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Lo stress ossidativo è uno stato di sbilanciamento dellossidazione nel quale la capacità ossidante supera quella antiossidante e ne risulta un aumento.

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1 Lo stress ossidativo è uno stato di sbilanciamento dellossidazione nel quale la capacità ossidante supera quella antiossidante e ne risulta un aumento della specie reattive dellossigeno (ROS). I ROS sono stati coinvolti nella patogenesi di quasi tutte le fasi della formazione di lesioni vascolari dellaterosclerosi e dellipertensione. È chiaro che sono i macrofagi la principale fonte di ROS, ma si è capito che praticamente tutte le cellule della parete vascolare (endoteliali, muscolo liscio e avventizia) li possono produrre. I ROS hanno un ruolo fisiologico sulla parete dei vasi e sono secondi messaggeri nella funzione endoteliale e nella crescita, sopravivenza e rimodellamento dei muscoli lisci e delle cellule endoteliali. Tutte queste risposte, quando sfuggono al controllo, contribuiscono alla patologia vascolare. Il più importante ROS vascolare è lanione superossido (·O 2 -). Dismutato dalla superossidodismutasi (SOD) si trasforma in perossido di ossigeno (acqua ossigenata H 2 O 2 ), che è convertita in acqua dalla catalasi e dalla glutatione perossidasi.

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3 I processi fisiologici coordinati dai ROS sono stati studiati in animali e nelluomo e hanno dimostrato il loro ruolo importante nello sviluppo dellipertensione perché favoriscono alterazioni strutturali e funzionali alla base del rimodellamento con aumento del deposito di matrice extracellulare, processi infiammatori e aumento della permeabilità endoteliale. I ROS attivano le MMPs secrete in forma inattiva dai macrofagi e dai muscoli lisci (VSMC), che degradano le membrane basali e lelastina. Attivano le risposte derivanti dalla stimolazione dei recettori dellangiotensina. Il reostato dello stato redox delle cellule endoteliali è in primo luogo regolato dallinterazione fra NO e ·O 2 -. Se il primo inibisce laggregazione delle piastrine e ladesione dei leucociti allendotelio, laumento di permeabilità provoca stravaso di proteine plasmatiche e infiammazione. Le ossidasi NADPH vascolari sono enzimi costitutivi, ma la loro attività è regolata da fattori umorali, quali angiotensina II, endotelina I e TNF-a. Ma lattività NADPH è stimolata anche da forze meccaniche, come lo shear stress laminare e oscillatorio. Sono coinvolti anche numerosi fattori genetici. In conclusione, leccessiva produzione di ROS dovuta ad aumentata stimolazione di NADPH ossidasi si associa allipertensione perché restringe le arterie e aumenta le resistenze periferiche.

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5 Alterazioni croniche del flusso sanguigno provocano cambiamenti nella stessa direzione del diametro del lume. Questo adattamento indotto dal flusso serve a conservare i livelli basali di shear stress (forza frizionale tangenziale alla parete) e modifica anche lo stress tangenziale (forza perpendicolare) grazie alla legge di Laplace. Un aumento cronico del flusso (sperimentale) riduce lo spessore dellintima e della media: nellinsieme questo si chiama rimodellamento arterioso espansivo. Studi incrociati hanno documentato che giovani che hanno fatto allenamento di endurance intenso hanno il diametro delle arterie degli arti interessati aumentato. Non si può dire però se questo sia un effetto dellallenamento oppure se la loro performance sia migliore grazie alle arterie più grandi. In questo studio si è indagato se le arterie sono più grandi anche negli adulti allenati e se tre mesi di endurance training in sedentari modificano le arterie.

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9 Experimental Physiology (2003) 88.5, 645–658. Il significato dellaccrescimento e del rimodellamento dei vasi coronarici è intrinseco ai benefici protettivi dellesercizio. Per fare dei confronti, suddividiamo lalbero arterioso coronarico in base alle dimensioni in: grandi arterie di conduzione (> 1000 µm), piccole arterie ( µm), arterie di resistenza ( µm), e grandi ( µm), medie ( µm) e piccole (10-50 µm) arteriole, che alimentano i capillari (circa 6 µm).

