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Trattamento farmacologico delle malattie autoimmuni Corticosteroidi Antimalarici Salazopirina Azatioprina Metotrexate Ciclofosfamide Inibitori calcineurina.

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Presentazione sul tema: "Trattamento farmacologico delle malattie autoimmuni Corticosteroidi Antimalarici Salazopirina Azatioprina Metotrexate Ciclofosfamide Inibitori calcineurina."— Transcript della presentazione:

1 Trattamento farmacologico delle malattie autoimmuni Corticosteroidi Antimalarici Salazopirina Azatioprina Metotrexate Ciclofosfamide Inibitori calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) Gammaglobuline e.v. ad alte dosi Anti- TNF-

2 I corticosteroidi: indicazioni e dosi Immunosoppressive: 1 mg/Kg/die di prednisone o di metilprednisolone per gg oppure pulse dose di 1 g di metilprednisolone al dì x 3 gg (nelle forme iperacute e pericolose per la vita) seguita da dosi giornaliere (1mg/Kg) a scalare Raggiungere la dose minima di mantenimento, possibilmente con somministrazioni a giorni alterni per limitare gli effetti collaterali

3 I corticosteroidi: indicazioni e dosi LES Vasculiti Artrite reumatoide (solo basse dosi, <10 mg/die di prednisone, in associazione; alte dosi solo nella vasculite) Dermatomiosite Asma (per via sistemica solo nelle acutizzazioni e nelle forme croniche non controllate dagli steroidi per inalazione)

4 Effetti collaterali dei corticosteroidi Endocrinologici: –insuff surrenalica –ritardata crescita – peso, aspetto cushingoide –diabete mellito Metabolici: –ipokaliemia –iperlipemia –iperglicemia Muscolo-scheletrici: –osteoporosi, cedimenti corpi vertebrali –necrosi asettica di ossa (femore, ginocchia, spalla) –miopatia (acuta e cronica) Oftalmologici: –cataratta, galucoma

5 Effetti collaterali dei corticosteroidi Dermatologici: –cute sottile e fragile –striae –acne –irsutismo Immunologici: – IgG – ipersensibilità ritardata – infezioni opportunistiche Cardiovascolari: –ipertensione arteriosa –aterosclerosi Ematologici: –linfopenia –eosinopenia –neutrofilia Psico-neurologici: –psicosi, depressione –pseudotumor cerebri

6 Meccanismo dazione dei glicocorticoidi

7 IDROSSICLOROCHINA INDICAZIONI E DOSI Artrite reumatoide (in associazione) LES (manifestazioni cutanee, muscoloscheletriche) Dose orale: – iniziale mg/die per settimane - mesi –mantenimento mg/die

8 IDROSSICLOROCHINA EFFETTI COLLATERALI OCULARE: alterazioni retiniche (edema - atrofia della macula, anomala pigmentazione); pallore- atrofia del nervo ottico; alterazioni del campo visivo: scotoma centrale con ridotta acuità visiva, scotoma paracentrale. Sintomi possibili: difficoltà nella lettura con salto di parole, visione indistinta, lampi e raggi di luce. CONTROLLO OFTALMOLOGICO OGNI 3-6 mesi (es fundus, campo visivo, acuità visiva)

9 IDROSSICLOROCHINA EFFETTI COLLATERALI Cutanei: pigmentazione, eruzioni cutanee Ematologici: emolisi in caso di deficit di G6PD Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea

10 a= azatioprina; b= cladribrina; c= fludarabina; d= leflunomide; e= metotrexate; f= micofenolato mofetil

11 AZATIOPRINA Analogo purinico Tossicità gastrointestinale (epatite, pancreatite) ed ematologica (mielosoppressione) dosaggio per trapianto di rene 3-5 mg/Kg/die dosaggio per patologia autoimmune mg/Kg/die Controindicata la somministrazione contemporanea di allopurinolo monitorare emocromo e transaminasi utile nella terapia di mantenimento e come agente steroid-sparing

12 AZATIOPRINA - INDICAZIONI Prevenzione del rigetto di trapianto (più attivo il micofenolato mofetil, altro analogo purinico) Terapia di mantenimento di molte vasculiti Artrite reumatoide (in associazione) Malattia infiammatoria intestinale (Crohn)

13 CICLOFOSFAMIDE Agente alchilante funzione sia dei T che dei B linfociti tossicità gastrointestinale (nausea, vomito) e ematologica insufficienza gonadica dose cumulativa ed età dipendente cistite emorragica e cancro della vescica (prevenire con idratazione, MESNA, somm. a bolo) somm. orale 1-2 mg/Kg/die e.v. a bolo g / m 2 monitorare emocromo, orine cistoscopia se ematuria

14 CICLOFOSFAMIDE - INDICAZIONI HA CAMBIATO LA PROGNOSI DEL LES E DELLE VASCULITI GRAVI ! LES nefrite Vasculiti gravi (specie Wegener) SSc limitatamente alla compromissione interstiziale polmonare iniziale

