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Steroidi Androgenici Anabolizzanti (AAS). Steroidi androgenici anabolizzanti: endogeni ed esogeni Ormoni maschili endogeni (es. testosterone) Hanno effetti.

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1 Steroidi Androgenici Anabolizzanti (AAS)

2 Steroidi androgenici anabolizzanti: endogeni ed esogeni Ormoni maschili endogeni (es. testosterone) Hanno effetti anabolizzanti cioè aumentano la massa muscolare, attraverso regolazione genica e aumento della sintesi proteica del tessuto muscolare. Inibiscono anche la disgregazione proteica Derivati esogeni (con struttura chimica simile al testosterone, es. nandrolone, danazolo, THG, ecc.) Con questi farmaci si è cercato di massimizzare gli effetti anabolizzanti del testosterone minimizzando allo stesso tempo gli effetti androgenici. Impresa non riuscita

3 HO CH 3 H H H colesterolo - struttura tetraciclica fondamentale degli steroidi -

4 Ormoni steroidei propriamente detti

5 Ghiandola pituitaria Adenoipofisi Neuroipofisi Sella Turcica

6 Divisione della ghiandola pituitaria Ciascuna delle due parti ha un ruolo distinto nella regolazione ormonale Anteriore Adenoipofisi Posteriore Neuroipofisi

7

8

9 Produzione del Testosterone testicolo LS Cellule del Sertoli Cellule di Leydig Sperma Ipotalamoipofisi ant. FSHLH Proteine leganti gli androgeni (-) Inibina Testosterone (-) (-) GnRH S L (mediamente nelluomo 8 mg/die % testicolo 5-10% surrene)

10 Proteine leganti gli ormoni Sia androgeni che estrogeni si legano alle proteine plasmatiche; solo il 2% degli ormoni circolanti non sono legati: tale quota è quella biologicamente attiva. Lelevato legame prolunga lemivita degli ormoni Albumine: non specifiche; bassa affinità; (58% legame) Gamma globuline: globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)

11 Colesterolo Pregnenolone DHEA (Deidropiandrosterone) Estrone Androstenedione Testosterone Diidrotestosterone Estradiolo P450scc/Adx/AdR StAR PBR 3 HSD I & II CYP17 CPR (b 5 ) aromatasi 5 -Reduttasi I & II 17 HSDIII 17 HSDV 17 HSDII aromatasi (CYP19) 17 HSDII17 HSDI 17 -hydroxylase 17, 20-lyase Biosintesi degli Steroidi Androgenici Anabolizzanti 3 HSD Androstanediolo

12 Meccanismo dazione del testosterone Diffonde nelle cellule targetDiffonde nelle cellule target Metabolizato a diidrotestosteroneMetabolizato a diidrotestosterone Si lega a recettori citoplasmiticiSi lega a recettori citoplasmitici Il compleso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e altera la trascrizione geneticaIl compleso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e altera la trascrizione genetica

13 Segnali ormonali t

14 Schema semplificato del meccanismo dazione ormonale Ormone Complesso ormone recettore recettore H/R DNA trascrizione Nucleo CELLULA BERSAGLIO GlnProGly DNA Ormone Domini leganti

15 TESTOSTERONE DiidrotestosteroneEstradiolo 5-alfa reduttasi CYP19 (aromatasi) Recettore androgeni (NR3A) Recettore androgeni (NR3A) Recettore estrogeni Genitali esterniGenitali interni Sviluppo durante la gestazione Muscolo scheletrico Aumento massa e forza durante la pubertà Eritropoiesi ? Osso Differenziamento nella gestazione Maturazione durante la pubertà Patologie prostatiche Follicoli piliferi Incrementata crescita durante la pubertà Osso Chiusura epifisi, aumentata densità ? Libido

16 Organi bersaglio ed effetti fisiologici del testosterone e dei suoi metaboliti Cute ( peli, produzione di sebo con conseguente acne) Ossa ( densità ossea) Muscolo ( massa magra, forza) Tessuto adiposo ( lipolisi, grasso addominale) Sangue ( ematocrito) Sistema immunitario ( produzione auto-anticorpi) Prostata ( dimensione) SNC ( libido, benessere, aggressività) Ipotalamo/Pituitaria ( GnRH, LH/ICSH, FSH; GH) Laringe (abbassamento voce) Petto ( dimensione) Fegato ( SHBG, HDL) Rene ( eritropoietina, ritenzione idrosalina) Genitali ( sviluppo, spermatogenesi, funzione erettile)

