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Giovanni Cerimoniale Wheezing in età prescolare Pediatra di Famiglia Scauri (LT)

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Presentazione sul tema: "Giovanni Cerimoniale Wheezing in età prescolare Pediatra di Famiglia Scauri (LT)"— Transcript della presentazione:

1 Giovanni Cerimoniale Wheezing in età prescolare Pediatra di Famiglia Scauri (LT)

2 Wheezing in età prescolare 1. La diagnosi differenziale 2. Il trattamento dellepisodio acuto 3. La gestione delle ricorrenze e la storia naturale la storia naturale

3 Principali diagnosi differenziali in età pediatrica(SIGN) Principali diagnosi differenziali in età pediatrica (SIGN) ( Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) Vie aeree superiori: ostruzione a carico delle piccole vie aeree: Rinite allergica e sinusite Bronchiolite virale; bronchiolite obliterante ostruzione delle vie aeree principali: Fibrosi cistica Corpo estraneo in trachea o grosso bronco Displasia broncopolmonare Disfunzione corde vocaliCardiopatia Anello vascolare o diaframma laringeo altre cause: Laringo-tracheomalacia, stenosi tracheobronchiale Tosse ricorrente non dovuta ad asma Adenomegalia o masse comprimenti Aspirazione da alterata deglutizione o da RGE LAsma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica Raccomandazioni promosse dal Dipartimento di Pediatria AUSL di Moderna

4 Sintomi e segni suggestivi di diagnosi alternative (SIGIN) ( Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) ( Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) Dati CliniciPossibile diagnosi Anamnesi familiare e perinatale Sintomi presenti dalla nascita o patologie polmonari in epoca perinatale Fibrosi cistica, broncodisplasia, discinesia ciliare, patologia malformativa Storia familiare di patologie polmonari rareFibrosi cistica, patologia malformativa, malattie neuromuscolari Patologie gravi delle prime vie aereeDifetti immunitari Segni e Sintomi Tosse catarrale persistenteFibrosi cistica, aspirazioni ricorrenti, difetti immunitari Vomito o rigurgiti eccessiviReflusso gastro-esofageo con o senza aspirazione DisfagiaDisturbi della deglutizione (con o senza aspirazione) Voce o pianto anormalePatologie del laringe Reperto toracico patologico distrettualePatologia malformativa, sequele postinfettive, bronchiectasie, tubercolosi Stridore inspiratorio insieme al wheezingPatologie del laringe o delle vie aeree principali Scarso accrescimentoFibrosi cistica, difetti immunitari, reflusso gastro-esofageo Accertamenti Alterazioni radiologiche focali o persistentiPatologia malformativa, sequele postinfettive, aspirazione ricorrente, inalazione di corpo estraneo, bronchiectasie, tubercolosi

5 Diagnosi Differenziale nel primo anno di vita GER Displasia broncopolmonare Fibrosi cistica Corpo estraneo Tracheomalacia Cardiopatie Tbc,pertosse Durante i pasti Prematurità Scarso accrescimento Esordio acuto Modifiche con la postura Soffi,cardiomegalia Malattie in famiglia Le patologie I segnali di allarme

6 LAsma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica Raccomandazioni promosse dal Dipartimento di Pediatria AUSL di Moderna Tutti i bambini che fischiano hanno lasma?

7 Wheezing in età prescolare 1. La diagnosi differenziale 2. Il trattamento dellepisodio acuto 3. La gestione delle ricorrenze e la storia naturale la storia naturale

8 Inhaled short-acting β2-agonists, on an as-needed basis, should be used for the symptomatic treatment of acute wheezing in preschool children. Alternative routes of administration (oral and intravenous) should not be used. Addition of ipratropium bromide to short-acting b2-agonists may be considered in patients with severe wheeze. A trial of oral corticosteroids should probably be given to preschool children with acute wheeze of such severity that they need to be admitted to hospital. Eur Respir J 2008; 32: 1096–1110

