALI MECCANISMI DAZIONE DEI FARMACI ANTIINFETTIVI Inibizione della sintesi della parete batterica Antibiotici beta-lattamici (penicilline, cefalosporine, imipenem, aztreonam) Vancomicina, teicoplanina Alterazione della membrana cellulare Antifungini azolici (clotrimazolo, miconazolo, econazolo, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo) Amfotericina B, nistatina, terbinafina (antifungini)

13 PRINCIPALI MECCANISMI DAZIONE DEI FARMACI ANTIINFETTIVI Inibizione della sintesi proteica Macrolidi Tetracicline Cloramfenicolo Clindamicina, lincomicina Aminoglicosidi Azione a livello del DNA Nitrofurantoina Metronidazolo Acyclovir, ganciclovir, foscarnet (antivirali) Chinoloni

14 PRINCIPALI MECCANISMI DAZIONE DEI FARMACI ANTIINFETTIVI Blocco di tappe metaboliche essenziali per il batterio Sulfamidici Trimetoprim

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16 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Eruzioni maculopapulari Orticaria Febbre Broncospasmo Dermatiti Angioedema Vasculiti Sindrome di Lyell e Stevens-Johnson Shock anafilattico (0,004-0,04%) Reazioni allergiche in ordine decrescente di frequenza (incidenza complessiva tra 1 e 10%):

17 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Diarrea (2-5%) Disturbi elettrolitici Convulsioni (rara) con penicillina G Neutropenia (1-4%) Aumento enzimi epatici (SGOT) Nefriti interstiziali (1-2%) soprattutto con la meticillina Altre reazioni avverse

18 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Reazioni allergiche Stesso tipo di reazioni delle penicilline. Non è raccomandabile somministrare una cefalosporina ad un paziente che ha avuto una grave reazione allergica da penicillina per il fenomeno dellallergia crociata, Studi immunologici dimostrano una frequenza di allergia crociata del 20%, gli studi clinici indicano invece una frequenza più bassa (3-8%).

19 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Diarrea Ipoprotrombinemia (con possibili emorragie) Trombocitosi (2-5%) Neutropenia (< 1%) Alterazioni test epatici (1-7%) Nefriti interstiziali (rara) Flebiti Altre reazioni avverse

20 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA AMINOGLICOSIDI OTOTOSSICITÀ (circa 25%) Sia vestibolare (equilibrio) che cocleare (udito). Possono verificarsi anche danni irreversibili. I toni alti sono i primi a non essere distinti, è consigliabile effettuare esami audiometrici durante terapia con aminoglicosidi. NEFROTOSSICITÀ (8-26%); quasi sempre reversibile. BLOCCO NEUROMUSCOLARE In particolare nei pazienti con myasthenia gravis. DISFUNZIONI NERVO OTTICO (rare) DERMATITE DA CONTATTO Attenzione nel maneggiare gli aminoglicosidi, in partcolare se si è soggetti allergici. CONTROINDICATE IN GRAVIDANZA

21 MACROLIDI – REAZIONI AVVERSE I Macrolidi sono tra gli antibatterici più sicuri, il problema più frequente è rappresentato dalle reazioni gastrointestinali (più frequenti con leritromicina rispetto ad azitromicina e claritromicina). Reazioni gastrointestinali Nausea Vomito Dolore addominale Diarrea

22 PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA COTRIMOSSAZOLO (Bactrim) Reazioni più frequenti: Reazioni dermatologiche Nausea, vomito, diarrea Glossiti e stomatiti Cefalea, anoressia Reazioni rare: Sindrome di Lyell e sindrome di Stevens-Johnson Reazioni ematologiche (anemia emolitica) Insufficienza renale (in preesistente patologia renale) Colite pseudomembranosa Depressioni. allucinazioni

23 CHINOLONI (FLUOROCHINOLONI) Antibatterici ad ampio spettro, particolarmente attivi verso bacilli aerobi G-negativi e cocchi G-negativi. Rispetto allacido nalidixico i fluorochinoloni sono anche attivi verso lo Pseudomonas e stafilococchi. Inibiscono la sintesi del DNA batterico. Uso generalmente per via orale. ACIDO NALIDIXICO (Naligram, Urogram, Uralgin, ecc.) FLUOROCHINOLONI Norfloxacina (Fulgram, Noroxin, Utinor, ecc.) Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin) Ofloxacina (Flobacin, Oflocin) Pefloxacina (Peflacin, Peflox) Levofloxacina (Levoxacin, Tavanic) Lomefloxacina, Enoxacina, Moxifloxacina

