La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Corso elettivo Farmaci, integratori e doping Farmaci, integratori e doping Lezioni 3 e 4: Le sostanze dopanti -1- Facoltà di Scienze Motorie Università

Copie: 2
Corso elettivo Farmaci, integratori e doping Farmaci, integratori e doping Lezioni 3 e 4: Le sostanze dopanti -1- Facoltà di Scienze Motorie Università

Corso elettivo Farmaci, integratori e doping Farmaci, integratori e doping Lezioni 3 e 4: Le sostanze dopanti -1- Facoltà di Scienze Motorie Università

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Corso elettivo Farmaci, integratori e doping Farmaci, integratori e doping Lezioni 3 e 4: Le sostanze dopanti -1- Facoltà di Scienze Motorie Università"— Transcript della presentazione:

1 Corso elettivo Farmaci, integratori e doping Farmaci, integratori e doping Lezioni 3 e 4: Le sostanze dopanti -1- Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: C. Chiamulera, G. Fumagalli, R. Leone

2 Le sostanze proibite

3

4 S1. Agenti anabolizzanti 1. Steroidi androgeni anabolizzanti (AAS) a) AAS esogeni (es. boldenone, nandrolone, stanazolo, THG, ecc.) e altre sostanze con struttura chimica o effetto biologico similare b) AAS endogeni (es. testosterone, DHEA, ecc.) e metaboliti 2. Altri agenti anabolizzanti clenbuterolo, tibolone, zeranolo, zilpaterolo S2. Ormoni e sostanze correlate Eritropoietina (EPO), Ormone della crescita (hGH), Insulin-like Growth Factors (es. IGF-1), Mechano Growth Factors (MGFs), Gonadotropine (LH, hCG) proibite solo nei maschi, Insulina, Corticotropine e altre sostanze con struttura chimica o effetto biologico similare S3. Agonisti beta-2 Tutti proibiti: il loro uso richiede esenzione terapeutica. Salbutamolo*, formoterolo, salmeterolo e terbutalina, per via inalatoria per lasma/ broncocostrizione indotte da esercizio, esenzione terapeutica abbreviata Sostanze la cui assunzione è proibita sia in competizione che fuori -1- *Concentrazioni urinarie >1000 ng/ml sono considerate doping anche con lesenzione

5 S4. Agenti con attività anti-estrogenica 1. Inibitori delle aromatasi anastrozolo, letrozolo, aminoglutetimide, esemestano, formestano, testolattone 2. Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERMs) raloxifene, tamoxifene, toremifene 3. Altre sostanze anti-estrogeniche clomifene, ciclofenil, fulvestrant S5. Diuretici e altri agenti mascheranti Diuretici*, epitestosterone, probenecid, inibitori alfa-reduttasi (es. finasteride), plasma expander (es. albumina, destrano) Sostanze la cui assunzione è proibita sia in competizione che fuori -2- *Lesenzione terapeutica non è valida se le urine dellatleta contengono un diuretico in associazione con una sostanza proibita (anche livelli sotto-soglia)

6 M1 Aumento del trasporto di ossigeno a) doping ematico: sangue autologo, omologo o eterologo, prodotti con globuli rossi di qualsiasi origine b) sostanze che aumentano artificialmente la cattura, il trasporto o il rilascio di ossigeno: es. sostanze chimiche perfluorate, efaproxiral (RSR13) o prodotti con emoglobina modificata M2 Manipolazioni chimiche e fisiche Uso di metodi che tentano di alterare i campioni raccolti per i test antidoping (es. cateterismi, sostituzione urine). Infusioni e.v. sono proibite, tranne che per legittimi trattamenti medici acuti M3 Doping genetico Uso non terapeutico di cellule, geni, elementi genetici o la modulazione dellespressione genica che hanno la capacità di aumentare la performance atletica Metodi proibiti sia in gara che fuori

7 Sostanze la cui assunzione è proibita in occasione delle competizioni S6. Stimolanti Amfetamine, cocaina, efedrina*, metilefedrina*, metilfenidato, modafinil, pemolina, selegilina, sibutramina, stricnina, ecc., e altre sostanze con struttura chimica o effetto farmacologico similare (*concentrazioni urinarie >10mcg/ml ) S7. Narcotici Buprenorfina, destromoramide, eroina, fentanile e derivati, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina S8. Cannabinoidi (es. hashish e marijuana) S9. Glucocorticosteroidi Proibiti per via orale, rettale, e.v. o i.m. a meno di esenzione terapeutica. Per altre vie (es. inalatoria, intra-articolare, ecc.) esenzione terapeutica abbreviata. Preparazioni topiche (dermatologiche, oftalmiche, ecc.) non proibite

8 P1 Alcool*: aeronautica (>0.2 g/L), automobilismo (>0.1 g/L), arco (>0.1 g/L), bocce (>0.1 g/L), karate (>0.1 g/L), pentatlon moderno per discipline tiro (>0.1 g/L), motociclismo (>0.1 g/L), motonautica (>0.3 g/L) La presenza dellalcool viene determinata mediante analisi dellespirato e/o del sangue. Come paragone si ricorda che in Italia il limite legale per la guida è di 0.5 g/L. P2Beta-bloccanti* (es. atenololo, labetalolo, metoprololo, nadololo, sotalolo, timololo, ecc.) in diversi sport (es. automobilismo, arco**, bocce, biliardo, bridge, curling, ginnastica, motociclismo, pentatlon moderno, tiro al bersaglio**, sci (salti, snowboard acrobatico), wrestling) Sostanze proibite in particolari discipline sportive *solo in competizione, **anche fuori competizione

