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Case studies Reaxys Elena Bernardini. Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 1 Cercare delle sostanze che abbiano una –densità compresa tra 0,9-1,1.

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1 Case studies Reaxys Elena Bernardini

2 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 1 Cercare delle sostanze che abbiano una –densità compresa tra 0,9-1,1 g/cm3 –Viscosità compresa tra 0,2-0,12 Poise (g/cm*s) –Tensione superficiale compresa tra dyn/cm Tutti questi parametri sono da considerarsi a 20° C DN.DEN=0,9-1,1 PROXIMITY DEN.T=20 AND DV.DV between 0,2 and 0,12 PROXIMITY DV.T=20 AND ST.ST=55-65 PROXIMITY ST.T=20

3 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 2 Cercare tutte le strutture bicicliche con le seguenti caratteristiche Anelli del tipo 6-6, 6-5, 5-5 Gli atomi possono essere C,N, O o S Possono essere anche aromatici

4 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 3 Cerco informazioni sulla sublimazione di composti come in figura a pressione atmosferica Disegnare la struttura del composto, quindi nelle proprietà avanzate impostare la pressione di sublimazione a 760 mmHg

5 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 4 Sintetizzare dei pirroli 4-eteroaril-3 sostituiti utilizzando come solvente letanolo, possibilmente con una resa superiore al 85%. Vorrei che almeno uno dei reagenti fosse disponibile per lacquisto. Come si può fare?

6 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 5 Identificazione di alcuni composti attivi come antimicobatterici, di derivazione naturale Recuperare degli spettri relativi alle stesse sostanze Come fare? Ricerca di spettri di farmaci

7 Biblioteca centrale di Farmacia Ricerca per proprietà: Properties (Form-based) Selezionare la ricerca per proprietà (Form-based) 2.Cercare le caratteristiche identificative di interesse 3.Lanciare la ricerca

8 Biblioteca centrale di Farmacia 1.Selezionare la ricerca per proprietà (Advanced) 2.Scrivere nel campo Check Syntax 3.Lanciare la ricerca Ricerca per proprietà: Properties (Advanced) Anituberculotic effect è un altro termine con cui cercare antimycobacterial activity si possono cercare in OR

9 Biblioteca centrale di Farmacia Combinazione dei risultati delle ricerche Utilizzando la History è possibile combinare in vario modo i risultati di 2 o più ricerche effettuate

10 Biblioteca centrale di Farmacia Filtrare i risultati di una ricerca Selezionare il filtro sui prodotti naturali 2.Lanciare la ricerca 3.Visualizzare i risultati

11 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 6 La reazione thio-Michael porta alla formazione di legami carbonio-zolfo attraverso laddizione dello zolfo nucleofilo sul centro elettrofilo di un alchene Molte molecole chirali contenenti legami C-S hanno dimostrato proprietà farmacologiche Cercare delle sintesi in ambiente acquoso con catalizzatori come -ciclodestrina o albumina serica bovina Addizioni stereoselettive thio-Michael

12 Biblioteca centrale di Farmacia February 1, 2014 Slide Disegnare lo schema della reazione di interesse utilizzando leditor configurato 2.Selezionare le voci di interesse 3.Lanciare la ricerca 4.Attendere la risposta 4

13 Biblioteca centrale di Farmacia Filtrare i risultati della ricerca February 1, 2014 Slide Applico al set di risultati il filtro sul solvente H 2 O 1.Selezionare il solvente 2.Limitare la ricerca 3.Attendere la risposta

14 Biblioteca centrale di Farmacia Il filtro sui risultati (catalizzatore) Applico al set di risultati il filtro sul catalizzatore 1.Selezionare il catalizzatore 2.Aprire lelenco completo 3.Lanciare la ricerca

15 Biblioteca centrale di Farmacia Risultati della ricerca 2.Briciole di pane per ritornare indietro ai passi precedenti 3.Visualizzare i dettagli del prodotto della reazione

16 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 7 Cercare composti contenenti il Vanadio (V) IDE.MF=*V*

17 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 8 Cercare composti naturali con proprietà antimalariche associate ad alcune piante Genus: –Cunonia –Dysoxylum –Croton –Garcinia –Calophyllum –Morinda PHARM.E = 'anti-malaria';'anti-malarial activity';'anti-malarial' AND INP.INP = '*cunonia*' ; '*dysoxylum*' ; '*croton*' ; '*garcinia*' ; '*calophyllum*' ; '*morinda*'