24 Mechanism of Action of Fluoroquinolones Zhanel G. Can J Infect Dis 1999;10:207 Fluoroquinolones bind to two nuclear enzymes, inhibiting DNA replication Topoisomerase IV Fluoroquinolone DNA gyrase

25 CHINOLONI - Principali reazioni avverse Reazioni più frequenti: Nausea, vomito Dolori addominali Anoressia Lieve cefalea Vertigini Insonnia Reazioni rare: Allucinazioni, delirio, convulsioni (con teofillina o FANS) Reazioni allergiche Fotosensibilità Artropatie (motivo per il quale sono controindicati nei bambini ed in gravidanza o allattamento)

26 Tendiniti da fluorochinoloni Tutti i fluorochinoloni possono provocare problemi a livello dei tendini, da semplici infiammazioni fino alla rottura del tendine dAchille. A maggiore rischio di tendiniti da fluorochinoloni sono i soggetti anziani (età >65 anni), quelli che utilizzano contemporaneamente corticosteroidi o che hanno avuto precedenti disturbi o lesioni tendinee. Alcuni dati della letteratura indicano che tra i fluorochinoloni la levofloxacina è quella che causa un maggiore numero di tendiniti, che peraltro hanno una bassa incidenza. E consigliabile evitare di sottoporre i tendini a sforzi durante e subito dopo una terpia con fluorochinoloni.

27 Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da fluorochinoloni nel database GIF. (Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): ) Età media: 72 anni (range 33-80) 31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti N. report/DDD/1000 abitanti/die Levofloxacin Moxifloxacin Lomefloxacin Ciprofloxacin Norfloxacin

28 Farmaci e cadute n Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata dazione e altri sedativi-ipnotici n Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di cadute n Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteratura n Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossina

29 % Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle reazioni avverse in base allapparato coinvolto ( System Organ Class) Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci

30 Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una ADR muscolo-scheletrica in base al sesso Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci

31 Età (anni) % Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di ADR muscolo-scheletriche in relazione alletà dei pazienti Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci

32 Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC Codice ATCGruppi farmacologiciN. ADR% AFarmaci app. alimentare e metabolismo522,7 BFarmaci del sangue301,5 CFarmaci cardiovascolari82442,1 DPreparazioni dermatologiche20,1 GFarmaci genitourinari e ormoni sessuali120,6 HOrmoni sistemici (escl. ormoni sessuali)231,2 JAntiinfettivi per uso sistemico73737,7 LAntineoplastici e immunomodulatori492,5 MFarmaci app. muscoloscheletrico733,7 NFarmaci del SNC1165,9 RFarmaci dellapp. respiratorio241,2 VVari130,7 TOTALE

33 Codice ATCFARMACIN. ADR% A02BCInibitori pompa protonica140.7 C10AAStatine C10ABFibrati381.9 H02ABGlucocorticoidi130.7 J01DCCefalosporine di seconda generazione150.8 J01MAFluorochinoloni J07ALVaccino pneumococcico201.0 J07AMVaccino tetanico924.7 J07BCVaccino epatite B593.0 J07BBVacino antiinfluenzale683.5 J07BDVaccino morbillo201.0 L04AAAgenti immunosopressivi110.6 M05BABifosfonati371.9 N03AABarbiturici120.6 Tutti gli altri farmaci TOTALE Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC

34 ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF. Sono riportati i farmaci con almeno 5 report. ADR (N. di report)Farmaci (N. di report) Mialgia (842) ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20), Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9), Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B (14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20) Artralgia(463) Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9), Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66) Tendiniti (222)Fluorochinoloni (210), Statine (6) Rabdomiolisi (162)Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93) Debolezza musc. (112) Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B (9), Vaccino tetanico (6) Dolore muscolare (60)Statine (11) Miopatia (60)Statine (49) Miosite (10)Statine (5) Osteomielite (6)Bifosfonati (6) Contr. di Dupuytren (5)Fenobarbitale (5)

