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EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE E DELLINFIAMMAZIONE Febbre: la temperatura corporea aumenta Leucocitosi: il numero dei leucociti circolanti aumenta.

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Presentazione sul tema: "EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE E DELLINFIAMMAZIONE Febbre: la temperatura corporea aumenta Leucocitosi: il numero dei leucociti circolanti aumenta."— Transcript della presentazione:

1 EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE E DELLINFIAMMAZIONE Febbre: la temperatura corporea aumenta Leucocitosi: il numero dei leucociti circolanti aumenta Aumento della VES: i globuli rossi si depositano più rapidamente Risposta di fase acuta: modificazione delle proteine plasmatiche (il fegato modifica la propria sintesi proteica)

2 RISPOSTA DI FASE ACUTA insieme di modificazioni a livello sistemico associate a stati infiammatori. La risposta di fase acuta è in larga misura incentrata sul fegato. PRINCIPALI CARATTERISTICHE DELLA FASE ACUTA FebbreSonnolenza AnoressiaLeucocitosi Aumento dei livelli circolanti di vari ormoni (glucagone, insulina, ACTH, cortisolo, catecolamine, ormone della crescita, TSH, tiroxina, aldosterone, vasopressina) Aumento del catabolismo (soprattutto delle proteine muscolari) Aumento della gluconeogenesi Alterazioni del metabolismo lipidico (VLDL e trigliceridi aumentano, HDL calano) Alterazioni del metabolismo osseo Alterazioni nelle concentrazioni circolanti di alcuni cationi (aumenta il rame, diminuiscono zinco e ferro) Varie alterazioni immunologiche Alterazioni del metabolismo epatico Variazioni nei livelli di alcune proteine circolanti: le proteine di fase acuta

3 RISPOSTE SISTEMICHE ALLINFIAMMAZIONE E INFIAMMAZIONE SISTEMICA LEUCOCITOSI Linfiammazione locale è spesso associata ad un aumento di globuli bianche circolanti I mediatori prodotti a livello locale, quando passano nel circolo sistemico causano reclutamento reclutamento del pool di leucociti marginato o del pool di leucociti pronti allesportazione presenti a livello midollare. Produzione di fattori di crescita. Malattie infettive batteriche acute: aumento del numero di neutrofili Malattie infettive di origine virale: aumento del numero di linfociti Patologie sostenute da elminti e infiammazioni di origine allergica: aumento del numero degli eosinofili AUMENTO DELLA VES velocità di eritrosedimentazione

4 PRINCIPALI PROTEINE DI FASE ACUTA PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DEL 50% Ceruloplasmina Proteine del complementoC1q, C3 e C4 Fibrnecina Componente P sierica dellamiloide (SAP) PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA DUE A QUATTRO VOLTE Glicoproteina 1 acida 1 antitripsina Fibrinogeno Aptoglobina Proteina legante il mannosio Proteina legante il C4 PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA CENTINAIA A MIGLIAIA DI VOLTE Proteina C reattiva Siero amiloide A (SAA) PROTEINA LE CUI CONCENTRAZIONE SI RIDUCE Albumina Transferrina Apo AI Apo AII Alfafetoproteina

5 Figure 2-47

6 a) Preformati nelle cellule, sequestrati allinterno di granuli e prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali b)Neoformati: - rapida neoformazione (minuti): mediatori di origine lipidica (metaboliti dellacido arachidonico), radicali liberi dell O 2, ossido nitrico (NO) - formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine 2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE

7 CITOCHINE Sono proteine o glicoproteine con funzione prevalentemente di immunormoni, ma coinvolte anche nella regolazione delle funzioni di cellule non immunitarie

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9 RUOLO FISIOLOGICO Sono prodotte da diversi tipi cellulari ed hanno la funzione di mediatori di diversi processi fisiologici: ematopoiesi risposte immuni difese dellospite contro infezioni da virus e da parassiti risposte infiammatorie e della febbre funzioni delle cellule citotossiche e dei fagociti riparazione delle ferite rimodellamento dei tessuti metabolismo cellulare proliferazione cellulare differenziazione cellulare

