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Corso di Farmacologia Farmacologia Lezioni 5-6: Farmacodinamica Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e.

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1 Corso di Farmacologia Farmacologia Lezioni 5-6: Farmacodinamica Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

2 Fasi dellazione farmacologica Somministrazione del farmaco Disgregazione del composto Soluzione dei principi attivi Assorbimento Distribuzione Escrezione Azione sui recettori nei tessuti bersaglio I Fase farmaceutica II Fase farmacocinetica III Fase farmacodinamica Effetto Farmaco disponibile per lassorbimento Disponibilità farmaceutica Farmaco disponibile per lazione Disponibilità biologica

3 FARMACODINAMICA Le azioni di un farmaco possono essere suddivise, in base alla sede in cui si esplicano, in: AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di applicazione del farmaco (esempi: antibatterico per le infezioni intestinali; antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche; antiacidi; anestetici locali; ecc.), non è quindi necessario che il farmaco venga assorbito (anzi lassorbimento pone fine allazione terapeutica del farmaco) AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica in una sede distante da quella di applicazione del farmaco è quindi necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo sanguigno

4 FARMACODINAMICA In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono stimolando o bloccando funzioni presenti nellorganismo umano. I meccanismi dazione dei farmaci si possono così ridurre schematicamente a: STIMOLAZIONE di una funzione dellorganismo (ad esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del miocardio) DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici che deprimono le funzioni del SNC) SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina nellipotiroidismo) ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici, antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)

5 Nella maggior parte dei casi i farmaci esplicano le loro azioni attraverso linterazione con i RECETTORI Definizione di recettore classico Un recettore può essere definito come una macromolecola a cui si attacca una sostanza endogena (ad esempio un neurotrasmettitore come la dopamina, ladrenalina, lacetilcolina, ecc.) per modificare la funzione della cellula. I recettori possono essere di superficie (situati nella membrana plasmatica) come citoplasmatici o nucleari (situati allinterno della cellula)

6 BERSAGLI DEI FARMACI:Esempi 1. Recettori classiciBenzodiazepine, oppioidi 2. EnzimiAspirina, digitale 3. Canali ioniciCalcio-antagonisti 4. Proteine strutturaliColchicina 5. Acidi nucleiciCisplatino

7 neuroormone neurotrasmettitore La comunicazione cellulare

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14 Segnali ormonali t

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16 Schema di un farmaco che apre i canali ionici

17 canali Recettore di membrana N Acetilcolina (nicotinici) ATP/UTP (P2X) Glutammico/Aspartico (NMDAR, Kainato,AMPAR) Glicina Serotonina (5HT3) 1TM CITOCHINE FATTORI di CRESCITA Insulina, GH, PRL, EPO Attivina, AMH 7TM CHEMIOCHINE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI, TROMBOSSANI ORMONI PEPTIDICI (ACTH, ADH, Angiotensina, Bradichinina, adrenalina, calcitonina, glucagone, ossitocina, paratormone, TSH….)

18 N Recettorenucleare STEROIDEI aldosterone, cortisolo, estradiolo, progesterone, testosterone 1,25-diOH-colecalciferolo 15-deoxy 12,14 -prostaglandina J 2 9-cis-acido retinoico all-trans-acido retinoico (7 -) (20-) (22-) (24-) (27-)-OH-colesterolo T3, T4

19 Schema semplificato del meccanismo dazione degli steroidi Ormone steroideo Complesso ormone recettore recettore H/R DNA trascrizione Nucleo CELLULA BERSAGLIO GlnProGly DNA Ormone Domini leganti

20 Le due isoforme dellenzima ciclo-ossigenasi che legano lacido arachidonico Due farmaci anti-infiammatori (naprossene e celecoxib) che inibiscono lenzima Acido arachidonico Esempio di enzimi bersaglio di farmaci

21 Pochi farmaci non hanno recettore/bersaglio: Bicarbonato Disinfettanti Mannitolo

22 FARMACODINAMICA Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo (antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc. Antagonisti farmacologici!

