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Corso di Farmacologia Farmacologia Lezioni n. 3-4 (Farmacocinetica) Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli.

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1 Corso di Farmacologia Farmacologia Lezioni n. 3-4 (Farmacocinetica) Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

2 LA FARMACOLOGIA COMPRENDE : FARMACODINAMICA Studia i meccanismi dazione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi. FARMACOCINETICA Studia i movimenti del farmaco nellorganismo. FARMACOTERAPIA Studia limpiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie. TOSSICOLOGIA Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica.

3 Fasi dellazione farmacologica Somministrazione del farmaco Disgregazione del composto Soluzione dei principi attivi Assorbimento Distribuzione Escrezione Azione sui recettori nei tessuti bersaglio I Fase farmaceutica II Fase farmacocinetica III Fase farmacodinamica Effetto Farmaco disponibile per lassorbimento Disponibilità farmaceutica Farmaco disponibile per lazione Disponibilità biologica

4 Studia i movimenti del farmaco nellorganismo. Le varie fasi della cinetica di un farmaco sono: Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dellorganismo Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nellorganismo, principalmente ad opera del fegato Eliminazione Eliminazione del farmaco dallorganismo, prevalentemente avviene ad opera del rene FARMACOCINETICA

5 Lentità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente dalla: 1.Via di somministrazione 2.Forma farmaceutica 3.Liposolubilità del farmaco 4.Per la via orale dal pH dellambiente e dalla costante di dissociazione del farmaco (pKa) ASSORBIMENTO

6 Enterali (in cui si utilizza lapparato gastroenterico) 1.Orale 2.Sublinguale 3.Rettale Principali vie di somministrazione dei farmaci

7 Parenterali (diverse rispetto allapparato gastroenterico) 1.Endovenosa 2.Intramuscolare 3.Sottocutanea 4.Intradermica 5.Inalatoria 6.Intratecale 7.Intrarteriosa Principali vie di somministrazione dei farmaci

8 Topiche 1.Percutanea 2.Transmucosa Principali vie di somministrazione dei farmaci

9 1.Endovenosa (non cè la fase di assorbimento) 2.Inalatoria 3.Sublinguale 4.Sottocutanea 5.Intramuscolare 6.Intradermica 7.Rettale 8.Orale Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in relazione alla velocità ed entità dellASSORBIMENTO

10 Schema della morfologia strutturale delle membrane cellulari Proteine Canali Code molecolari lipofile Teste molecolari idrofile

11 Assorbimento attraverso carrier (trasportatore) di membrana

12

13 Semplice Economica Ben accetta dal paziente Possibilità di intervenire in caso di errore Utile nelle terapie protratte Via Orale (per os) Vantaggi

14 Non adatta per farmaci distrutti dallacidità gastrica o dagli enzimi digestivi Possibile interazione con il cibo Assorbimento variabile sia come entità che velocità Effetto del primo passaggio epatico Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato Via Orale (per os) Svantaggi

15 Schema della circolazione sanguigna dellapp. gastroenterico

16 Passaggio diretto (evitando il filtro epatico) nella circolazione sistemica Effetto rapido Utile per lautosomministrazione al bisogno Possibilità di interrompere leffetto sputando la compressa Via Sublinguale Vantaggi

17 Irritazione della mucosa Inadatta per uso regolare e frequente Necessità di evitare la deglutizione Via Sublinguale Svantaggi

18 Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli Per somministrazione di farmaci irritanti per lo stomaco Per azione locale (es. purganti irritativi) Si evita in parte il filtro epatico Via Rettale Vantaggi

19 Materiale fecale può interferire con lassorbimento Possibile irritazione locale Non particolarmente gradita dai pazienti Via Rettale Svantaggi

20 Azione rapida: utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere unelevata concentrazione di farmaco nel sangue Precisione nel dosaggio Possibilità di somministrare volumi notevoli Possibilità di somministrare sostanze irritanti Utilizzabile nei pazienti incoscienti Via Endovenosa (e.v. o i.v.) Vantaggi

21 Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti, embolie, shock anafilattico, infezioni) Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non è possibile evitare gli effetti avversi provocati Non particolarmente gradita dai pazienti Svantaggi Via Endovenosa (e.v. o i.v.)