10 Il rimodellamento vascolare comprende 4 processi: Angiogenesi: crescita di nuovi capillari da quelli esistenti, che comprende solo cellule endoteliali e riguarda la microcircolazione. Arterializzazione: con laumento di numero di questi vasi di scambio, alcuni si allargano e si trasformano in arteriole, con laggiunta di muscolo liscio e altri elementi che li rendono in grado di modificare il diametro. Rimodellamento arterioso: le arterie di conduzione e di resistenza variano il loro diametro e lo spessore modificando la composizione della parete sia per quanto riguarda le cellule (muscolo liscio ed endotelio), sia la componente extracellulare. Arteriogenesi: si verifica solo in seguito ad unocclusione a monte. Piccole arterie e anastomosi pre esistenti si allargano e diventano vasi collaterali tramite linvasione di monociti, produzione di fattori di crescita e successiva proliferazione di cellule endoteliali e di muscolo liscio,formando una rete alternativa per il territorio escluso dallocclusione. Soltanto i primi tre processi sono fisiologici e rappresentano la risposta agli stimoli dellesercizio.

11 Il rimodellamento indotto dallesercizio delle grandi coronarie prossimali è esemplificato dai risultati dellautopsia del corridore Clarence DeMar (1961) che aveva fatto più di 1000 gare di distanza e 30 maratone in circa 50 anni: le sue coronarie erano 2-3 volte più grosse del diametro normale. Laumento del diametro a riposo e sotto dipiridamolo (vasodilatatore periferico) è stato confermato in numerosi atleti.

12 Diametri (sopra) e numero (sotto) di tutti i vasi arteriosi per gli 11 ordini collegati in serie dalla coronaria discendente anteriore sinistra. Analisi morfometrica di calchi dei vasi. Laumento del numero e del diametro delle coronarie indotto dallesercizio riguarda rispettivamente i capillari e le arteriole. La freccia indica il diametro < 300 µm, sotto al quale si tratta di arteriole di resistenza.

13 Il rapporto fra il peso del cuore e quello dei suoi vasi (stampo di plastica) aumenta significativamente solo dopo allenamento di endurance

14 Il quesito riguardante il numero di capillari fu risolto da un esperimento sui maiali in cui è stato seguito landamento temporale dellangiogenesi coronarica dopo un allenamento di endurance. La crescita del DNA endoteliale ha un picco dopo una settimana ma la densità dei capillari aumenta dopo 3 settimane. Larea totale del letto arteriolare aumentava del 37%, in parte per laumento del numero delle piccole arterie (21-30 µm) e per i 4/5 per arterie un po più grandi ( µm). Quindi, laumento dei capillari è precoce ma transitorio. Il breve periodo di aumento della densità capillare può essere attribuito alla trasformazione di capillari in arteriole mediante angiogenesi. In conclusione, lesercizio di endurance aumenta soprattutto la sezione delle arteriole, che regolano la resistenza al flusso e aumentano la capacità di autoregolazione.

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16 Ladattamento allesercizio attraverso aumento di capillari e di piccole arterie richiede la proliferazione di cellule endoteliali e del muscolo liscio. Deve aumentare il numero delle cellule e anche le loro dimensioni, la matrice extracellulare e ci deve essere un riaggiustamento delle altre componenti. I segnali che scatenano questi processi di crescita comprendono lischemia e lipossia, molecole di accrescimento e forze emodinamiche, come il flusso, la pressione, la distensione e la compressione. Ischemia. Cè la possibilità che durante lesercizio, nonostante lo stretto accoppiamento fra il metabolismo del cuore e il flusso coronarico, vi sia ischemia. Questo diventa particolarmente plausibile ad alte frequenza cardiache, quando il tempo di diastole si riduce e la compressione meccanica impedisce il flusso coronarico. Fattori di crescita. Sono stati descritti numerosi fattori stimolati dallesercizio, in particolare: VEGF, FGF, TGF. Forze fisiche. Durante uno sforzo, la circolazione coronarica subisce leffetto di diverse forze fisiche. Laumento del riempimento diastolico stira le arterie di conduzione aumentandone la lunghezza ma riducendone il diametro. Daltra parte, laumento del flusso aumenta la forza di taglio. Molto importante il ruolo dellossido nitrico non solo per la risposta acuta ma per il rimodellamento