23 H1 Antagonista Recettore H1 dellistamina (es. cellule endoteliali) Recettore H2 dellistamina (es. mucosa gastrica) Istamina H2 Antagonista Istamina H2 Antagonista Istamina

24 ß 1 recettori (cuore) ß 2 recettori – (bronchi) recettori (vasi sanguigni) Adrenalina Alfa agonista (es. clonidina) Agonista ß 1 (es. dobutamina) Antagonista ß-1 (es. atenololo) Agonista ß 2 (es. salbutamolo) Antagonista ß (es. propranololo) Adrenalina Antagonista ß (es. propranololo)

25 Alcuni termini relativi alla relazione farmaco-recettore Potenza farmacologica = affinità al recettore Efficacia farmacologica (da non confondere con lefficacia clinica) Agonista totale Agonista parziale Secondo messaggero Trasduzione del segnale

26 R. D. Howland et al., LE BASI DELLA FARMACOLOGIA, Zanichelli editore S.p.A Copyright © 2007

27 Curve dose-risposta Farmaco A più potente rispetto a farmaco B in quanto si raggiunge la stessa risposta con una dose minore

28 Curve dose-risposta di due agonisti totali (A e B) e di un agonista parziale (C ) Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C

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30 Efficacia e potenza analgesici: oppioidi e FANS Differenze nella potenza Differenze nellefficacia FANS (Aspirina, ibuprofene, celecoxib, ecc.) morfina eroina fentanile Sollievo dal dolore Dose farmaco

31 I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi

32 Ormone della crescita Dominio extracellulare del recettore del GH Intracellulare Extracellulare Recettore dellOrmone della Crescita Legandosi al recettore porta alla dimerizzazione delle subunità recettoriali per cross fosforilazione -OPO 3 = = O 3 PO-

33 Recettore dellinsulina Recettori superfice cellulare: sub-unità siti di legame dellinsulina sub-unita con attività tirosin kinasi Membrana plasmatica Fornita da Ann K. Snyder

34 Attivazione del recettore dellinsulina PO 4 - IRS-1 + ATP IRS-1-PO 4 Insulin binding to subunit regulates subunit activity Insulina autophosphorylation of subunit GLUT4 phosphorylation of other substrates tyr kinase activity activation of phospho- inositide 3-kinase Glucose transporter translocation to plasma membrane Fornita da Ann K. Snyder

35 GDP GDP recettore trasduttore GDP GDP GTP GTP GTP effettore GDP Pi RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

36 R. D. Howland et al., LE BASI DELLA FARMACOLOGIA, Zanichelli editore S.p.A Copyright © 2007

37 Tramite la proteina G: inibizione dellattività delladenilato ciclasi, attivazione correnti di K + recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca 2+ voltaggio-dipendenti. Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo Recettore della morfina: esempio di recettore accoppiato a proteine G

38 R. D. Howland et al., LE BASI DELLA FARMACOLOGIA, Zanichelli editore S.p.A Copyright © 2007

39 Dopamina Re-uptake

40 Cocaina Blocco re-uptake

41 FARMACODINAMICA ANTAGONISTI FARMACOLOGICI- bloccano un recettore impedendo il legame di un agonista (sia esso endogeno che esogeno) ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci che agendo su un recettore diverso da quello dellagonista hanno effetti opposti rispetto a questultimo. ANTAGONISTI CHIMICI - sostanze che reagiscono chimicamente con un agonista bloccandone lazione o favorendone leliminazione. Gli antagonisti possono essere molto utili nel campo delle intossicazioni (sia da farmaci che da altre sostanze chimiche).

42 FARMACODINAMICA Alcuni esempi di antagonismi AntagonismoAntagonistaAgonista FarmacologicoNaloxoneMorfina FunzionaleAdrenalinaIstamina ChimicoProtaminaEparina


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