9

10

11

12 Le confezioni di farmaci, contenenti sostanze vietate per doping, devono recare un apposito contrassegno sullinvolucro e sul foglietto illustrativo FARMACI CON SOSTANZE DOPANTI D.M. 24 settembre 2003 Letichettatura dellimballaggio esterno delle confezioni di tali medicinali deve includere il seguente pittogramma

13 Meccanismi dazione e reazioni avverse delle principali sostanze dopanti

14 Leffetto placebo Ariel & Savill, MSSE, 1972 Effetto dellallenamento nel sollevamento pesi Effetto dellallenamento + placebo* nel sollevamento pesi *Gli atleti pensavano di assumere Dianabol

15 Steroidi Androgeni Anabolizzanti (AAS) Ormoni maschili endogeni (es. testosterone) Hanno effetti anabolizzanti cioè aumentano la massa muscolare, attraverso regolazione genica e aumento della sintesi proteica del tessuto muscolare. Inibiscono anche la disgregazione proteica Derivati esogeni (con struttura chimica simile al testosterone, es. nandrolone, danazolo, THG, ecc.) Con questi farmaci si è cercato di massimizzare gli effetti anabolizzanti del testosterone minimizzando allo stesso tempo gli effetti androgenici. Impresa non riuscita

16 HO CH 3 H H H colesterolo - struttura tetraciclica fondamentale degli steroidi -

17 Ormoni steroidei propriamente detti

18 Ghiandola pituitaria Anteriore adenoipofisi Posteriore neuroipofisi Sella Turcica Ciascuna delle due parti ha un ruolo distinto nella regolazione ormonale

19

20

21 Produzione del testosterone testicolo LS Cellule del Sertoli Cellule di Leydig Sperma Ipotalamoipofisi ant. FSHLH Proteine leganti gli androgeni (-) Inibina Testosterone (-) (-) GnRH S L (mediamente nelluomo 8 mg/die % testicolo 5-10% surrene)

22 Proteine leganti gli ormoni Sia androgeni che estrogeni si legano alle proteine plasmatiche; solo il 2% degli ormoni circolanti non sono legati: tale quota è quella biologicamente attiva. Lelevato legame prolunga lemivita degli ormoni Albumine: non specifiche; bassa affinità; (58% legame) Gamma globuline: globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)

23 Colesterolo Pregnenolone DHEA (Deidropiandrosterone) Estrone Androstenedione Testosterone Diidrotestosterone Estradiolo P450scc/Adx/AdR StAR PBR 3 HSD I & II CYP17 CPR (b 5 ) aromatasi 5 -Reduttasi I & II 17 HSDIII 17 HSDV 17 HSDII aromatasi (CYP19) 17 HSDII17 HSDI 17 -hydroxylase 17, 20-lyase Biosintesi degli Steroidi Androgeni Anabolizzanti 3 HSD Androstanediolo

24 Meccanismo dazione del testosterone Diffonde nelle cellule targetDiffonde nelle cellule target Metabolizzato a diidrotestosteroneMetabolizzato a diidrotestosterone Si lega a recettori citoplasmaticiSi lega a recettori citoplasmatici Il complesso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e altera la trascrizione geneticaIl complesso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e altera la trascrizione genetica

25 Segnali ormonali t

26 Schema semplificato del meccanismo dazione ormonale Ormone Complesso ormone recettore recettore H/R DNA trascrizione Nucleo CELLULA BERSAGLIO GlnProGly DNA Ormone Domini leganti

27 TESTOSTERONE DiidrotestosteroneEstradiolo 5-alfa reduttasi CYP19 (aromatasi) Recettore androgeni (NR3A) Recettore androgeni (NR3A) Recettore estrogeni Genitali esterniGenitali interni Sviluppo durante la gestazione Muscolo scheletrico Aumento massa e forza durante la pubertà Eritropoiesi ? Osso Differenziamento nella gestazione Maturazione durante la pubertà Patologie prostatiche Follicoli piliferi Incrementata crescita durante la pubertà Osso Chiusura epifisi, aumentata densità ? Libido

28 Organi bersaglio ed effetti fisiologici del testosterone e dei suoi metaboliti Cute ( peli, produzione di sebo con conseguente acne) Ossa ( densità ossea) Muscolo ( massa magra, forza) Tessuto adiposo ( lipolisi, grasso addominale) Sangue ( ematocrito) Sistema immunitario ( produzione auto-anticorpi) Prostata ( dimensione) SNC ( libido, benessere, aggressività) Ipotalamo/Pituitaria ( GnRH, LH, FSH; GH) Laringe (abbassamento voce) Petto ( dimensione) Fegato ( SHBG, HDL) Rene ( eritropoietina, ritenzione idrosalina) Genitali ( sviluppo, spermatogenesi, funzione erettile)

29 Raggruppamento azioni farmacologiche Azioni morfogeniche: irreversibili; si verificano durante lembriogenesiAzioni morfogeniche: irreversibili; si verificano durante lembriogenesi Azioni stimolatorie: pubertà (peli, corde vocali, ossa)Azioni stimolatorie: pubertà (peli, corde vocali, ossa) Azioni di mantenimento: reversibili; comportamento, libido, funzione riproduttivaAzioni di mantenimento: reversibili; comportamento, libido, funzione riproduttiva Altre azioni : diminuzione tessuto linfoide; stimolazione eritropoiesi.Altre azioni : diminuzione tessuto linfoide; stimolazione eritropoiesi.