17 Gli atleti hanno arterie di conduzione e di resistenza più grandi? Mentre leffetto dellallenamento aerobico sulla crescita dei capillari è ben documentato, la regolazione della resistenza vascolare e della pressione sono principalmente appannaggio delle arteriole e delle piccole arterie a monte, la maggior parte delle quali si trova al di fuori dellinterstizio muscolare. Questi vasi arteriosi si possono adattare allallenamento funzionalmente oppure mediante rimodellamento strutturale verso lesterno. È stato dimostrato che la capacità di vasodilatazione del muscolo dopo allenamento supera la possibilità del cuore di aumentare la gettata cardiaca abbastanza da mantenere la pressione arteriosa; questo sottolinea la plasticità dei vasi in risposta allesercizio e suggerisce che adattamenti arteriosi siano indispensabili per aumentare le performance atletiche. Si studiano le variazioni dellarea complessiva dei vasi di resistenza misurando le risposte massime dopo unischemia prolungata o durante esercizio in ischemia, ritenendo che uno stimolo massimale possa rivelare le caratteristiche strutturali del letto vascolare.

18 Gli atleti mostrano un aumento della capacità massima di vasodilatazione. Per esempio tennisti di alto livello hanno più vasodilatazione nel braccio preferito rispetto allaltro: cè un rimodellamento vascolare localizzato, indipendente dallipertrofia muscolare e da vari fattori di regolazione. Quindi, cè rimodellamento in risposta a stimoli locali ed intrinseci. La capacità di dilatazione delle coronarie (risposta alla nitroglicerina) è maggiore nei corridori anche se le dimensioni a riposo sono nomali. Questo indica limportanza di studiare le risposte a stimoli dilatatori e indica anche che negli atleti cè un maggiore tono di base perché aumenta la risposta alla stimolazione alfa adrenergica, in parte per compensare la maggiore capacità vasodilatatoria. Vari studi dimostrano un aumento di diametro delle arterie di conduzione, ma soprattutto di quelle più periferiche, suggerendo che la plasticità riguardi le arterie muscolari piuttosto che quelle elastiche. È molto evidente il ruolo dellendotelio e dellaumento ripetitivo dello shear stress nellaumento del diametro delle arterie. Dopo legatura dellaorta nei conigli (per provocare ipertrofia cardiaca) il flusso cala e il diametro dellaorta diminuisce con meccanismo endotelio dipendente. Lo shear della parete è autoregolato omeostaticamente in maniera dipendente dallossido nitrico. Analoghi effetti si ottengono alterando il flusso con il calore. In conclusione, lo shear stress è lo stimolo fisiologico principale per il rimodellamento vascolare.

19 Si modifica lo spessore di parete delle arterie degli atleti? I risultati sono contrastanti, ma nellinsieme portano a concludere che lo spessore è ridotto in tutte le arterie, per un effetto sistemico. Questo è stato identificato nellaumento della pressione pulsatoria, che, quando è costante come nellipertensione ha effetti deleteri, ma quando è saltuario come durante lesercizio migliora le caratteristiche di parete. Le risposte funzionali (nitroglicerina o acetilcolina) non sembrano influenzate dallesercizio nei giovani ma lo sono negli anziani. Lallenamento potrebbe ritardare linvecchiamento delle arterie. Una serie di esperimenti su animali suggerisce che ladattamento funzionale delle arterie potrebbe precedere quello strutturale ed esserne poi mascherato per la normalizzazione dello shear stress. CONCLUSIONE: gli atleti di endurance hanno arterie di conduzione più grandi, con pareti più sottili. Queste modificazioni strutturali possono mascherare adattamenti funzionali.