10 REQUISITI DEI MEDIATORI PROINFIAMMATORI Assenti nello stato stazionario Presenti durante il processo infiammatorio In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati CRITERI DI IDENTIFICAZIONE DI UNA CITOCHINA PROINFIAMMATORIA Elevati livelli sierici di una determinata citochina associati a patologie infiammatorie croniche o alle manifestazioni sistemiche dellinfiammazione Inibizione farmacologica di certe citochine determina la scomparsa di alcuni sintomi Analisi in vivo della risposta infiammatoria in assenza di una determinata citochine (patologie genetiche nelluomo o modelli animali KO) Strategie di evasione dalla risposta infiammatoria evolute da microrganismi mirano a bloccare lazione di alcune citochine specifiche Criteri di identificazione CITOCHINE PROINFIAMMATORIE

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13 CITOCHINE PROINFIAMMATORIE: LE CHEMOCHINE Sono i più potenti attivatori integrinici Sono attivatori di motilità cellulare direzionale (chemiotassi) Sono, assieme alle integrine, i determinanti del tipo cellulare da reclutare nel sito infiammatorio

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15 CITOCHINE PROINFIAMMATORIE TNF-, IL-1, IL-6

16 EFFETTI DI TNF, IL-1 E IL-6 TNF IL-1 Aumento permeabilità vascolare ++ Aumento espressione molecole di adesione endoteliali ++ Induzione chemochine (CXCL-8) ++ Induzione IL-6 ++ Pirogeni endogeni ++ Sintesi proteine di fase acuta dal fegato ++ Proliferazione fibroblasti ++ Produzione piastrine -+ Attivazione linfociti T ++ Attivazione linfociti B ++ Aumento sintesi immunoglobuline -- IL

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18 Figure 2-46 Proteine di fase acuta (PCR, lectine leganti il mannosio) FEGATO Opsonizzazione Attivazione del complemento MIDOLLO OSSEO Mobilizzazio ne dei neutrofili Fagocitosi IPOTALAMO Aumento temperatura corporea T. ADIPOSO MUSCOLO Mobilizza proteine ed energia per aumentare la temperatura corporea CELL DENDRITICHE TNF- stimola la migrazione ai linfonodi e la maturazione Diminuita replicazione virale e batterica Aumento risposta immune specifica Inizio risposta immune acquisita

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23 CITOCHINE PROINFIAMMATORIE TNF-, IL-1, IL-6

24 Rilascio del recettore (sR)

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26 p55TNFR DDDD DDDD DDDD p75TNFR TNF- RISPOSTE CELLLULARI sTNFR

27 Rilascio del recettore (sR) Antagonista recettoriale Recettori DECOY

28 RISPOSTE CELLLULARI NESSUNA RISPOSTA IL-1 IL-1RI IL-1RAcP IL-1RII (Decoy Receptor) sIL-1R IL-1ra

29 Rilascio del recettore (sR) Antagonista recettoriale Diminuita sintesi ligando Recettori DECOY Anticorpi

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31 CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE TNF IL-1 IL-6 CITOCHINE/PROTEINE ANTI-INFIAMMATORIE sTNFR IL-1ra IL-10

32 EFFETTI BIOLOGICI DELLIL-10 Linfociti T inibizione proliferazione Th1 Inibizione produzione citochine Th1 (IL-2, IFN ) Linfociti B induzione proliferazione B attivati differenziazione plasmacellule induzione produzione di IgA, IgM, e IgG Monociti/mac rofagi soppressione dellespressione di MHC claase II e molecole costimolatorie induzione expressione di CD64/Fc R-I e CD167 di membrana soppressione della produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine induzione rilascio di IL-1ra Cellule dendritiche inibizione della generazione di mono-DC inibizione espressione molecole costimolatorie inibizione dellinduzione risposte Th1 Neutrofili inibizione produzione citochine (TNF, IL-1 /, IL- 12, IL-8, GRO, MIP-1 / MIP-3 /, IP-10). potenzia il rilascio di IL-1ra


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