30 Effetti virilizzanti: regolazione gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo sessualeEffetti virilizzanti: regolazione gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo sessuale Effetti anabolici proteici:incremento densità ossea, massa muscolare, globuli rossiEffetti anabolici proteici:incremento densità ossea, massa muscolare, globuli rossi Raggruppamento azioni farmacologiche

31 Usi clinici Terapia sostitutiva Ipogonadismo prepuberale: congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino alla pubertà; dosi basse di mantenimento postpuberale: disfunzione testicolare primaria; secondario alla distruzione delladenoipofisi Invecchiamento e impotenza

32 Usi clinici Tumore mammella; endometriosi uso limitato a causa degli effetti virilizzanti Azione anabolica proteica: aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone di bassa statura (19-nortestosterone)

33 Specialità medicinali, contenenti steroidi anabolizzanti, per uso terapeutico in Italia Clobestol: Alfatrofodermin ®, Trofodermin ® DHEA: Gynodian depot ® Nandrolone: Deca-Durabolin ®, Dynabolon ® Mesterolone: Proviron ® Ossandrolone: Oxandrolone ® Testosterone: Andriol ®, Androderm ®, Androgel ®, Facovit ®, TestoEnant ®, Testogel ®, Testovis ®, Testoviron ®, Sustanon ®

34 AAS e doping

35 Steroidi anabolizzanti di uso comune Testosterone* Stanazolo Danazolo Nandrolone Diidrotestosterone (DHT) Deidropiandrosterone (DHEA) Androstenedione Metandienone Tetraidrogestrinone (THG) Ecc. ecc. C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000) *In giallo gli ormoni naturali

36 Atleti come promotori del doping I produttori dichiaravano che landrostenedione è un proormone che può aiutare a costruire i muscoli La sua popolarità iniziò nel 1998 grazie a Mark McGwire, uno dei più famosi giocatori di baseball americani, che ne promuoveva luso Well, I didn't endorse it. I didn't promote it. It's just something that helped me through my workouts. Period. That's it. Everybody takes supplements when they work out. You need to. -Mark McGwire on Androstene, ESPN Magazine May 17, 1999 Disponibile come prodotto OTC sia negli USA che in UK

37 Tetraidrogestrinone (THG) Il tetraidrogestrinone (THG) è uno steroide anabolizzante specificatamente sviluppato come sostanza per aumentare la performance fisica e per cercare di evitare la sua individuazione nei test antidoping (Nature 2003; 425:752) Atleti del baseball negli USA, quali Barry Bonds, Jason Giambi e Gary Sheffield, hanno testimoniato nel corso di un processo contro la Bay Area Laboratory Co-Operative (BALCO) Negli USA si è svolta una vera e proprio guerra prima di mettere al bando questa sostanza, particolarmente utilizzata e non proibita nel baseball (ora lo è) Il caso del THG evidenzia la continua necessità di migliorare i metodi per la detenzione delle sostanze dopanti Per la prima volta il THG è stato testato alle Olimpiadi di Atene

38 Efficacia del tetraidrogestrinone (Labrie F et al. J Endocrinol 2005; 184:427)

39 Modalità di assunzione degli AAS come doping Via somministrazione: orale o parenterale Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi decrescenti (regime piramidale) Stacking: uso contemporaneo di più anabolizzanti (tipicamente uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a un particolare steroide Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a 100 volte superiori a quelle terapeutiche Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina corionica umana (hCG) per stimolare la produzione di testosterone endogeno soppresso dallassunzione cronica degli steroidi L aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da adeguati protocolli di allenamento

40 Gli AAS come doping funzionano! Aumentano la forza e la massa muscolare. Aumentano laggressività, la resistenza agli allenamenti e il recupero dopo carichi di lavoro intensi I giovani e le donne: risentono maggiormente delleffetto anabolizzante degli steroidi in termini di performance, ma sono anche coloro che hanno il maggior rischio di effetti collaterali

41

42 Studio randomizzato in doppio cieco su 43 soggetti Quattro bracci: 1) Placebo 2) Testosterone 3) Esercizio fisico + placebo 4) Esercizio fisico + testosterone Dosaggio di testosterone: 600 mg/settimana per 10 settimane Misurazione massa muscolare con Risonanza Magnetica Misurazione della forza muscolare con esercizi alla panca e allo squatting Tutte le misurazioni prima e dopo il trattamento (placebo o testosterone) Caratteristiche dello studio di Bhasin S. et al. (NEJM 1996)

43 Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)

44 Occhio ai numeri No Exercise + Exercise Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)

45 Relazione dose-risposta degli steroidi anabolizzanti

46 Caratteristiche dello studio di Bashin S. et al. (Am J Physiol Endocrinol Metab 2001) Studio randomizzato in doppio cieco su 61 soggetti (18-35 anni) trattati con diverse dosi di testosterone Cinque gruppi: 1) 25 mg/sett. 2) 50 mg/sett. 3) 125 mg/sett. 4) 300 mg/sett. 5) 600 mg/sett. Durata trattamento 20 settimane Misurazioni: ad inizio e alla 20 a settimana. Il volume della coscia misurato con RM. La forza misurata con un esercizio allo squatting

47 Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E Dose settimanale testosterone (mg)

48 Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E Dose settimanale testosterone (mg)

49 25 Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E Dose settimanale testosterone (mg)

50 Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E Dose settimanale testosterone (mg)

51 Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E Dose settimanale testosterone (mg)

52 Bashin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E Dose settimanale testosterone (mg) Change in Insulin-like Growth Factor 1 (ng/ml)

53 Curve Dose-Risposta AAS Massa muscolare Dose AAS Ipogonica Eugonadica Soprafisiologica

54 Distance (meters) Turinabol orale: effetto sul lancio del peso in un atleta donna della DDR

55 Non sempre funzionano: effetti del DHEA e androstenedione dopo 12 settimane di allenamento Wallace et al., MSSE, 1999

56 Tecniche antidoping per AAS Steroidi sintetici: individuabili con gas- cromatografia o spettrofotometria di massa HPLC-MS di metaboliti coniugati Per indagare la somministrazione esogena di testosterone viene usato il rapporto testosterone/epitestosterone nelle urine Un T/E > 4 è considerato sospetto (normale < 2) Altro rapporto indicativo: T/LH > 30 Rapporto di 5 /non-5 C 19 steroidi

57 Antidoping AAS Strategie per evitare di essere individuati Utilizzo di sostanze difficili da individuare Periodi di astinenza –AAS sintetici iniettabili individuali fino ad oltre 6 mesi Diuretici per diluire le urine Uso di ketoconazolo: riduce leliminazione del testosterone endogeno fornendo così un rapporto T/E normale Uso di finasteride per diminuire la formazione dei metaboliti 5 -ridotti Assunzione di epitestosterone Contaminanti batterici Alterare i campioni (sostituzione, ecc.)