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23 Il rimodellamento strutturale dei vasi e latrofia muscolare in risposta al decondizionamento possono seguire vie simili. Il decondizionamento comporta un aumento dello shear stress medio, quindi il rimodellamento non può essere dovuto al valore assoluto dello shear stress. Daltra parte a riposo il flusso di sangue nella maggior parte delle arterie periferiche è molto oscillante con una componente anterograda (maggiore) in sistole ed una retrograda in diastole. Si ritiene che la componente retrograda abbia effetti aterogenici: è stato dimostrato che lesposizione acuta ad elevato shear stress retrogrado diminuisce la funzione endoteliale in maniera dose dipendente. Laumento del flusso retrogrado è dovuto ad un aumento delle resistenze periferiche. La pressione arteriosa è un altro potente stimolo emodinamico che contribuisce agli adattamenti della parete arteriosa. Ci sono risultati contrastanti, ma sembra che un aumento della pressione media provochi una deviazione dellendotelio verso un fenotipo aterogenico. Tuttavia in seguito a decondizionamento la pressione arteriosa non aumenta, almeno nel breve termine, mentre la breve esposizione allaumento della pressione media e pulsatoria (esercizio) avrebbe effetti benefici sulle pareti. Linattività fisica può anche aumentare lo stress ossidativo, con tutte le sue conseguenze negative. I dati disponibili indicano che linattività fisica porta ad un rapido rimodellamento verso linterno, dose dipendente, delle arterie di conduzione e di resistenza e ad un aumento dello spessore di parete. Nei vasi di resistenza vi è un aumento delle influenze vasocostrittive piuttosto che una riduzione di quelle vasodilatatorie.

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27 Lo scopo di questa rassegna è di riassumere i meccanismi che stanno alla base degli adattamenti vascolari allesercizio. Da oltre dieci anni è noto che lallenamento aumenta la vasodilatazione endotelio-dipendente nelle arterie epicardiche del cane. Questa osservazione è stata ripetutamente confermata ed è sempre più chiaro che lattivazione dovuta allesercizio della via NO/cGMP è un importante meccanismo alla base degli effetti benefici sui vasi dellesercizio. Studi in vivo sullanimale e sulluomo hanno dimostrato che lesercizio aumenta lespressione delleNOS delle cellule endoteliali. La regolazione dellespressione di eNOS è molto complessa. Fra i fattori coinvolti: shear sress, lisofosfatidilcolina, analoghi del cGMP, lipoproteine, inibitori della protein chinasi C e varie citochine. Il principale meccanismo consiste alle variazioni di frequenza e ampiezza delle forze fisiche che agiscono sui vasi, in particolare lo shear stress, a causa dellaumento della frequenza cardiaca e del flusso.

28 Un altro meccanismo che può contribuire allaumento di eNOS dovuto allesercizio è una funzione scatenante dello stress ossidativo indotto dallesercizio. Lesercizio non solo aumenta il consumo di ossigeno ma anche la generazione di specie reattive dellossigeno come lo ione superossido e lacqua ossigenata (perossido di ossigeno): questultima stimola la eNOS. Laumento di eNOS è un effetto transitorio, essendo massimo dopo 3 settimane, ma scomparendo dopo 9 settimane di allenamento. Si ipotizza un rimodellamento strutturale che normalizza lo shear stress. Inoltre, la risposta allallenamento è molto maggiore in ratti sedentari che in altri più attivi prima dellallenamento. È noto che ci sono polimorfismi (mutazioni geniche) riguardanti eNOS e alcuni individui hanno una reattività vascolare normale in condizioni basali ma non laumentano in risposta allallenamento. È stato dimostrato che lattivazione di eNOS da parte dello shear stress non dipende da un aumento del calcio intracellulare ma da una fosforilazione diretta dellenzima, che può essere indotta dallesercizio. Lesercizio acuto aerobico e anaerobico aumenta lo stress ossidativo dei vasi con conseguente danneggiamento delle proteine, dei lipidi e degli acidi nucleici e del sistema del glutatione. Questi effetti acuti sono controbilanciati da un aumento dei sistemi antiossidanti in seguito allallenamento

29 Laumento dello stress ossidativo associato allesercizio è fonte di preoccupazione quando si prescrive esercizio a pazienti cardiovascolari (coronarie, insufficienza, stroke) e dimostra limportanza di una prescrizione individualizzata e di uneducazione del paziente sul programma da seguire.