22 Assorbimento rapido Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti Più sicura rispetto alla via e.v. Adatta anche per preparati deposito (ritardo) Via Intramuscolare (i.m.) Vantaggi

23 Provoca talora dolore nella sede diniezione Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti Svantaggi Via Intramuscolare (i.m.)

24 Assorbimento estremamente rapido Si evita il filtro epatico Possibilità di autosomministrazione Utile anche per azione locale Adatta per somministrazione di gas (anestetici) Via Inalatoria Vantaggi

25 Minor controllo del dosaggio Necessità di apparecchiature particolare Possibilità di irritazione locale Svantaggi Via Inalatoria

26 Azione rapida Adatta per preparati deposito Possibilità di autosomministrazione Via Sottocutanea Vantaggi

27 Non adatta per sostanze irritanti Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con conseguente scarso assorbimento Svantaggi Via Sottocutanea

28 Utilizzata generalmente per unazione locale a livello della cute stessa o del derma, talvolta si utilizza anche per ottenere un effetto sistemico (ad esempio con i cerotti transdermici). Per avere o aumentare questo effetto è possibile fare delle manipolazioni: locclusione prolungata della superficie cutanea con plastica risulta più efficace delloperazione di stripping con nastro adesivo (cioè leliminazione dello strato corneo), e la combinazione dei due metodi ha un effetto sinergico. Ciò permette di raggiungere concentrazioni di farmaco superiori a quelle misurabili dopo somministrazione orale. Bisogna considerare che la diffusione in profondità avviene a forma di cono con la base verso lalto e perciò per avere una esteso interessamento a livello di muscolatura sottocutanea è necessario applicare sulla epidermide il farmaco in maniera estesa. Lassorbimento cutaneo di farmaci varia a seconda della zona corporea: è massima per cuoio capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto è minima per palmo, caviglia, arco plantare. Via Percutanea

29 Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti non assorbibili o si può aumentare lassorbimento. Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la ionoforesi: cioè limpiego di corrente elettrica continua che favorisce lassorbimento del farmaco. Via Percutanea

30 Naso (gocce, spray) Vagina (ovuli, candelette, irrigazioni, creme) Orecchio (gocce) Occhio (colliri, pomate, bagni oculari) Altre comuni sedi di somministrazione di farmaci per azione locale

31 Interferenza con il cibo (vedi diapo successive) Diarrea (aumentata peristalsi intestinale) Vomito Interazione tra farmaci Condizioni di malassorbimento (anziani) Resezioni gastriche o intestinali Stenosi pilorica FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE LASSORBIMENTO DEI FARMACI Via Orale

32 In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo. La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi alle mucose. Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti, ad esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento. Per somministrazione prima dei pasti si intende: da 30 a 0 minuti prima del pasto Per somministrazione dopo i pasti si intende: entro 30 minuti dopo il pasto Per somministrazione lontano dai pasti si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto Farmaci e cibo

33 ============================================================ Effetto della contemporanea assunzione di cibo sull'assorbimento di alcuni farmaci somministrati per via orale ============================================================ Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato Ampicillina Griseofulviana Amoxicillina Carbamazepina Rifampicina Propranololo Aspirina Metoprololo Isoniazide Spironolattone Levodopa Idralazina ============================================================

34 Esempi di interazioni con alimenti Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi) Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi) Warfarin + succo di mirtillo Warfarin + succo di mirtillo Diversi farmaci + succo di pompelmo (vedi oltre) Diversi farmaci + succo di pompelmo (vedi oltre) Farmaci che agiscono sul SNC + alcool Farmaci che agiscono sul SNC + alcool

35 Edemi e ascessi (via s.c.) Insufficienza circolatoria periferica (i.m., s.c.) Shock e fuoriuscita del farmaco dalla vena (e.v.) Interazione tra farmaci (vasocostrittori, vasodilatatori) FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE LASSORBIMENTO DEI FARMACI Via Parenterale

36 Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in particolare la sua liposolubilità) Vascolarizzazione degli organi (un farmaco raggiunge più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal sangue, quali cuore, encefalo, fegato e rene, ricevono il farmaco) Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali (barriera placentare, barriera emato-encefalica) DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELLORGANISMO Il processo di distribuzione di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dellorganismo è influenzato da diversi fattori:

37 I farmaci possono legarsi anche con costituenti cellulari tissutali quali proteine, fosfolipidi, nucleoproteine. Si possono così avere dei siti di deposito a livello di alcuni tessuti nei cui confronti un farmaco ha un particolare TROPISMO Esempi di tropismo: Tetracicline (antibatterici) verso il tessuto osseo Tiopentale (anestetico) verso il tessuto adiposo Clorochina (antimalarico) verso il fegato Amiodarone (antiaritmico) verso la tiroide Siti di deposito cellulare

38 Con il termine metabolismo si intendono le modificazioni chimiche che un farmaco subisce nellorganismo. Sede principale dei processi metabolici è il FEGATO per lazione degli enzimi microsomiali delle cellule epatiche. Altre sedi di metabolizzazione di minore importanza sono il rene, il polmone, lintestino (anche per azione della flora batterica). METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

39 Le reazioni chimiche con le quali si attua il metabolismo dei farmaci sono: OSSIDAZIONE RIDUZIONE FASE I (Citocromo P450) IDROLISI CONIUGAZIONE FASE II Pazienti con patologie epatiche possono avere dei problemi di metabolizzazione di farmaci. METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

40 Fase I Fase II Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol

41 Le caratteristiche lipofile, che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche e il conseguente accesso ai siti dazione, ostacolano la loro eliminazione dallorganismo. La biotrasformazione dei farmaci ha unimportanza fondamentale per la cessazione della loro attività biologica e per leliminazione dallorganismo. Generalmente le reazioni di biotrasformazione danno origine a composti più polari, metaboliti inattivi che vengono più facilmente escreti dallorganismo. METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

42 Farmaco attivoMetabolita inattivo (caso più frequente) Farmaco inattivo (profarmaco)Metabolita attivo Farmaco attivoMetabolita attivo Farmaco attivoMetabolita tossico LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

43 LEVODOPA Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima di raggiungere il SNC. CODEINA Analgesico oppiaceo (contenuto nelloppio) che esplica la sua azione antidolorifica dopo trasformazione nellorganismo in morfina. ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato. ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI

44 E costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio, prevalentemente a livello epatico. Producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nM. La famiglia del gene P450 (CYP) si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di composti chimici ambientali, tossine alimentari, farmaci. La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti di diversi substrati, differenti dal punto di vista chimico. A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Attualmente nelluomo conosciamo 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geni codificanti. SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI

45 Nomenclatura dei citocromi P450, esempio: CYP2D6 CYP = citocromo P450 2 = famiglia D = sub-famiglia 6 = specifico isoenzima (specifico gene) La nomenclatura è basata sui geni e non ha implicazioni funzionali

46 CYP3A4 (36%, secondo alcune stime potrebbero superare il 50%) CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6 CYP1A2 CYP2D6 (19%) CYP2C9 CYP2C19 Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli enzimi appartenenti alla classe del citocromo P450

47 Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in >1% popolazione) Stati fisiologici (età, sesso) Stati patologici Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI FARMACI

48 SNPs Si parla di Single Nucleotide Polymorphism (SNPs) quando un sito di un gene presenta diversi nucleotidi (e la proteina diversi aminoacidi) in individui della stessa specie. Polimorfismi Genetici Aplotipo Set di SNPs correlati tra loro che vengono ereditati assieme

49 Basi molecolari della variabilità umana (Sachinanandan, Nature 2001) 1.4 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide 1.4 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide in zone codificanti in zone codificanti

50 Polimorfismi Genetici Farmacodinamica Farmacocinetica Recettori Canali ionici Enzimi Sistema immunitario Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22 :

51 Evans et al., NEJM 2003; 348: Effetto dei polimorfismi: -Farmacocinetica Metabolismo -Farmacodinamica Efficacia/Tossicità

52 Deficit della pseudocolinesterasi o pseudocolinesterai atipiche Apnea da succinilcolina Deficit della Glucosio-6-Fosfato Deidrogenasi (G6PD) Anemia emolitica da antimalarici o da altri farmaci ossidanti Carenza di metaemoglobina reduttasi Metaemoglobinemia da clorochina Carenza di glutatione Epatotossicità da paracetamolo Acetil-tranferasi (acetilatori lenti) Neuropatie da isoniazide Esempi di polimorfismi enzimatici non legati al citocromo P450