58 Individuare il diidrotestosterone (DHT) Problemi: breve emivita DHT endogeno Isotope Ratio Mass Spectrometry – 13 C contenuto di DHT endogeno vs esogeno – 13 C% < -29 suggerisce una fonte esogena Ratio of 5 :non-5 C 19 steroidi –5 -/5 - Androsterone-3,17 -dioli –Sviluppato dalla Mitsubishi Chemical Co. –Utilizzato nei campionati di nuoto asiatici (1994) per individuare ricorso al doping nelle atlete cinesi

59 DHT: nuotatrici cinesi Atleta Limite superiore normale: 5 /5 - DHT corr A/Etio DHT/EpiT

60 Reazioni avverse degli AAS Cardiovascolari –Cardiomiopatia, ictus, infarto miocardio Fegato –Danno epatocellulare, colestasi –Tumori Dislipidemia –Aumento LDL, diminuzione HDL –Attivazione lipasi epatiche

61 Euforia, mania, paranoia Aggressività, ira, tendenza allomicidio, abusi sessuali Depressione, tendenza al suicidio durante lastinenza AAS: reazioni avverse a livello del SNC

62 Dipendenza dagli AAS Dipendenza psicologica comune Dipendenza fisica controversa Prima fase (1-2 settimane) –agitazione, instabilità vasomotoria –Può essere necessaria ospedalizzazione Seconda fase (mesi) –depressione, debolezza –Esacerbazione sintomatologia da stato ipogonadale Sindrome dastinenza da AAS (modello bifasico)

63 Bambini –Fusione piastra epifisaria –Arresto della crescita Infezioni –Ascessi/cellulite, HIV, epatiti virali Rotture tendini (superallenamento?) Edemi per ritenzione idrica Policitemia Altre reazioni avverse degli AAS

64 Infertilità –Incidenza incrementata durante luso –Reversibile alla sospensione e con uso di gonadotropine corioniche Ginecomastia –Si può utilizzare il testolattone (derivato del testosterone Iperplasia prostatica, tumori prostata Reazioni avverse degli AAS specifiche per luomo

65 Amenorrea Atrofia del seno Irsutismo Ispessimento del clitoride Abbassamento della voce Effetti spesso irreversibili Reazioni avverse degli AAS specifiche per la donna

66 Abuso di steroidi anabolizzanti Polifarmacia per mascherare gli effetti avversi Effetti avversiFarmaci Ginecomastia Acne Atrofia testicolare Edemi Aumento peso Tamoxifene Testolattone Tretinoina o antibiotici hCG Diuretici Tiroxina

67 Altri anabolizzanti: es. il tibolone Il tibolone (Livial ® ) abbina unattività estrogenica e progestinica con una debole attività androgenica Usato per la terapia dei sintomi vasomotori post menopausali e per la profilassi della osteoporosi

68 Ormone della crescita umano (hGH) LUnderground Steroid handbook (rivista californiana) già conteneva le informazioni sul hGH prima che se ne parlasse nella letteratura scientifica. Luso del hGH è iniziato con hGH estrattivo, ancora oggi esistono traffici al mercato nero di ipofisi umane. Dal 1996 è prodotto mediante biotecnologia genetica Lapprovvigionamento di GH umano ricombinante (rhGH) deriva da furti, ricette false, vendita da genitori di bambini affetti da deficit dellormone della crescita. Azione additiva con gli AAS

69 Ormone della crescita umano (hGH) Mentre lormone naturale è costituito da forme diverse fra loro in termini di PM, il GH sintetico viene prodotto in ununica forma, corrispondente alla forma naturale principale, di PM 22 kDa. La secrezione pulsatile, la breve emivita, le variazioni interindividuali e il fatto che il GH aumenti fisiologicamente e in maniera marcata, fino a 100 volte rispetto ai livelli basali, durante lattività fisica rendono molto difficile lindividuazione di questa forma di doping. Luso del GH in ambito sportivo si è diffuso a partire dai primi anni 90, malgrado lormone fosse stato inserito nella lista delle sostanze proibite già a partire dal Non vi sono dati epidemiologici precisi, anche per la difficoltà di rilevazione della presenza di GH non naturale. Labuso di GH sembra piuttosto diffuso, anche considerando atleti non di elite. Uno studio americano dei primi anni 90 ha stimato che il 5% degli studenti maschi delle scuole superiori utilizzava o aveva fatto uso improprio di GH, malgrado i costi elevati e le difficoltà di approvvigionamento [Rickert et al. Human Growth Hormone: a new substance of abuse among adolescents? Clin Ped 1992;31:723-6]

70 Il GH è prodotto dalladenoipofisi Il GH stimola la produzione di IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) che deve il suo nome alle analogie strutturali con linsulina

71

72 I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi

73 Ormone della crescita Dominio extracellulare del recettore del GH Intracellulare Extracellulare Recettore dellOrmone della Crescita Legandosi al recettore porta alla dimerizzazione delle subunità recettoriali per cross fosforilazione -OPO 3 = = O 3 PO-