30 È evidente che lo stress ossidativo dellesercizio, che in principio può provocare danni tessutali, contribuisce a modificazioni favorevoli dellespressione genica vascolare dopo alcune settimane di allenamento. Ci si chiede quindi se gli effetti antiossidanti dellallenamento dipendano dallo stress ossidativo intermittente sui vasi. Lacqua ossigenata nei vasi aumenta lespressione delleNOS e lesercizio ripetuto a medio termine riduce vari segni di stress ossidativo, mentre leNOS è cruciale per la produzione dellantiossidante SOD-3. 4 settimane di esercizio riducono la produzione della NADPH ossidasi (pro-ossidante) e dei recettori di tipo 1 dellangiotensina II (ossidanti), mentre aumentano quelli di tipo 2 (antiossidanti). Questi effetti sono reversibili quando si torna ad un regime sedentario. In confronto ad altre terapie antiossidanti (es. vit. E) lesercizio è più efficace e meno costoso. ALTRI EFFETTI Lesercizio aumenta il numero (angiogenesi) e il diametro (arteriogenesi) dei vasi arteriosi dei muscoli e del miocardio. Queste modificazioni strutturali si accompagnano a cambiamenti funzionali che aumentano il flusso di sangue. Langiogenesi, che è transitoria, riguarda le arterie più piccole e i capillari. Sono implicati fattori di crescita (VEGF, FGF, ANG) e i loro recettori, ma anche metalloproteinasi; sono mobilizzate cellule progenitrici dal midollo emopoietico, che hanno un potente effetto angiogenetico. Arterie più grandi, piccole arterie e arterie di conduttanza aumentano di calibro. Linduzione dellarteriogenesi è un adattamento vascolare importante perché si formano grandi tubi conduttivi che possono compensare la perdita di funzione di arterie occluse: questo meccanismo nei pazienti cardiovascolari è più importante dellaumento dei capillari.

31 Lallenamento modifica le forze fisiche che agiscono sulla parete dei vasi: shear stress, pressione transmurale e stiramento ciclico. Ogni volta che aumenta la frequenza cardiaca, queste forze aumentano. Tutte queste forze hanno importanti effetti fisiologici sullespressione genica e sulla funzione delle cellule endoteliali e del muscolo liscio. Le cellule endoteliali vascolari formano lo strato interno di tutti i vasi (e delle camere cardiache) e pertanto sono direttamente sottoposte alle forze fisiche indotte dal flusso. In vitro, lesposizione prolungata alla forza di taglio (shear) laminare regola lespressione di molti geni: sono stati trovati 107 geni che modificano di almeno 2 volte la loro espressione rispetto a condizioni in assenza di flusso; 60 aumentano e 47 diminuiscono e possono essere raggruppati in 9 sottospeci funzionali. Sono sottoregolati (dallo shear stress) i geni dellaccrescimento e della riproduzione cellulare, mentre quelli che presiedono al metabolismo alla trasduzione di segnali sono sopraregolati. Si genera quindi un fenotipo di cellule endoteliali che resistono allapoptosi, allinfiammazione e allo stress ossidativo. Non è detto che questa situazione si ripeta in seguito allallenamento perché in vivo le forze di taglio sono sempre presenti ma aumentano di intensità e si modificano con maggiore frequenza, ma è certo che una certa modificazione dellespressione genica abbia luogo, come già visto. Le forze meccaniche attivano numerose vie intracellulari fra cui MAP chinasi e provocano fosforilazioni sequenziali che attivano fattori di trascrizione e lespressione genica. La meccanotrasduzione è affidata ad integrine, recettori di superficie che mediano ladesione cellulare legandosi allECM e presiedono allangiogenesi, hanno effetti antiaterogenici e rimodellanti.

32 Laumento delle forze fisiche indotto dallesercizio può cambiare il fenotipo in particolare in sezioni di vasi in cui il flusso è turbolento: le lesione atrosclerotiche si sviluppano in particolare in zone di flusso turbolento e/o scarso flusso laminare: lattrito oscillante (disordinato) può addirittura ridurre eNOS. Certi tipi di flusso che si ritrovano in zone particolarmente esposte allaterogenesi (carotidi dellanziano) producono onde di flusso con poco shear stress e stimolano lespressione di un fenotipo endoteliale proinfiammatorio, caratterizzato dallespressione aumentata di geni proinfiammatori come IL-8 …. TNF, PGF (placental) e CTGF (connective tissue). Al contrario, zone dove il flusso è tipicamente laminare hanno un profilo genico completamente diverso, come CNP (fatt. natriuretico C). Non è noto se lesercizio abbia uninfluenza benefica anche sulle zone esposte a flusso turbolento, ma osservazioni indirette sembrerebbero confermarlo. Le cellule muscolari lisce dei vasi (VSM) sono meno esposte allo shear stress ma subiscono la stessa pressione transmurale e lo stiramento ciclico. Pochi hanno studiato la trasduzione biomeccanica sui muscoli lisci in vivo, ma vi sono molti studi in coltura, mediante applicazione di diversi tipi di forza. Le VSM rispondono in maniera simile allendotelio e regolano importanti funzioni cellulari come proliferazione, apoptosi, gestione del calcio e risposte miogene alla pressione. In vivo le VSM sono costantemente esposte a importanti forze fisiche, di cui lesercizio cambia intensità e frequenza. Leffetto più importante è una riduzione dei depositi intracellulari di calcio e quindi una minore risposta a stimoli vasocostrittivi (endotelina e trombossano) nelle coronarie.