17 Raggruppamento azioni farmacologiche Azioni morfogeniche: irreversibili; si verificano durante lembriogenesiAzioni morfogeniche: irreversibili; si verificano durante lembriogenesi Azioni stimolatorie: pubertà (peli, corde vocali, ossa)Azioni stimolatorie: pubertà (peli, corde vocali, ossa) Azioni di mantenimento: reversibili; comportamento, libido, funzione riproduttivaAzioni di mantenimento: reversibili; comportamento, libido, funzione riproduttiva Altre azioni : diminuzione tessuto linfoide; stimolazione eritropoiesi.Altre azioni : diminuzione tessuto linfoide; stimolazione eritropoiesi.

18 Effetti virilizzanti: regolazione gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo sessualeEffetti virilizzanti: regolazione gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo sessuale Effetti anabolici proteici:incremento densità ossea, massa muscolare, globuli rossiEffetti anabolici proteici:incremento densità ossea, massa muscolare, globuli rossi Raggruppamento azioni farmacologiche

19 Usi clinici Terapia sostitutiva Ipogonadismo prepuberale: congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino alla pubertà; dosi basse di mantenimento postpuberale: disfunzione testicolare primaria; secondario alla distruzione delladenoipofisi Invecchiamento e impotenza

20 Usi clinici Tumore mammella; endometriosi uso limitato a causa degli effetti virilizzanti Azione anabolica proteica: aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone di bassa statura (19-nortestosterone)

21 AAS e doping

22 Epidemiologia del doping Interviste a 1015 atleti e 216 allenatori, managers, medici italiani [Scarpino et al. Lancet 1990; 336: ] AtletiTecnici FrequenteOccasionaleFrequenteOccasionale Amfetamine11%27%6%17% Steroidi anabolizzanti16%26%20%26% Beta-bloccanti2%6%3%13% Trasfusioni7%25%7%17% Prevalenza del doping tra gli atleti di elite secondo atleti e tecnici

23 Epidemiologia del doping StudioPaeseMet.*Popolaz.N. int.Sostanze% pos. Int J Sports Med 1997; 7:557 UKSREPalestre1667Anaboliz. 9.1 (M) 2.3 (F) J Sports Med Phys Fitness 2001; 41:132 FranciaSREAllenatori800Tutte5.8 J Sports Med Phys Fitness. 1995; 35:228 FranciaPROAtleti102Tutte41 JAMA 1993; 270:1217 USASREAtleti32594Anaboliz.2.7 Am J Dis Child 1990; 144:954 USASREAtleti1436Anaboliz.5.5 NIDA Res Mon 1990; 102:97 USAPROAtleti1600Anaboliz.14.1 JAMA 1988;260:3441 USASREAtleti3403Anaboliz.6.6 * SRE= self-reported, PRO= project-use

24 Epidemiologia del doping Gli anabolizzanti risultano essere le sostanze maggiormente utilizzate (comunque le più indagate). Va sottolineato che sono impiegate a dosaggi superiori a quelli terapeutici. Uno studio condotto in UK [Brit J Sports Med 1997; 1:54] tra gli utilizzatori di anabolizzanti ha messo in evidenza il ricorso a mega-dosi (da 250 a 3200 mg/settimana) ciclicamente per periodi variabili da 4 a 12 settimane. L86% degli utilizzatori, inoltre, utilizzava anche altri farmaci in particolare per trattare gli effetti avversi degli anabolizzanti o i sintomi di astinenza. Una recente indagine condotta in Svezia [Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:571] ha evidenziato il notevole numero di reazioni avverse legate alluso di steroidi anabolizzanti. In 5 anni ( ) utilizzatori di sostanze dopanti hanno riportato di avere avuto eventi negativi. In alcuni contesti, inoltre, la percentuale di utilizzatori è particolarmente elevata, ad esempio in uno studio condotto in Belgio su praticanti di body building, con test antidoping senza preavviso (uno dei rarissimi studi con questa metodica), vennero trovati positivi a diverse sostanze dopanti (in particolare steroidi anabolizzanti) il 42% dei soggetti esaminati. [Int J Sports Med 1995; 16:66]