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10 Episodio di Lieve entità Trattamento Domiciliare o Ambulatoriale Tranquillo Si alimenta normalmente F. R. < 50 min. F.C. < 160 min. SaO 2 95% Salbutamolo 2- 4 puffs con spaziatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Buona risposta Scarsa risposta Continuare: Salbutamolo ogni 1 – 4 ore Fornire piano dazione scritto per asma Algoritmo per la gestione dellepisodio acuto di Wheezing Età < 2 anni Giugno 2004 Continuare: Salbutamolo ogni 1 – 4 ore Betametasone per os 0,1- 0,2 mg/Kg ( 3-5 gg.) oppure Prednisone per os 1- 2 mg/Kg ( 3-5 gg.) Fornire piano dazione scritto per asma LAsma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica

11 Algoritmo per la gestione dellepisodio acuto di Wheezing Età < 2 anni LAsma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica Episodio di Moderata entità Trattamento Domiciliare o Ambulatoriale Tranquillo Si alimenta ancora Usa i muscoli accessori F. R. > 50 min. F.C. > 160 min. SaO 2 92% Salbutamolo - fino a 10 puffs con spaziatore - 10 gocce (2,5 mg) con nebulizzatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg/Kg Prednisone per os 1 – 2 mg/kg Buona risposta Scarsa risposta Continuare: -Salbutamolo ogni 1– 4 ore -Steroide per os per 3-5 gg. Fornire piano dazione scritto per asma eventuale: Ipatropium-Bromuro 10 puffs (200 µg) con spaziatore oppure 5 gocce (250 µg) con nebulizzatore Se persiste scarsa risposta RICOVERO Giugno 2004 Salbutamolo+Ipatropium Bromuro - fino a 12 puffs con spaziatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg./Kg Prednisone per os 1- 2 mg./Kg Continuare: Salb.+ Ipat.Brom ogni 1–4 ore Steroide per os 3 – 5 gg Fornire piano dazione scritto per asma Abbassare la soglia del ricovero se: laccesso si è verificato di sera storia di ricovero recente o di accesso grave problemi di tipo sociale da far dubitare dellabilità di seguire il bambino a casa Abbassare la soglia del ricovero se: laccesso si è verificato di sera storia di ricovero recente o di accesso grave problemi di tipo sociale da far dubitare dellabilità di seguire il bambino a casa

12 Algoritmo per la gestione dellepisodio acuto di Wheezing Età < 2 anni LAsma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica Episodio di Grave entità Predisporre invio IN OSPEDALE Intanto somministrare Agitato o abbattuto Non si alimenta Usa i muscoli accessori F. R. > 50 min. F.C. > 160 min. SaO 2 < 92% Salbutamolo - fino a 10 puffs con spaziatore - 10 gocce (2,5 mg) con nebulizzatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg/Kg Prednisone per os 1 – 2 mg/kg Ipatropium-Bromuro 10 puffs (200 µg) con spaziatore oppure 5 gg. (250 µg) con nebulizzatore Restare col bambino fino allarrivo dellambulanza seganale per iscritto le proprie valutazioni RICOVERO Giugno 2004 Salbutamolo+Ipatropium Bromuro - fino a 12 puffs con spaziatore ripetibile ogni min. nella 1° ora Betametasone per os 0,1- 0,2 mg./Kg Prednisone per os 1- 2 mg./Kg

13 Wheezing in età prescolare 1. La diagnosi differenziale 2. Il trattamento dellepisodio acuto 3. La gestione delle ricorrenze e la storia naturale la storia naturale

14 IL WHEEZING RICORRENTE GLI OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO OBIETTIVOTERAPEUTICOOBIETTIVOPREVENTIVO - evitare le ricorrenze - migliorare la qualità della vita - modificare la storia naturale

15 Laffascinante ipotesi di riuscire a modificare la storia naturale a modificare la storia naturale

16 ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA GENOTIPO AMBIENTE FENOTIPO = + ? ? ? ? ? ? IgE specifiche + prove cutanee Iperreattività bronchiale Sintomi IgE totali Inquinanti atmosferici Esercizio fisico Infezioni Allergeni Eosinofili Funzione respiratoria Obesità e fattori alimentari

17 La genetica delle malattie allergiche e asma H Sampson, Pediatric Allergy: Mosby, geni Sono stati individuati 39 geni da diversi studi come avere uninfluenza sullo sviluppo dellasma. Nello studio pubblicato su Nature, gli scienziati spiegano 60-70% come il rischio di soffrire d'asma sia superiore del 60-70% nei bambini con determinati marcatori genetici sul cromosoma 17 cromosoma 17 rispetto agli altri bambini.