33 Lo stress ossidativo è uno sbilanciamento dello stato riduzione/ossidazione (redox) nel quale lossidazione travolge la capacità antiossidante e si producono specie reattive dellossigeno (ROS). I ROS sono coinvolti nella patogenesi di tutte le lesioni vascolari che caratterizzano laterosclerosi e probabilmente nellipertensione essenziale. La produzione intra ed extracellulare di ROS e la conseguente attivazione di segnali coordinano varie risposte fisiologiche integrate nel cuore e nei vasi. Influenzano il rimodellamento vascolare accendendo varie cascate di segnali intracellulari: fra altri, ERKs (extracell signal regulated kinases), MAPKS. Regolano la crescita e la differenziazione delle cellule

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35 I ROS modulano il rimodellamento vascolare anche aumentando la deposizione di proteine ECM, in particolare attivano precursori di MMPs. Laumento dello stress ossidativo favorisce laccumulo si acqua ossigenata e perossinitriti e diminuisce la disponibilità di NO: questi processi patologici si associano ad ipertensione, perché restringono il lume delle arterie e aumentano le resistenze periferiche.

36 Questo lavoro considera le modificazioni strutturali indotte dallallenamento sul sistema vascolare e i relativi meccanismi. È importante distinguere i diversi segmenti vascolari. Laumento di diametro di vasi esistenti (arteriogenesi) è un mezzo efficace per aumentare il flusso, mentre lespansione della rete capillare (angiogenesi) migliora gli scambi fra il sangue e i tessuti. I principale fattori sono elencati nella tabella.

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38 ARTERIOGENESI – non si tratta della distensione dei tubi esistenti, ma di un aumento del calibro (o diametro) e delle dimensioni delle pareti che coinvolge i tre tipi di cellule che formano la parete arteriosa: endoteliali, muscolo liscio e fibroblasti. In genere, più aumenta il calibro, più la parete diventa spessa, muscolare e fibrosa. ANGIOGENESI – formazione di nuovi capillari da quelli esistenti. È diversa dalla vasculogenesi, che descrive la formazione ex novo di elementi vascolari da precursori nel corso dello sviluppo. Ci sono poche circostanze fisiologiche che provocano angiogenesi, cioè il ciclo ovarico, lo sviluppo della placenta e lesercizio. Langiogenesi si basa su due meccanismi primari: intussosception e gemmazione.

39 Intussusception è un processo per il quale un capillare si divide in due dallinterno, formando una specie di pilastro o una divisione longitudinale al suo interno: le cellule endoteliali si propagano allinterno e finiscono per formare due tubi. È il procedimento più semplice ed è probabilmente il metodo principale durante laccrescimento. Langiogenesi per gemmazione è un processo nel quale cellule endoteliali attivate di un capillare esistente si espandono verso la matrice circostante e formano un cordoncino, che poi si trasforma in un tubo e rimane attaccato allECM. Naturalmente, perché diventi funzionante, è necessario che si attacchi ad un altro capillare o ad una venula. Il capillare neoformato inizialmente perde, ma maturando lo avvolgono i periciti e diventa un vero capillare. Contemporaneamente, la membrana basale e lECM circostante devono essere degradati per permettere la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione del tubo. È quindi necessario il coordinamento di processi multipli per il completamento della gemmazione. Cè in genere corrispondenza fra la massima conduttanza idraulica in un muscolo e la sua capacità aerobica. Il calibro dei vasi di conduzione corrisponde allattività dei gruppi muscolari che ne dipendono. Laumento della capacità di flusso dei principali gruppi muscolari di atleti molto allenati probabilmente contribuisce ad ottimizzare la performance