18 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 9 Trovare ligandi per il solco minore del DNA con bassi valori di IC50. Esistono composti isolati da fonti naturali? Questo quesito ha vari approcci possibili

19 Biblioteca centrale di Farmacia Cerco nei basic Index BI.BISUB = 'minor' NEXT BI.BISUB = 'groove' PROXIMITY BI.BISUB = 'bind*' Quindi applico il filtro sulle sostanze naturali Oppure effettuo tutta la ricerca nelle proprietà BI.BISUB = 'minor' NEXT BI.BISUB = 'groove' PROXIMITY BI.BISUB = 'bind*' PROXIMITY PHARM.TY = 'ic50 Oppure effettuo la ricerca partendo dalla letteratura e applicando i filtri Citation Basic Index: 'minor AND groove AND bind*') AND (Publication Year: All years) filtered by Natural Product available filtered by Bioactivity

20 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n. 10 Cercare reazioni catalizzate da complessi cationici del Rodio (I). Un esempio di catalizzatore di questo genere è bis(1,5- cyclooctadiene)rhodium (I)

21 Biblioteca centrale di Farmacia Disegnare la struttura da ricercare Dopo aver disegnato la struttura nelleditor trasferirla nella schermata di ricerca

22 Biblioteca centrale di Farmacia 1 1.Copiare la molecola nel reaction tab

23 Biblioteca centrale di Farmacia February 1, 2014 Slide Applico al set di risultati il filtro sul catalizzatore 1.Selezionare le caratteristiche del composto 2.Impostare ulteriori filtri 3.Lanciare la ricerca 3

24 Biblioteca centrale di Farmacia February 1, 2014 Slide 24 Quando si esegue una ricerca per "similarity" i risultati vengono prima presentati in formato riassunto. 1. cliccare per vedere 2. dettaglio dei risultati 1 2

25 Biblioteca centrale di Farmacia Disegnare con leditor di Reaxys la seguente struttura Cercare i catalizzatori nel db che hanno questa struttura Esempio n. 11 Questo legame si ottiene selezionandolo, tasto destro del mouse, edit bond any

26 Biblioteca centrale di Farmacia Disegnare la molecola e selezionare la funzione di Catalyst nel Search text in all facts

27 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio n.12 Cercare le sostanze riportate allinterno di una lista di brevetti e da queste esportare i dati sugli enzimi con i valori di IC50

28 Biblioteca centrale di Farmacia Una lista di brevetti si importa da un file di testo con il formato CIT.PN=ep ;ep ;wo200/ ;us Quindi Load Query/Batch dal file In questo modo vengono cercati i documenti desiderati Successivamente si selezionano i dati di interesse per loutput. Prima di fare loutput, selezionare i filtri di interesse sulla Bioactivity e su IC50

29 Biblioteca centrale di Farmacia Formazione di una catena di-n- propilamminoetilica su un anello condensato Vorresti cercare in Reaxys reazioni simili e vedere le procedure sperimentali e i dettagli di reazione, per trovare la sequenza migliore e più veloce per ottenere il tuo risultato. Sei anche interessato agli aspetti di sicurezza, reattività, costo dei reagenti utilizzati Esempio n. 13

30 Biblioteca centrale di Farmacia Esempi di addizione per di-n-propilammina

31 Biblioteca centrale di Farmacia Si ottengono varie reazioni: prendiamo 2 differenti sostituenti Risultati ottenuti 1. bromo 2. tosil

32 Biblioteca centrale di Farmacia Esplorare le procedure sperimentali La procedura sperimentale contenuta in un brevetto è nel record di Reaxys e spiega esattamente come condurre lesperimento

33 Biblioteca centrale di Farmacia I brevetti in Reaxys I record dei brevetti possono anche includere informazioni del frontespizio come il Patent family members (tutti i numeri del brevetto, il numero di applicazione), codici di genere, reazioni, sostanze, comprese le strutture Markush

34 Biblioteca centrale di Farmacia Esempio di brevetto in Reaxys

35 Biblioteca centrale di Farmacia Quali altri metodi sono stati usati per sintetizzare questa sostanza? Il record di questa sostanza contiene ulteriori informazioni. Oltre alle proprietà visualizzabili in Reaxys si può trovare una lista di 38 preparazioni

36 Biblioteca centrale di Farmacia Quali altri metodi sono stati usati per sintetizzare questa sostanza?

37 Biblioteca centrale di Farmacia Creare un Synthesis Plan (1) Dopo aver selezionato una reazione, pianifica il tuo percorso personalizzato per ottenere il prodotto cliccando il link Synthetize, per visualizzare o pianificare lo schema di reazione