53 Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: Case report: Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow) - CYP3A4: responsabile dell80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina) - CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina -Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi 75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi metaboliti rispetto al 10% dellindividuo normale Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450

54 Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente Fosfoglicoproteina di surperfice Fosfoglicoproteina di surperfice Trovata nellintestino, rene, fegato, cervello, testicoli, placenta, surrenali Ambudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39: Trovata nellintestino, rene, fegato, cervello, testicoli, placenta, surrenali Ambudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39: ATP GLICOPROTEINA-P

55 Spazio Interstiziale Spazio intravascolare GLICOPROTEINA-P e FARMACOCINETICA Intestino riduce ASSORBIMENTO GI riduce DISTRIBUZIONE aumenta ELIMINAZIONE

56 Evans et al., NEJM 2003; 348: Influenza della Variabilità genetica della p-Gp sulla farmacocinetica

57 Recettore (difetto genetico) Rilevanza clinica Androgeni Risposta alla terapia antiandrogenica Recettore delle sulfuniluree (SUR) Iperinsulinismo Infantile, diabete (1) β 2 -Adrenocettori (mutazioni missense)Alterata risposta ad antiasmatici; mortalità nellinsufficienza cardiaca Canali del potassio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Canali del sodio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Recettore (difetto genetico) Rilevanza clinica Androgeni Risposta alla terapia antiandrogenica Recettore delle sulfuniluree (SUR) Iperinsulinismo Infantile, diabete (1) β 2 -Adrenocettori (mutazioni missense)Alterata risposta ad antiasmatici; mortalità nellinsufficienza cardiaca Canali del potassio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Canali del sodio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Polimorfismi genetici di alcuni recettori e loro rilevanza clinica Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1

58 Evans et al., NEJM 2003; 348: Variabilità genetica e risposta agli agonisti β2

59 Sindrome del QT Lungo (LQTS)

60 Canali e repolarizzazione Na + K+K+ K+K+

61 Habriel H et al., Swiss Med Wkly 2004, 134; Un rallentamento eccessivo della fase 3 può portare allinsorgenza di un potenziale dazione precoce. Ciò determina unaumento del rischio di Torsioni di Punta (TdP) che possono interrompersi o dar luogo a fibrillazione ventricolare con laumento del rischio rispettivamente di sincope o morte improvvisa

62 IPERTERMIA MALIGNA Caratterizzata clinicamente da febbre, contratture muscolari, tachicardia, aumento della CO 2 espiratoria, lattacidosi e ipertermia La mutazione R614C della proteina codificata da ryr1 è responsabile dellipertermia maligna umana (Gillard et al., 1991) Raro disturbo del muscolo scheletrico, potenzialmente fatale, che può essere scatenato dalluso di anestetici volatili e miorilassanti depolarizzanti (~ sindrome maligna da neurolettici) Il gene ryr1 sul cromosoma 19q13.1 (locus MSH-1) è associato a più del 50% di tutte le forme familiari di ipertermia maligna (McCarthy et al., 2000)

63 Recettore alla rianodina (RyR1) e ipertermia maligna Il gene ryr1 codifica per un canale al Ca 2+ a larga conduttanza (RyR1) che media il rilascio di Ca 2+ dal reticolo sarcoplasmatico Le mutazioni di RyR1 determinano unaumentata sensibilità delle fibre muscolari scheletriche agli stimoli che attivano il rilascio di Ca 2+ attraverso tale recettore Tale fenomeno determinerebbe un abnorme aumento del Ca 2+ citosolico e uniperattivazione del metabolismo muscolare aerobico e anaerobico

64 Le interazioni tra farmaci possono verificarsi a diversi livelli influenzando la farmacocinetica o la farmacodinamica dei farmaci stessi. Le interazioni conosciute sono moltissime tuttavia quelle di rilevanza clinica maggiore (da ricordare) sono relativamente poche. Le interazioni più frequenti sono quelle a livello del metabolismo dei farmaci, dovute a meccanismi di induzione o inibizione enzimatica Alcune volte le interazioni tra farmaci possono essere sfruttate per avere un maggiore effetto terapeutico o per contrastare fenomeni di intossicazione. Nella maggioranza dei casi, tuttavia, le interazioni sono alla base della comparsa di reazioni avverse. I pazienti vanno educati a non aggiungere farmaci (ad esempio per autoprescrizione) alla terapia prescritta dal medico, in modo da evitare interazioni tra farmaci. INTERAZIONI TRA FARMACI