40 La capillarità nei muscoli attivi è aumentata in maniera significativa dallallenamento. Un intenso allenamento di resistenza però provocando ipertrofia muscolare potrebbe diminuire la capillarità, ma questo non capita sempre. Lespansione della rete capillare migliora gli scambi perché: 1) aumenta la superficie di diffusione, 2) riduce la distanza media di diffusione, 3) aumenta il tempo per gli scambi diffusivi fra sangue e tessuti

41 I vasi arteriosi si allargano in risposta allaumento della pressione interna, che aumenta lo stress radiale, ed allaumento del flusso, che aumenta lo shear stress sulle cellule endoteliali. Lefficacia della produzione endoteliale di NO è molto importante per permettere il rimodellamento vascolare. Il fatto che lesercizio cronico regola verso lalto eNOS comporta una maggiore responsività per il rimodellamento, rispetto a condizioni sedentarie. INFIAMMAZIONE – elementi della risposta infiammatoria sono coinvolti nellarteriogenesi, almeno nei vasi collaterali dopo occlusione di un vaso maggiore: immediatamente dopo locclusione cè uninvasione di proteine chemiotattiche che attraggono i monociti, che contribuiscono allallargamento del vaso rilasciando potenti citochine (VEGF, FGF). Cè una risposta infiammatoria nel muscolo allinizio dellallenamento, se lesercizio è intenso, inusuale e il muscolo è super utilizzato. Sembra però improbabile che questo sia importante per lespansione dei capillari, perché i dolori muscolari e linfiammazione si risolvono in fretta e non hanno più luogo continuando lesercizio, mentre langiogenesi si completa in seguito. Il VEGF è un potente mitogeno per le cellule endoteliali. È stato particolarmente studiato il suo ruolo nella gemmazione, che si produce in vitro sotto il suo effetto. È anche un attrattore chimico per la migrazione di cellule endoteliali e muscolari lisce.

42 Il VEFG aumenta nel muscolo di ratto dopo contrazione o dopo un singolo episodio di corsa moderata su treadmill. LmRNA del VEFG aumentava fino a 4 volte in 4 ore e ritornava ai valori di controllo in 8 ore. Lo stesso aumento è stato trovato nelluomo sano e con insufficienza cardiaca. Il VEFG aumenta di più nei muscoli pallidi, ma i suoi livelli di base sono 3 volte maggiori in quelli rossi. Per langiogenesi è necessario anche il rimodellamento delle membrane e dellECM. La proteolisi della membrana basale è regolata da MMPs, plasminogeno e urochinasi, ma questo processo deve essere altamente regolato per evitare la perdita di integrità funzionale e si deve modificare per permettere laccomodamento di nuovi capillari: per questo sono importanti le TIMPs. Uno dei più potenti stimoli per langiogenesi è lipossia, che esercita i suoi effetti prima di tutto aumentando la produzione di VEGF. Abbassando la PO 2 di cellule endoteliali in coltura si stimola la proliferazione, la migrazione, la formazione di tubi mentre ritornando a una PO 2 normale tutto questo sparisce. Lipossia fa aumentare fortemente un fattore di trascrizione (HIF-1 = hypoxia induced factor), che stimola la trascrizione del gene del VEGF. Non sembra però che questo effetto sia additivo rispetto a quello dellesercizio. Quindi la relazione fra PO 2 muscolare durante lesercizio, la stimolazione di VEFG e lo sviluppo di angiogenesi non è semplice. Benché sia evidente che forze fisiche associate con lo shear stress o con lo stiramento meccanico danno segnali che rimodellano i vasi, è stato difficile stabilire rapporti quantitativi, perché gli stimoli sono difficili da misurare e da controllare.

43 La somministrazione prolungata di vasodilatatori nei ratti aumentava la capillarità. La natura di questa risposta angiogenica al flusso è diversa da quella dovuta allesercizio: nel primo caso prevale lintussusceptive angiogenesis e nel secondo la gemmazione. Inoltre, nel primo caso non cè rimodellamento dellECM, anche se è ugualmente stimolato il VEGF. Il sovraccarico del muscolo porta ad angiogenesi con gemmazione ed è quindi ragionevole supporre che lo stimolo meccanico promuova langiogenesi indipendentemente dal flusso.


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