38 Biblioteca centrale di Farmacia Trova dei modi per sintetizzare il precursore bromoetilico Clicca sul link Synthetize per vedere e selezionare le reazioni del secondo step Creare un Synthesis Plan (2)

39 Biblioteca centrale di Farmacia Stage #1: in water; acetonitrile T=065– 70 C;1.25 h; Stage #2: With hydrogen chloride in water pH=2 Show Experimental Procedure With Sodium hypophosphite; palladium on activated charcoal in ethyl acetate h; Heating With Sodium hypophosphite; palladium 10 percent on activated carbon in H2O; ethyl acetate 1 h Heating/reflux; S how Experimental P rocedure Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ A Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p Title/Abstract Full Text View Citing Articles Show Details T orrent Pharmaceuticals LTD P atent: WO2005/ A Locate in P atent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text S how Details Yield Conditions References 1 50% 2 95% 88.97% Guarda i reagenti e i catalizzatori per ciascuno step e il link ai dati sui reagenti e il catalizzatore Step 2 Synthesis Plan: i reagenti

40 Biblioteca centrale di Farmacia Hazmat Navigator permette di visualizzare i rischi di reazione, ma non abbiamo labbonamento Levaporazione di soluzioni acquose per riscaldamento può causare esplosioni, si sviluppa fosfina Quanto è sicuro questo reagente?

41 Biblioteca centrale di Farmacia Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/80333 A1, 2005 Location in Patent: Page/Page column 22; Title/ Abstract Full Text Show Details Stage #1: in water; acetonitrile T=065– 70 C; 1.25 h; Stage #2: With hydrogen chloride in water pH=2 Show Experimental Procedure With Sodium hypophosphite; palladium on activated charcoal in ethyl acetate h; Heating With Sodium hypophosphite; palladium 10 percent on activated carbon in H2O; ethyl acetate 1h Heating/reflux; Show Experimental Procedure With iron (III) chloride; acetyl chloride in dichloro- methane T=0 – 5 C; 3 h; Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ A Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p Title/ Abstract Full Text View Citing Articles Show Details Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ A Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Yield Conditions References 1 50% 2 95% 88.97% 3 53% Aggiungi un 3° step del tuo piano: ciclizzazione del beta- nitrostirene a 3- cloroossiindolo indotta da cloruro ferrico. Step 3 Vedi il full text dellarticolo o vedi la lista di articoli che citano questo Synthesis Plan: le fonti

42 Biblioteca centrale di Farmacia La lista di articoli che citano: Some Synthetic Approaches to Ropinirole (SK and F A): A Potent Dopamine Receptor Agonist può essere visualizzata in Reaxys

43 Biblioteca centrale di Farmacia Il progetto Stage #1: in water; acetonitrile T=065– 70 C;1.25 h; Stage #2: With hydrogen chloride in water pH=2 Show Experimental Procedure With Sodium hypophosphite; palladium on activated charcoal in ethyl acetate h; Heating With Sodium hypophosphite; palladium 10 percent on activated carbon in H2O; ethyl acetate 1 h Heating/reflux; S how Experimental P rocedure With iron (III) chloride; acetyl chloride in dichloro- Methane T=0 – 5 C; 3 h; With Sodium methylste in methanol T=0 C; 1h Torrent Pharmaceuticals LTD P atent: WO2005/ A Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p Title/Abstract Full Text View Citing Articles Show Details T orrent Pharmaceuticals LTD P atent: WO2005/ A Locate in P atent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text S how Details Yield Conditions References Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p Title/Abstract Full Text View Citing Articles Show Details 1 50% 2 95% 88.97% 3 53% 4 80% Aggiungi lo step finale allo schema di reazione Step 4

44 Biblioteca centrale di Farmacia Sintetizzare o comprare? Usa i dati analitici in Reaxys e confrontali con le tue sostanze sintetizzate NMRIRMelting PointCrystal Property Description

45 Biblioteca centrale di Farmacia Acquistare i reagenti? Sintetizzare o comprare?

46 Biblioteca centrale di Farmacia Creare un report da un Synthesis Plan I dettagli per ciascun passaggio possono essere salvati o esportati in un report

47 Biblioteca centrale di Farmacia Cercare uno spettro NMR Cercando uno spettro NMR particolare in un solvente specifico (ad esempio Cp*H in THF-d8), il modo più veloce per ottenere risultati è usare le Properties (Advanced) nella substance query page. selezionare la voce NMR Spectroscopy e quindi il solvente desiderato


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