15 METOTREXATE Inibitore della diidrofolato reduttasi Agonista indiretto delladenosina (azione anti-infiammatoria del recettore adenosinico) Tossicità gastrointestinale, ematologica e mucocutanea Raramente tossicità grave epatica, polmonare, ematoogica Dosaggio 5-30 mg/dose unica settimanale La somministrazione di leucovorin 24 h dopo la dose di MTX riduce la tossicità Monitorare emocromo, transaminasi, creatinina

16 METOTREXATE - INDICAZIONI Artrite reumatoide (in associazione, anche con anti-TNF ) Wegener (forma limitata e come mantenimento, dopo la remissione ottenuta con ciclofosfamide) Artrite psoriasica Manifestazioni muscoloscheletriche (e cutanee) di LES Polimiosite, dermatomiosite

17 SULFASALAZINA Combinazione di salicilato e sulfapiridina La sulfapiridina è il metabolita attivo nella sinovite infiammatoria Lacido 5-amino salicilico è il metabolita attivo nella mal infiammatoria intestinale Tossicità gastrointestinale, ematologica e cutanea Infertilità maschile reversibile Dosaggio g/die Monitorare emocromo, transaminasi, creatinina

18 SULFASALAZINA - INDICAZIONI Colite ulcerosa, Crohn colico (formulazioni ad hoc di 5-aminosalicilico) Artrite reumatoide (in associazione come terapia di fondo) Artrite psoriasica Spondilite anchilosante

19 IMMUNOSOPPRESSORI LEGANTI LE IMMUNOFILINE ( proteine leganti HSP e fattori di regolazione del ciclo cellulare) Ciclosporina A (ha consentito la medicina dei trapianti !) Tacrolimus Sirolimus

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21 CICLOSPORINA A - INDICAZIONI Prevenzione e trattamento del rigetto di trapianto Prevenzione e trattamento del rigetto e della GVHD nel trapianto di midollo Uveite idiopatica e associata a vasculiti (Behcet) Artrite reumatoide resistente Colite ulcerosa acuta Dermatite atopica grave Sindrome nefrosica steroido-resistente

22 CICLOSPORINA - EFFETTI COLLATERALI - Nefrotossicità: quasi obbligatoria quando usata ad alte dosi (rigetto) Monitorare creatininemia Ipertensione arteriosa Neurotossicità: cefalea, tremore, disturbi del sonno Iperplasia gengivale Irsutismo

23 CICLOSPORINA Interazioni farmacologiche livelli ematici (inibizione cit P 450): –chetoconazolo, macrolidi, doxiciclina, propafenone, contraccettivi orali, diltiazem, verapamil livelli ematici (induzione cit P 450): –barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, metamizolo

24 Ig e.v. ad alte dosi (400 mg-2000mg/Kg/die per 2-5 gg) Porpora trombocitopenica idiopatica Guillain-Barrè Poliradicoloneuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP) Dermatomiosite steroido- resistente Miastenia gravis Kawasaki Uveite autoimmune (dati preliminari) Vasculiti ANCA + (dati preliminari) Sclerosi multipla

25 Ig e.v. ad alte dosi Effetti immunoregolatori Fc recettore –blocco del FcR su macrofagi e cell effettrici –induzione di Fc R Iib inibitorio Infiammazione –attenuazione del danno C mediato – infiammazione da immunocomplessi – attivazione cell endoteliali –neutralizzazione di tossine microbiche

26 Ig e.v. ad alte dosi Effetti immunoregolatori B cells e anticorpi –segnale negativo Fc R mediato –neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di anti-idiotipo –controllo del repertorio di B-cell emergenti dal midollo T cells –regolazione della produzione di citochine dei CD4+ –neutralizzazione di superantigeni T-cell –regolazione dellapoptosi (?)

27 Effetti immunomodulatori dell Ig e.v. su B e T linfociti

28 La molecola Ig

29 La famiglia dei recettori Fc

30 Antagonisti del TNF- Etanercept: è il recettore solubile del TNF (TNFRII), geneticamente modificato, costituito dalla fusuione del dominio extracellulare (p75) con la regione costante di IgG1 umana. Infliximab: anticorpo monoclonale chimerico, costituito dalla regione variabile (legante lantigene) murina legata alla regione costante IgG1 umana.

31 Studio ATTRACT: effetto dellinfliximab sul controllo della AR (ACR = riduzione del punteggio di valutazione di attività del % rispetto al valore di partenza )

32 Effetti collaterali della terapia anti-TNF- Dolore nella sede di iniezione s.c. (etanercept) Reazioni acute (vasodilatazione, orticaria, ipotensione) a infliximab e.v. Tubercolosi (70 csi su trattati con infliximab) Altre infezioni (raramente): listeriosi, Pneumocystis carinii, histoplasma) positività ANA LES (rari casi, reversibile sospendendo linfliximab)

33 TERAPIA anti-TNF- INDICAZIONI Artrite reumatoide non controllata da MTX M. di Crohn Artrite psoriasica Spondilite anchilosante


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