74 Tyrosine Kinase Receptors Cross phosphorylation

75

76 Schema di funzionamento dellormone della crescita

77 Effetti dellOrmone della Crescita Stimola la crescita di tutti i tessuti del corpo capaci di crescere Stimola la produzione di IGF-1 (Insulin-like growth factor) che media molti degli effetti del GH Effetti del GH sui processi metabolici: Incrementata sintesi proteica in tutte le cellule (incremento massa magra) Diminuita utilizzazione dei carboidrati da parte delle cellule Aumentata mobilizzazione degli acidi grassi liberi ed utilizzo degli acidi grassi per produrre energia (effetto lipolitico)

78 Organo/tessuto bersaglioPrincipali effetti Apparato scheletrico Differenziazione e proliferazione delle cellule cartilaginee Apposizione ossea Apparato cardiovascolare Aumento contrattilità cardiaca e frequenza cardiaca riduzione resistenze vascolari; ipertrofia miocardica FegatoAumento glicogenolisi, neoglucogenesi, chetogenesi Tessuto adiposoAumento della lipolisi con diminuzione grasso corporeo MuscoloAumento della massa muscolare; aumento della forza (?) ReneRitenzione idro-salina, con aumento della volemia IntestinoAumento assorbimento di calcio CervelloSenso benessere e di energia, capacità di concentrazione CuteCrescita dei peli Azioni ubiquitarieInsulinoresistenza; proliferazione cellulare Principali organi/tessuti bersaglio del GH e relativi effetti dellormone

79 Specialità medicinali contenenti ormone della crescita in commercio in Italia Genotropin Kabipen Genotropin Miniquick Genotropin Humatrope Norditropin Simplexx Nutropinaq Saizen Zomacton

80 Modalità di esaltazione dell'azione del GH Esistono sostanze capaci di aumentare la secrezione di GH endogeno: Vasopressina Clonidina Propranololo Aminoacidi (arginina, lisina, ornitina) GHB (gamma idrossi butirrato)

81 Discipline sportive in cui si sospetta luso di hGH in base alle sue azioni

82 Lormone della crescita ricombinante è una sostanza simile alla endogena difficile da distinguere dallormone naturale. Rapida eliminazione. Il GH effettivamente incrementa la performance degli atleti? Non ci sono dati che dimostrano lefficacia Pelissier-Alicot Al., Leonetti G. Am Bio Clin 2003; 61:41-8 Non ci sono evidenze di aumento della forza muscolare in atleti in allenamento Dean H. Clin J Sport Med 2002; 12:250-3 ; Ehrnborg C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 62: Berggren A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: Perché gli atleti utilizzano rhGH?

83 La difficoltà di valutare lefficacia del GH nel migliorare la performance fisica deriva soprattutto dalla scarsità di dati controllati e a lungo termine sugli effetti di alte dosi di GH, infatti negli studi sperimentali, per esigenze etiche, la quantità di GH somministrato e la durata del trattamento sono sempre relativamente contenuti. Si stima che alcuni atleti arrivino a somministrarsi oltre 8 mg di GH al giorno, 3-4 volte la settimana. Questa quantità è circa 20 volte superiore a quella utilizzata a scopo terapeutico dai soggetti adulti con deficit ormonale. Generalmente la quantità di GH somministrata nel doping è verosimilmente più contenuta, dellordine di 1,5-2 mg/die, ma comunque il sovradosaggio non è trascurabile e abitualmente questo ormone è associato alluso di altri agenti dopanti, quali gli steroidi anabolizzanti negli sport di potenza e leritropoietina in quelli di resistenza. La combinazione con linsulina permette teoricamente un effetto sinergico sul metabolismo proteico, associando lazione di stimolo della protidosintesi propria del GH con linibizione del catabolismo proteico determinata dallinsulina. Funziona come sostanza dopante?

84

85 Dal Corriere della Sera 25 settembre 2000 ….Rosolino, Bellutti, Idem, Trillini e Abbagnale, tutte medaglie d'oro a Sydney, ai quali nel corso di vari esami eseguiti prima delle Olimpiadi sono stati riscontrati valori anomali di GH… "E' solo una strumentalizzazione per un problema che non esiste", ecco la risposta di Antonella Bellutti, "sono dati che non hanno alcuna valenza, finalizzati solo a rovinare l'immagine degli atleti. Sono senza parole, è da una vita che faccio la lotta al doping"...

86 Edemi Artralgie, mialgie e miopatie Dolore allarticolazione mandibolare Gigantismo Acromegalia Ipotiroidismo Patologie cardiache (es. cardiomiopatia) Diabete mellito Impotenza Osteoporosi Polipi al colon Reazioni avverse dellormone della crescita

87 Linsulina nel doping Linserimento dellinsulina nella lista delle sostanze proibite risale al 1998 dopo le olimpiadi invernali di Nagano: quando un medico della squadra russa chiese ai responsabili del CIO se luso dellinsulina in atleti non diabetici era lecito o meno. Nacque il sospetto! Da indagini successive, condotte nel Regno Unito, emerse che effettivamente luso dellinsulina era già diffuso in vari sport. Fra i bodybuilders, in particolare, risultò che almeno il 10% ammetteva lassunzione di insulina. Da dati americani, ricavati dallintervista di frequentatori di palestre che dichiaravano luso di steroidi anabolizzanti per via iniettiva, risultò che il 25% di questi soggetti associava agli anabolizzanti insulina, allo scopo di aumentare la massa muscolare [Rich JD et al. Insulin use by bodybuilders. JAMA 1998;278:1613]

88 Linsulina nel doping La maggior parte di questi soggetti riferiva di consumare bevande o cibi contenenti zuccheri subito dopo la somministrazione dellinsulina, per evitare il calo della glicemia indotto dallinsulina, e nessuno lamentava apparenti episodi di ipoglicemia. Successivamente sono stati segnalati, sempre in bodybuilder, ripetuti casi di grave coma ipoglicemico con danni neurologici, conseguenti allassunzione di elevate quantità di insulina (fino a 320 Unità in poche ore, una quantità pari a circa 10 volte il fabbisogno giornaliero di un diabetico) [Elkin SL et al. Bodybuilders find it easy to obtain insulin to help them in training, BMJ 1997; 314:1280; Reverter JL et al. Self-induced insulin hypoglycemia in a bodybuilder. Arch Intern Med 1994; 154:225-6; Evans PJ, Lynch RM. Insulin as a drug of abuse in body building. Br J Sports Med 2003; 37:356-7]. Negli ultimi anni, la cronaca ha documentato un ampio uso di insulina anche nel ciclismo professionista.