35 UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni) ADR Farmaci Più di 1000 report report Artralgia Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni, Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B, Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati, Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Penicilline, Teriparatide, Tetracicline, Vaccino pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino tetanico Mialgia Bifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI, Statine, vaccino epatite B, vaccino antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), H2 bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi, Diuretici, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani, NSSRI, Tetracyclines MiopatiaStatineCorticosteroidi, Fibrati MiositiStatine OsteoporosiCorticosteroidi, Teriparatide RabdomiolisiFibrati, Statine Antipsicotici, Agenti ummunosopressivi (ciclosporina) TendinitiFluorochinoloniCorticosteroidi, Statine

36 David J. Graham et al. JAMA, 2004; 292: 2585 Rhabdomyolysis per Person-Years of Therapy With Lipid-Lowering Drugs Used as Monotherapy or as Combination Therapy With Another Drug

37 Farmaci che più di altri danneggiano lapparato muscolo scheletrico Statine (es. rabdomiolisi) Fluorochinoloni (es. tendiniti Corticosteroidi (es. osteoporosi) Bifosfonati (es. osteonecrosi mandibola) Retinoidi (es. fratture) Inibitori della pompa protonica (es. miopatia) Antipsicotici (es. rigidità muscolare) Anticoagulanti (es. osteoporosi) Immunosopressivi (es. miopatia) Ormoni tiroidei (es. osteoporosi) Anticonvulsivanti (es. perdita densità ossea)

38 TUBERCOLOSI Nota in Cina (3000 a.c.) Egitto (1000 a.c.) Grecia (Galeno e Ippocrate) 1882 scoperta di Kock 1927 Vaccino BCG 1944 Streptomicina 1965 Rifampicina Oggi: Europa e Nordamerica – massima diffusione nell800, oggi un ritorno (HIV, farmaci) Oggi nel resto del mondo: 8-10 milioni di nuovi malati allanno, con 3-4 milioni di morti

39 Fattori di rischio nello sviluppo della tubercolosi in soggetti infetti da Mycobacterium Fattore di rischioIncremento del rischio AIDS170 HIV positivo113 Altre situazioni di immunodeficienza*3,6-16 Età ( 5 anni; 60 anni) 2,2-5 *ad esempio: diabete tipo I, insufficienza renale, ecc.

40 TUBERCOLOSI Farmaci di 1° scelta: ISONIAZIDE (Nicizina®, Nicozid®) RIFAMPICINA (Rifadin®, Rifapiam®) ETAMBUTOLO (Etapiam®, Miambutol®) PIRAZINAMIDE (Piraldina 50®) Associazioni preformate: Etanicozid B6®, Miazide B6® (isoniazide+etambutolo+piridossina) Rifater 40® (isoniazide+pirazinamide+rifampicina) Rifinah 300® (isoniazide+ rifampicina) Farmaci di 2° scelta (da utilizzare quando quelli di 1° scelta hanno fallito, o hanno provocato fenomeni tossici, e quando lesame colturale ha dimostrato la loro efficacia): streptomicina, kanamicina, fluorochinoloni

41 ISONIAZIDE Reazioni avverse: Epatotossicità (15-20% di pazienti presentano un innalzamento transitorio delle SGOT. Lincidenza di grave epatotossicità è correlata con letà: da rara in pazienti di età 50 anni.) neuriti periferiche (2% con dosi normali; % con alte dosi) eruzioni cutanee (2%) Febbre (1,2%) Neuriti ottiche (in associazione con etambulo) Convulsioni, Vertigini, Atassia, Sindrome di Stevens-Johnson (rara), Artriti E raccomandabile associare allisoniazide la vitamina B6 che riduce lincidenza delle neuriti periferiche.

42 RIFAMPICINA Principali reazioni avverse: Sindromi cutanee (flushing e prurito) (5%) Reazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia) (rare) Nausea, vomito Vertigini, cefalea Coliti pseudomembranose Insufficienza renale acuta (non frequente con probabile meccanismo di autoimmunità) Epatotossicità (elevazione transitoria enzimi epatici nel 10-15% pazienti, meno del 1% può sviluppare una grave epatotossicità

43 ETAMBUTOLO Principali reazioni avverse: Vertigini, cefalea, disorientamento Nausea, vomito, dolori addominali Reazioni cutanee (rare) Neurite ottica (disturbi dalla visione): 1% con dosi di 15 mg/kg/die, lincidenza aumenta notevolmente con dosaggi più elevati

44 Antibatterici e apparato gastrointestinale

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