65 Interazioni tra farmaci Sommazione Sommazione Farmaco A Farmaco B Meccanismo A Meccanismo B Effetto finale = Effetto A + Effetto B Addizione Addizione Farmaco A Farmaco B Meccanismo comune Effetto finale = Effetto (A+B) Effetto (A+B)

66 Interazioni tra farmaci Potenziamento Farmaco A Recettore Effetto finale > effetto A AssorbimentoAssorbimento EliminazioneEliminazione Spiazzamento dallaccettoreSpiazzamento dallaccettore Inibizione enzimaticaInibizione enzimatica Farmaco B Sinergismo Farmaco A Farmaco B Risposta terapeutica Effetto finale > effetto A + effetto B

67 Interazioni tra farmaci Antagonismo fisiologico Antagonismo fisiologico Farmaco A Farmaco B Recettore A Recettore B Effetti opposti Effetti opposti a quelli di A a quelli di A Effetto finale < effetto A Antagonismo recettoriale Antagonismo recettoriale Farmaco A Farmaco B (agonista) (antagonista) Recettore Effetto finale < effetto A Antagonismo Chimico = farmaco A neutralizza chimicamente farmaco B* Antagonismo Chimico = farmaco A neutralizza chimicamente farmaco B*

68 Interazioni tra farmaci Degradazione Degradazione Farmaco A Assorbimento Assorbimento Eliminazione Eliminazione Induzione enzimatica Induzione enzimatica Recettore Recettore Effetto finale < effetto A Neutralizzazione Neutralizzazione Farmaco A + Farmaco B Effetto finale assente Farmaco B Inattivazione Chimico- fisica

69 I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un citocromo P450 (CYP), tuttavia alcuni farmaci inibiscono lattività enzimatica senza essere substrato dellenzima. La potenza dellinibizione può essere più importante del suo meccanismo. Il ketoconazolo e litraconazolo, ad esempio, possono inibire quasi completamente il CYP3A4 anche a concentrazioni molto basse. Anche leritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, ma per un motivo differente; si lega con legame covalente allenzima e lo inattiva in modo che leffetto persista anche dopo che il farmaco è stato eliminato. Linibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dellinibitore (in genere dopo poche ore dallassunzione). Leffetto dellinibizione sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia, nonostante che linibizione insorga rapidamente, la comparsa delleffetto clinico conseguente (generalmente una reazione tossica) può essere più ritardata. Linibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto allinduzione enzimatica. INIBIZIONE ENZIMATICA

70 Un aumento dellattività degli enzimi metabolizzanti che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dellenzima (da parte degli induttori enzimatici). Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene leffetto dellinduzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia, generalmente occorre una settimana prima che leffetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dellinduzione dipende comunque anche dallemività del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha una emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario leffetto dellinduzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga. INDUZIONE ENZIMATICA

71 INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI INIBITORI Amiodarone Antimicotici imidazolici Alcuni farmaci anti-HIV Cimetidina Macrolidi (NO azitr.) Isoniazide Fluorochinoloni Alcuni SSRI Inibitori pompa proton. Chinidina Succo di pompelmo INDUTTORI Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina/rifabutina Erba di San Giovanni (iperico)

72 Succo di pompelmo Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti. Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma. Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti. Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4. L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

73 Succo di pompelmo La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa. Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima. La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

74 Farmaci e succo di pompelmo Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi capacità psicomotorie, della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

75 La principale via di eliminazione dei farmaci (e dei loro metaboliti) è il RENE Altre vie di eliminazione possono essere la VIA RESPIRATORIA, ad esempio per i farmaci gassosi o la VIA BILIARE (escrezione con le feci) I farmaci che vengono eliminati tramite la bile possono venire in parte riassorbiti a livello intestinale: si viene cosi a creare il cosidetto CIRCOLO ENTERO-EPATICO Altra via di eliminazione dei farmaci è rappresentata dal LATTE MATERNO. Questo fatto deve essere tenuto in considerazione quando si prescrivono farmaci a madri che allattano, per i possibili rischi di tossicità a cui si può esporre il neonato Fattori che possono modificare leliminazione dei farmaci, con possibile ACCUMULO, sono: presenza di patologie renali (insufficienza renale), letà del paziente (neonati e anziani), ostacolo al deflusso biliare (per farmaci eliminati per questa via). ELIMINAZIONE DEI FARMACI