89 Linsulina Proteina prodotta dalle cellule beta del pancreas Due catene (A e B), di 51 aminoacidi complessivi, legate da ponti disolfuro Gene codificante posto sul cromosoma 11 Dopo un digiuno fisiologico di 8-10 ore, come quello notturno, le concentrazioni circolanti di insulina sono di 5-15 µU/ml e nel soggetto normale la produzione giornaliera si aggira intorno a U. Precursore dellinsulina la proinsulina

90 C peptide Proinsulin Insulin MW Ca 2+ -dependent endopeptidases A Chain B Chain PC2 (PC3) PC3 Fornita da Ann K. Snyder Sintesi e struttura dellinsulina Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che includono una sequenza segnale, lormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi

91 Regolazione della secrezione di insulina Na + K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ VmVm GLUT2 Ca 2+ Voltage-gated Ca 2+ channel KIR Pancreatic ß cell Insulin granules Ca 2+ - Fornita da Ann K. Snyder

92 Secrezione basale dellinsulina Na + K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ GLUT2 Ca 2+ Voltage-gated Ca 2+ channel KIR Pancreatic ß cell Pacemaker ß cells Signal Insulin granules Ca 2+ VmVm Fornita da Ann K. Snyder

93 Ca 2+ Insulin granules Secrezione insulina stimolata dal glucosio Na + K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ ATP Na + K+K+ - K+K+ Glucose GLUT2 Ca 2+ Voltage-gated Ca 2+ channel KIR VmVm Pancreatic ß cell IP 3 cAMP Glucokinase K m = 7-9 mM ß cell integrates input from various metabolites, hormones and neurotransmitters Fornita da Ann K. Snyder

94 Rilascio insulina: livelli fisiologici u Units: 1 U = 36 µg u Daily secretion in humans: U u Basal plasma insulin: 12 µU/ml u Postprandial insulin: up to 90 µU/ml Basal Meal Glucose, mg/dl Insulin, U/ml Minutes Fornita da A.K. Snyder

95 Recettore dellinsulina Recettori superfice cellulare: sub-unità siti di legame dellinsulina sub-unita con attività tirosin kinasi Membrana plasmatica Fornita da Ann K. Snyder

96 Attivazione del recettore dellinsulina PO 4 - IRS-1 + ATP IRS-1-PO 4 Insulin binding to subunit regulates subunit activity Insulina autophosphorylation of subunit GLUT4 phosphorylation of other substrates tyr kinase activity activation of phospho- inositide 3-kinase Glucose transporter translocation to plasma membrane Fornita da Ann K. Snyder

97 PO 4 - IRS-1 + ATP IRS-1-PO 4 Insulin GLUT4 phosphorylation of MAP kinase MAPK + ATP MAPK-PO 4 Transcriptional regulation Protein synthesis, proliferation & differentiation Insulin binding to subunit regulates subunit activity autophosphorylation of subunit phosphorylation of other substrates tyr kinase activity e.g. GLUT expression Attivazione del recettore dellinsulina Fornita da Ann K. Snyder

98 PO 4 PO 4 IRS-1 + ATP IRS-1 PO 4 Insulin GLUT4 glycogen synthase protein phosphatase-1 phosphorylase kinase phosphorylase Glycogen deposition Insulin binding to subunit regulates subunit activity autophosphorylation of subunit phosphorylation of other substrates tyr kinase activity phosphorylation of MAP kinase Insulin receptor signaling Attivazione del recettore dellinsulina

99

100 sintesi glicogeno glicogenolisi sintesi trigliceridi chetogenesi gluconeogenesi utilizzo glucosio sintesi proteine degradazione proteica sintesi glicogeno glicogenolisi utilizzo glucosio accumulo trigliceridi lipolisi Stimola Inibisce u Fegato u Muscolo scheletrico u Tessuto adiposo Promuove processi anabolici Inibisce processi catabolici Effetti dellinsulina

101 Linsulina può stimolare la formazione di glicogeno attraverso la facilitazione dellentrata del glucosio nelle cellule in quantità superiori a quelle necessarie per il fabbisogno immediato. Poiché la performance è funzione delle scorte muscolari di glicogeno, incrementare queste scorte potrebbe essere di ausilio. Il mantenimento di uno stato di iperinsulinemia potrebbe quindi essere utilizzato per aumentare le concentrazioni muscolari di glicogeno prima della prestazione e accelerarne il ripristino subito dopo la prestazione. Leffetto anabolico proteico dellinsulina può essere un fenomeno biologicamente rilevante in caso di esposizione a concentrazioni sovrafisiologiche dellormone o di contemporanea somministrazione di un ormone che stimoli la sintesi proteica come il GH e in presenza di adeguato apporto di glucosio e aminoacidi. Attraverso questo regime è quasi certamente possibile aumentare la massa muscolare e la performance, anche perchè viene inibita la proteolisi [Sonksen PH. Insulin, growth hormone and sport. J Endocrinol. 2001;170:13-25 ]. Linsulina nel doping