25 Il doping negli adolescenti StudioPaesePopolaz.N. int.Sostanze% pos. Eur J Public Health 2001; 11:195 Svezia 16 (M) 17 (M) 5827Anaboliz Eur J Clin Pharmacol 1995; 48:9 Svezia Anaboliz.5.8 Clin J Sport Med 1995; 5:108 USAstudenti6930Anaboliz. 4.0 (M) 1.3 (F) Clin J Sport Med 1996; 6:9 Canadastudenti16119Anaboliz.2.8 Med Sci Sports Ex 1989; 21:494 USAstudenti1010Anaboliz. 5.0 (M) 1.4 (F) Am J Health Syst Pharm 1996; 53:2068 USAstudenti4722Anaboliz. 4.5 (M) 0.8 (F) J Fam Pract 1992; 35):401 USAstud. M3900Anaboliz.5.8

26 Il doping negli adolescenti StudioPaesePopolaz.N. int.Sostanze% pos. Scand J Soc Med 1998; 26:71 Sveziastudenti2742Tutte 2.7 (M) 0.4 (F) J Community Health 1999; 24:131 USA studenti calciatori 873Anaboliz.6.3 Int J Sports Med 2004; 25:133 Franciastud atleti1459Tutte4.0

27 Alcuni dati della metanalisi di P. Laure su 29 studi epidemiologici [J Sports Med Phys Fitness 1997; 37:218]: 3-5%: prevalenza di uso di steroidi anabolizzanti nei bambini (a partire dalletà di 8 anni) 5-15 % (SRE) o 15-25% (PRO) prevalenza del doping fra chi pratica sport a livello amatoriale. Soprattutto utilizzo di anabolizzanti, stimolanti, sostanze stupefacenti. Studi condotti negli USA tra gli adolescenti hanno dimostrato che almeno ragazzi e ragazze hanno utilizzato almeno una volta anabolizzanti [Am J Sports Med 1996; 20:1552] Esperti americani in tema di doping stimano che il 3-12% di maschi e l1-2% di femmine adolescenti utilizzano anabolizzanti. [Bailliere Clin Endoc 2000; 14:25] Dati altrettanto allarmanti si riscontrano in Canada, dove il Center for Drugs free Sport ha stimato che, nel 1993, circa ragazzi tra gli 11 e i 18 anni hanno utilizzato anabolizzanti. [J Endocrinol 2001; 170:55] Il doping negli adolescenti

28 Steroidi anabolizzanti di uso comune Testosterone* Stanazolo Danazolo Nandrolone Diidrotestosterone (DHT) Deidropiandrosterone (DHEA) Androstenedione Metandienone Tetraidrogestrinone (THG) Ecc. ecc. C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000) *In giallo gli ormoni naturali

29 Atleti come promotori del doping I produttori dichiaravano che landrostenedione è un proormone che può aiutare a costruire i muscoli La sua popolarità iniziò nel 1998 grazie a Mark McGwire, uno dei più famosi giocatori di baseball americani, che ne pruomoveva luso Well, I didn't endorse it. I didn't promote it. It's just something that helped me through my workouts. Period. That's it. Everybody takes supplements when they work out. You need to. -Mark McGwire on Androstene, ESPN Magazine May 17, 1999 Disponibile come prodotto OTC sia negli USA che in UK

30 Tetraidrogestrinone (THG) Il tetraidrogestrinone (THG) è uno steroide anabolizzante specificatamente sviluppato come sostanza per aumentare la performance fisica e per cercare di evitare la sua individuazione nei test antidoping Atleti del baseball negli USA, quali Barry Bonds, Jason Giambi e Gary Sheffield, hanno testimoniato nel corso di un processo contro la Bay Area Laboratory Co-Operative (BALCO) Negli USA si è svolta una vera e proprio guerra prima di mettere al bando questa sostanza, particolarmente utilizzata e non proibita nel baseball (ora lo è) Il caso del THG evidenzia la continua necessità di migliorare i metodi per la detenzione delle sostanze dopanti Per la prima volta il THG è stato testato alle Olimpiadi di Atene