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77 La capacità di eliminazione (clearance) del rene varia con letà. E bassissima alla nascita ma è poi molto alta nella prima infanzia fino a scendere gradualmente nelletà adulta. (vedi figura) Variazioni della clearance renale

78 Nella grande maggioranza dei casi, leliminazione dei farmaci dal corpo segue una cinetica monoesponenziale con base e. Questo significa che viene eliminata nellunità di tempo una percentuale fissa del farmaco presente nel corpo Quindi, se un certo farmaco è eliminato al 10% allora e la sua concentrazione è di 10 mg/l alle ore 15.00, alle ore sarà 9 mg/l; alle sarà 8,1 mg/l; alle sarà 7,3 mg/l; alle sarà 6,6 ecc. ecc Quando una curva monoesponenziale viene disegnata su un grafico semilogaritmico (asse x lineare; asse y logaritmico in cui ogni tacca della stessa lunghezza corrisponde ad un raddoppio del valore) essa diventa una retta Il dato cinetico più informativo di una cinetica monoesponenziale è lemivita Lemivita di un farmaco è il tempo necessario perché la concentrazione diventi la metà di quella che era al primo punto ELIMINAZIONE DEI FARMACI

79 Poiché la riduzione della concentrazione in scala semilogaritmica è una retta, il valore di emivita è sempre lo stesso, indipendentemente dal momento in cui si considera il primo punto (vedi figura sottostante)

80 Linsufficienza renale può modificare sensibilmente i processi di eliminazione dei farmaci. Negli esempi sottostanti si può vedere come aumenta lemivita di eliminazione (espressa in ore) di alcuni farmaci in presenza di anuria. ELIMINAZIONE DEI FARMACI

81 Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state) EMIVITA Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo steady-state Sono necessarie almeno 7 emivite per ottenere il wash-out del farmaco Lemivita permette di stimare quanto tempo deve passare perchè buona parte del farmaci sia eliminata. Per un farmaco con emivita di 1 ora, la sua concentrazione diventa il 50% dopo unora, il 25% dopo due ore; il 12,5 dopo 3 ore, il 6,25 dopo 4 ore e il 3,12 dopo 5 ore. Se il farmaco ha emivita di 8 ore, la sua concentrazione si sarà ridotto al 3% 40 ore (5 emivite moltiplicato 8 ore)

82 I farmaci possono avere differenti durate dazione (si parla di farmaci ad azione breve, talora ultrabreve, intermedia, lunga). La durata dazione di un farmaco dipende principalmente: o Dalla velocità di eliminazione o Dai processi di biotrasformazione (metaboliti inattivi o attivi) La velocità di eliminazione dipende dalla funzionalità degli organi emuntori, dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco o dei metaboliti (in particolare lidrosolubilità), dalla forma farmaceutica, dalla via di introduzione. Normalmente la dose non influenza la velocità di eliminazione tranne che non si somministrino dosi molto elevate, tali da saturare i processi di eliminazione. DURATA DAZIONE DEI FARMACI

83 Rappresentano la quantità di farmaco attivo contenuta nel sangue nel tempo. Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e la quantità di farmaco che raggiunge la sede dazione. In altre parole vi è corrispondenza tra i livelli ematici e leffetto farmacologico. Ad esempio il massimo effetto di un farmaco si avrà nel momento in cui è massima la concentrazione del farmaco nel sangue. LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI

84 I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori, quali: la via di somministrazione la quantità e velocità dellassorbimento la velocità di eliminazione la modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel secondo caso ha rilievo lintervallo di tempo tra le somministrazioni) la quantità di farmaco somministrata (DOSE) LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI

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88 RANGE TERAPEUTICO Lintervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose- dipendenti CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA La concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono gli effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite superiore del range terapeutico CONCENTRAZIONE MINIMA TERAPEUTICA La concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si hanno effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range terapeutico.