102 Le preparazioni di insulina disponibili nei Paesi avanzati sono prodotte mediante la tecnica del DNA ricombinante e sono caratterizzate da sequenze aminoacidiche identiche a quella dellinsulina umana o sono varianti di questa, con diverse proprietà in termini di rapidità e durata di effetto. Nei casi descritti di utilizzo di insulina a scopo dopante sono state impiegate formulazioni ad azione rapida o ultrarapida, per via sottocutanea o endovenosa. Ancora non è possibile rilevare direttamente labuso di insulina umana ricombinante, identica allormone endogeno. Tuttavia, il dosaggio contemporaneo del C-peptide, molecola secreta dal pancreas in quantità equi-molari con linsulina ed espressione della produzione endogena di insulina, può svelare luso di ormone esogeno, che contiene insulina ma non C-peptide, purché il prelievo avvenga nelle ore successive alla somministrazione. Linsulina nel doping

103 Reazioni avverse dellinsulina Ipoglicemia (fino al coma e morte, aumento rischio con lalcol) Allergia –Reazioni locali cutanee o sistemiche, rara anafilassi Lipoipertrofia –Dovuta alleffetto lipogenico dellinsulina quando si utilizza la stessa area per frequenti iniezioni Lipoatrofia –Dovuta alla presenza di impurità Edema da insulina transitorio e raro Tremori, sudorazione, ansia, agitazione

104 Gonadotropine (LH, hCG) proibite solo nei maschi Dal 1987 il Comitato Olimpico Internazionale ha incluso nella lista delle sostanze proibite la Gonadotropina Corionica Umana (hCG), un ormone che, analogamente allOrmone Luteinizzante (LH) ipofisario, é in grado di stimolare la produzione endogena di testosterone. LhCG è una glicoproteina costituita da 237 aminoacidi, prodotta dalla placenta umana. Gli effetti biologici dellhCG sono in gran parte simili a quelli dellLH prodotto dallipofisi, ma alcuni sono invece tipici dellormone placentare. Altri regolatori ormonali

105 Effetti biologici dellhCG SIMILI ALLLH Effetto luteinizzante sulle cellule follicolari ed interstiziali ovariche Induzione dellovulazione in follicoli preparati dalle gonadotropine Aumento della produzione di progesterone dal corpo luteo Stimolazione delle cellule interstiziali del testicolo Stimolazione della sintesi di testosterone nel testicolo ESCLUSIVI DELLhCG Prolungamento attività funzionale corpo luteo Incremento della sintesi steroidea placentare Azione di stimolo sulle gonadi e sui surreni fetali

106 1. La somministrazione prolungata di alte dosi di androgeni determina una marcata inibizione dellasse ipotalamo-ipofisi- testicolo. Questo effetto si traduce in una riduzione delle dimensioni dei testicoli e della loro capacità di produrre testosterone e spermatozoi. La somministrazione di hCG serve dunque a mantenere lo stimolo trofico sul testicolo e la produzione endogena di testosterone, favorendo un recupero più rapido della funzione gonadica una volta sospeso il trattamento con androgeni. 2. lo stimolo con hCG può ostacolare il riconoscimento delluso di androgeni esogeni nei comuni test impiegati a tale scopo. La somministrazione di hCG stimola la produzione endogena sia di testosterone che di epitetosterone, senza alterare significativamente il rapporto T/E ( Cowan DA et al. J Endocrinol 1991;131: ). Motivi delluso, come doping, delle gonadotropine nei maschi

107 3. Nel maschio normale lhCG produce un prolungato aumento, dose-dipendente, della concentrazione di testosterone attraverso la stimolazione della secrezione dellormone da parte delle cellule interstiziali del Leydig del testicolo. Questo effetto è stato dimostrato sia con lormone naturale, estratto dalle urine di donne gravide, che con hCG ricombinante. La concentrazione basale di testosterone aumenta, dopo una singola iniezione di hCG, di circa il doppio (Trinchard-Lugan I et al. Reprod Biomed Online 2002;4:106-15). Le concentrazioni di testosterone che si ottengono sono allinterno del range che sperimentalmente mostra una relazione lineare con laumento della massa e della forza muscolare nel maschio. La proibizione delluso di hCG nel maschio, in assenza di patologia specifica, appare pertanto pienamente fondata. Motivi delluso, come doping, delle gonadotropine nei maschi

108 Le evidenze disponibili suggeriscono che lhCG abbia un effetto trascurabile sulle concentrazioni di testosterone nella donna (pertanto il suo uso da parte delle atlete non è considerato doping). Questo dato, insieme con le concentrazioni fisiologicamente molto più basse di questo ormone nel sesso femminile, rende più remota la possibilità che luso dellhCG nella donna possa avere effetti significativi ( Bhasin S et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E ) GH in commercio: Gonasi HP ®, Pregnyl ®, Profasi HP ® LH in commercio: Luveris ®. Inoltre vari farmaci che liberano le gonadotropine (es. buserelina, gonadorelina, goserelina, ecc.) Effetti avversi riconducibili a quelli degli steroidi anabolizzanti. Due sintomi gravi sono rappresentati dalla cefalea fastidiosissima e, sul piano psicologico, dalla depressione. Gonadotropine nelle donne

109 Corticotropina (ACTH) Altri regolatori ormonali

110 Corticotropina (ACTH) E un ormone prodotto dallipofisi anteriore. LACTH stimola la corteccia surrenale a produrre cortisolo che controlla il metabolismo glucidico e lequilibrio idro-salino. I fattori che fisiologi- camente influenzano il rilascio di ACTH sono soprattutto tre: ritmo circadiano, stress e feed-back negativo esercitato dal cortisolo. Nella risposta allesercizio fisico, lattivazione del sistema ACTH- cortisolo svolge un importante ruolo di adattamento metabolico, stimolando la degradazione proteica e la trasformazione epatica degli aminoacidi gluconeogenetici in glucosio. Il cortisolo stimola anche glicogenolisi, lipolisi e chetogenesi e contrasta lazione periferica dellinsulina, svolgendo un ruolo eminentemente catabolico, di rapida messa a disposizione per lorganismo di combustibile energetico. Altri regolatori ormonali