31 Modalità di assunzione degli AAS come doping Via somministrazione: orale o parenterale Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi decrescenti Stoccaggio: uso contemporaneo di più anabolizzanti (tipicamente uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a un particolare steroide Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a 100 volte superiori a quelle terapeutiche Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina corionica umana (hCG) per stimolare la produzione di testosterone endogeno soppresso dallassunzione cronica degli steroidi L aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da adeguati protocolli di allenamento

32 Curve Dose-Risposta AAS Massa muscolare Dose AAS Ipogonica Eugonadica Soprafisiologica

33 Testosterone sopra-fisiologico No Exercise + Exercise Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)

34 Occhio ai numeri No Exercise + Exercise Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)

35 Distance (meters) Turinabol orale: effetto sul lancio del peso in un atleta donna della DDR

36 Non sempre funzionano: effetti del DHEA e androstenedione dopo 12 settimane di allenamento Wallace et al., MSSE, 1999

37 Tecniche antidoping per AAS Steroidi sintetici: GC/MS dei metaboliti –HPLC-MS di metaboliti coniugati Testosterone: T/Epi-T Ratio > 6 (nl < 2) –T/LH > 30; Ketoconazole Suppression Test Ratio di 5 :non-5 C 19 Steroidi Isotope Ratio Mass Spectrometry

38 Antidoping Strategie per evitare di essere individuati Utilizzo di sostanze difficili da individuare Periodi di astinenza –AAS sintetici iniettabili individuali fino ad oltre 6 mesi Diuretici per diluire le urine Contaminanti batterici Alterare i campioni (sostituzione, ecc.)

39 Individuare il diidrotestosterone (DHT) Problemi: breve emivita (t 1/2), DHT endogeno Isotope Ratio Mass Spectrometry – 13 C contenuto di DHT endogeno vs esogeno – 13 C% < -29 suggerisce una fonte esogena Ratio of 5 :non-5 C 19 steroidi –5 -/5 - Androsterone-3,17 -dioli –Sviluppato dalla Mitsubishi Chemical Co. –Utilizzato nei campionati di nuoto asiatici (1994) per individuare ricorso al doping nelle atlete cinesi

40 DHT: nuotatrici cinesi Atleta Limite superiore normale: 5 /5 - DHT corr A/Etio DHT/EpiT

41 Reazioni avverse degli AAS Cardiovascolari –Cardiomiopatia, ictus, infarto miocardio Fegato –Danno epatocellulare, colestasi –Tumori Dislipidemia –Aumento LDL, diminuzione HDL –Attivazione lipasi epatiche

42 Euforia, mania, paranoia Aggressività, ira, tendenza allomicidio, abusi sessuali Depressione, tendenza al suicidio durante lastinenza AAS: reazioni avverse a livello del SNC

43 Dipendenza dagli AAS Dipendenza psicologica comune Dipendenza fisica controversa Prima fase (1-2 settimane) –agitazione, instabilità vasomotoria –Può essere necessaria ospedalizzazione Seconda fase (mesi) –depressione, debolezza –Esacerbazione sintomatologia da stato ipogonadale Sindrome dastinenza da AAS (modello bifasico)

44 Bambini –Fusione piastra epifisaria –Arresto della crescita Infezioni –Ascessi/cellulite, HIV, epatiti virali Rotture tendini (superallenamento?) Edemi per ritenzione idrica Policitemia Altre reazioni avverse degli AAS

45 Infertilità –Incidenza incrementata durante luso –Reversibile alla sospensione e con uso di gonadotropine corioniche Ginecomastia –Si può utilizzare il testolattone (derivato del testosterone Iperplasia prostatica, tumori prostata Reazioni avverse degli AAS specifiche per luomo

46 Amenorrea Atrofia del seno Irsutismo Ispessimento del clitoride Abbassamento della voce Effetti spesso irreversibili Reazioni avverse degli AAS specifiche per la donna

47 Abuso di steroidi anabolizzanti Polifarmacia per mascherare gli effetti avversi Effetti avversiFarmaci Ginecomastia Acne Atrofia testicolare Edemi Tamoxifene Testolattone Tretinoina o antibiotici Gonadotropine Diuretici


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