89 PICCO EMATICO La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al tempo. Ad esempio il picco ematico dellaspirina somministrata per via orale si ottiene, generalmente, dopo 2 ore dalla somministrazione EMIVITA (T½) Il tempo necessario perché la concentrazione ematica di un farmaco diventi la metà. Normalmente si esprime in ore TEMPO DI LATENZA Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere linizio delleffetto del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentrazione terapeutica

90 FINE DELLEFFETTO TERAPEUTICO Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine delleffetto del farmaco. Quindi il tempo per raggiungere nuovamente una concentrazione ematica al di sotto di quella minima terapeutica DURATA DAZIONE Lintervallo di tempo tra linizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco. Quindi il tempo in cui i livelli ematici sono allinterno del range terapeutico

91 Lindice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica. Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi ed una dose terapeutica di 2 grammi: Risulta evidente che quanto più lindice terapeutico di un farmaco è basso (vicino allunità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza nel dosaggio del farmaco. INDICE TERAPEUTICO

92 Lindice terapeutico non rappresenta la valutazione di un farmaco dal punto di vista dellefficacia e/o della tollerabilità ma ci indica soltanto la vicinanza o meno della dose tossica rispetto a quella terapeutica. Farmaci con un basso indice terapeutico (ad esempio antiepilettici, teofillina, aminoglicosidi, antitumorali, warfarin) devono essere monitorati. Il monitoraggio si può effettuare direttamente, cioè prelevando dei campioni di sangue e determinando la quantità di farmaco presente, o indirettamente attraverso dei parametri di laboratorio, ad esempio per il warfarin o altri anticoagulanti misurando il tempo di coagulazione del sangue. In base ai risultati ottenuti si aggiusta la dose da somministrare. INDICE TERAPEUTICO

93 La valutazione clinica di un farmaco è un processo complesso non esprimibile con un semplice rapporto tra dose tossica e dose terapeutica (indice terapeutico). Si tratta, infatti, di esprimere un giudizio valutando da una parte i benefici che si ottengono e dallaltra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio). Per stabilire un corretto rapporto beneficio/rischio per un farmaco è necessario conoscere i benefici che si ottengono (quindi conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i rischi derivanti dal suo uso (quindi conoscere i suoi effetti avversi). Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici). RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO

94 DOSAGGIO: DEFINIZIONI DOSE Quantità di farmaco somministrata per produrre un determinato effetto terapeutico POSOLOGIA Dose, tempi e modalità di somministrazione di un farmaco Esempio di posologia: Rocefin 500 mg due volte al giorno per via i.m. per 7 giorni DOSE MASSIMA La massima quantità di farmaco tollerata, senza cioè che si verifichino effetti tossici DOSE GIORNALIERA La quantità di farmaco somministrata nelle 24 ore

95 Modalità di somministrazione Peso (per farmaci ad alto rischio con basso indice terapeutico meglio utilizzare la superficie corporea) Età Patologie concomitanti Gravidanza Contemporanea somministrazione con altri farmaci che interagiscono FATTORI DA CONSIDERARE NELLA DETERMINAZIONE DELLA DOSE

96 Microgrammo ( g o mcg) o gamma ( ): millesima parte del milligrammo Milligrammo (mg): millesima parte del grammo Grammo (g) Esempi: 400 mcg = 0,4 mg; 2 mg = 2000 mcg; 500 mg = 0,5 g; 3 g = 3000 mg Unità internazionali (UI): quantità di farmaco che provoca un determinato effetto biologico [esempi di farmaci per cui si utilizzano le UI: insulina, eparina, eritropoietina, fattori della coagulazione, penicillina G, interferone, immunoglobuline, calcitonina] PRINCIPALI UNITA DI MISURA DEI FARMACI

97 Microlitro ( l): millesima parte del millilitro Millilitro (ml): millesima parte del litro Centilitro (cl): centesima parte del litro Decilitro (dl): decima parte del litro Litro (L) Esempi:400 l = 0,4 ml; 2 ml = 2000 l; 500 ml = 0,5 L; 50 cl = 0,5 L; 10 dl = 1 L MISURE DI CAPACITA

98 Soluzione al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 ml Soluzione al 2% = 2 grammi di farmaco in 100 ml Soluzione al 9 per mille = 9 grammi in 1000 ml (1 L) questi sono esempi di concentrazioni peso/volume, nel caso di pomate o unguenti le concentrazioni sono peso/peso ad esempio pomata al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 g di pomata SOLUZIONI DEI FARMACI


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