111 Corticotropina (ACTH) Oltre a questi effetti metabolici, il sistema ha degli effetti sul sistema immunitario, su quello cardiovascolare, nonché su aspetti neuropsichici, permettendo di ridurre linfiammazione e la percezione del dolore e conferendo una sensazione complessiva di benessere psico-fisico. Lattivazione dellACTH e della corteccia surrenale è tipica nelle condizioni di stress, pertanto la giustificazione nelluso di questo ormone è quella di fornire allatleta una maggior quota di ormone per fronteggiare lo stress. Altri regolatori ormonali

112 Corticotropina (ACTH) Questi effetti sono utili nel breve termine ma assumono una connotazione negativa sul lungo termine, dato lostacolo ai fenomeni di riparazione, il consumo di proteine utilizzate a fini energetici, la perdita di muscolo e di massa ossea, le alterazioni metaboliche, laumento dei valori di pressione arteriosa e la soppressione del sistema immunitario che conseguono ad un eccesso cronico di glucocorticoidi. Specialità medicinale in commercio in Italia: Synacthen®, Cortrosyn®, Le complicazioni sono gravi, anche se rare, tenuto conto dellazione multifocale dellACTH e degli ormoni surrenali: ritenzione idrica, diabete, alterazioni cutanee, riduzione delle difese immunitarie, miopatie, obesità, osteoporosi, ulcera gastroduodenale. Altri regolatori ormonali

113 Nel mondo sportivo è generalmente diffusa lidea che lACTH aumenti la performance fisica. Tuttavia la documentazione scientifica concernente questa problematica è limitatissima. Esiste un solo studio condotto nelluomo [ Soetens E et al. Psychopharmacology 1995;118:260-6 ]. Questo studio ha valutato lefficacia della somministrazione di ACTH in 16 ciclisti professionisti sottoposti per unora ad uno sforzo ergometrico submassimale, incrementato successivamente di 10 W ogni minuto sino allesaurimento. Come atteso è stato documentato dopo ACTH un aumento di parametri quali cortisolo, glicemia, globuli bianchi. Non è stata invece osservata alcuna modifica della performance massimale in rapporto alla somministrazione dellormone. Una riduzione della sensazione di affaticamento durante la performance submassimale era lunico dato, soggettivo, riportato dagli atleti trattati rispetto ai non trattati. Gli Autori speculano che proprio la percezione psicologica potrebbe alimentare lopinione che lACTH abbia proprietà ergogene. LACTH è utile come sostanza dopante?

114 1) Inibitori delle aromatasi, agiscono inibendo lenzima (aromatasi) responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni (aminoglutetimide, anastrozolo, letrozolo, exemestane) 2) Antagonisti dei recettori per gli estrogeni (raloxifene, tamoxifene, toremifene, clomifene, ciclofenile), inibendo il legame degli estrogeni con i propri recettori bloccano i loro effetti biologici AGENTI CON ATTIVITÀ ANTIESTROGENICA

115 Nel doping lutilizzo di questi farmaci è molto diffuso, sia per migliorare la performance sia come strumento per ovviare ad alcuni inconvenienti della terapia con steroidi anabolizzanti. Gli antiestrogeni sono infatti in grado di incrementare i livelli di testosterone, in particolare nel maschio. Questo effetto è dovuto al fatto che il feed-back negativo esercitato dagli androgeni sulla secrezione ipofisaria delle gonadotropine è almeno in parte mediato dagli estrogeni prodotti a partire dagli androgeni stessi. Il blocco di questo effetto estrogenico si traduce quindi in unaumentata secrezione di ormone luteinizzante (LH), che a sua volta stimola quella di testosterone da parte del testicolo. Per lo stesso meccanismo, un altro effetto di queste sostanze è quello di facilitare la ripresa della secrezione endogena di testosterone dopo un ciclo di androgeni esogeni. Luso degli antiestrogeni insieme agli anabolizzanti è legato anche al fatto che uno degli effetti collaterali degli anabolizzanti è la comparsa di ginecomastia, dovuta alla formazione di un eccesso di estrogeni a partire dagli androgeni esogeni. Gli antiestrogeni bloccano questo fenomeno. AGENTI CON ATTIVITÀ ANTIESTROGENICA

116 Aminoglutetimide: sonnolenza, insufficienza surrenalica (alte dosi) Anastrozolo, letrozolo: dolore o rigidità articolare, disturbi digestivi, eruzioni cutanee, cefalea, astenia Exemestane: vampate di calore e nausea; meno frequenti vertigini, stanchezza, eccesso di sudorazione Tamoxifene, toremifene: vampate di calore, trombosi venosa, disturbi digestivi, alterazioni della pelle, ritenzione di liquidi, alterazioni nel numero delle cellule del sangue, stanchezza Raloxifene: vampate di calore, trombosi venosa, crampi Clomifene, ciclofenile: sintomi da carenza estrogenica (vampate, ecc.), disturbi visivi, disturbi digestivi Reazioni Avverse Complessivamente gli antiestrogeni sono farmaci ben tollerati


Scaricare ppt "Corso elettivo Farmaci, integratori e doping Farmaci, integratori e doping Lezioni 3 e 4: Le sostanze dopanti -1- Facoltà di Scienze Motorie Università"

Presentazioni simili


Annunci Google