18 Th1 Th2 Hay fever Asthma Atopic eczema APC High microbial turnover rate at MALT sites Traditional lifestyleHygienic lifestyle Low prevalence of atopy Allergy epidemic Hygiene Hypothesis Low microbial turnover rate at MALT sites APC allergens Type 2 polarising signals Type 1 polarising signals allergens microbes + Matricardi & Bonini CEA 2000

19 I bambini che vivono in fattoria hanno meno prevalenza di atopia e asma rispetto al gruppo di controllo. La differenza è maggiore per latopia. N.Eng.J.Med. 2011: 364; ESPOSIZIONE A MICROORGANISMI AMBIENTALI E ASMA NEI BAMBINI

20 Relazione tra esposizione ambientale a microbi e probabilità di asma Studio ParsifalStudio Gabriela N.Eng.J.Med. 2011: 364;

21 ORGANOGENESI POLMONARE Sviluppo polmonare intrauterino Stadio canalicolare Sviluppo polmonare extrauterino DBP Stadio sacculare Stadio alveolare Nascita pretermine Età gestazionale Vie aeree Acino polmonare Jobe AH et al: Current Opinion in Pediatrics, 13, 104, 2001 (modificata)

22 Stadi di sviluppo del polmone Il processo di maturazione delle vie aeree più distali non è concluso alla nascita ma si completa solo molto tempo dopo (con la formazione di nuove strutture e accrescimento di quelle già formate) terminando definitivamente alla pubertà.

23 Principali caratteristiche anatomo-patologiche dellasma bronchiale Ispessimento della membrana basale reticolare Iperplasia delle ghiandole della sottomucosa e delle cellule mucipare caliciformi Ipertrofia ed iperplasia della muscolatura liscia Desquamazione dellepitelio Angiogenesi e vasodilatazione Edema della mucosa e della sottomucosa con infiltrazione di eosinofili, linfociti T CD4 +, mastociti e neutrofili Tappi di muco nel lume bronchiale

24 è presente nei bambini asmatici già alletà di 4-5 anni non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni con broncostruzione reversibile. Il rimodellamento delle vie aeree:

25 Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Martinez: Pediatrics 2002;109:362 <3 anni 3-6 anni >6 anni Prevalenza di wheezing Wheezer precoci transitori Wheezer non-atopici Wheezer/asma IgE-associati Etá (anni) Fattori di rischio Aumentata resistenza delle vie aeree o dellacompliance dinamica. Prematurità. Fumo materno durante la gravidanzaed esposizione postnatale al fumo disigaretta Fattori di rischio Aumentata resistenza delle vie aeree o dellacompliance dinamica. Prematurità. Fumo materno durante la gravidanzaed esposizione postnatale al fumo disigaretta Fattori di rischio Infezioni da VRS Infezioni da virus: parainfluenzale,adenovirus, influenza,clamidia,citomegalovirus,rinovirus, infezionimiste Fattori di rischio Infezioni da VRS Infezioni da virus: parainfluenzale,adenovirus, influenza,clamidia,citomegalovirus,rinovirus, infezionimiste

26 criteri maggiori un genitore con asma un genitore con asma dermatite atopica dermatite atopica sensibiliz. aeroallergeni sensibiliz. aeroallergeni criteri minori sensibiliz. alimenti sensibiliz. alimenti wheezing al di fuori di episodi infettivi wheezing al di fuori di episodi infettivi eosinofilia (>4%) eosinofilia (>4%) Guilbert JACI 2004; 114:1282 Criteri di Rischio per Asma nellEarly Wheezing (Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori

27 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori Criteri di Rischio per Asma nellEarly Wheezing (Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Wheezing precoce frequente frequente No asma nel 73 % No asma nel 68 % (>3 episodi nellanno precedente) Criteri Maggiori Criteri Minori Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni aeroallergeni (Guilbert JACI 2004; 114:1282) 1. Rinite allergica 2. Wheezing 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%)

28 Criteri di Rischio per Asma nellEarly Wheezing (Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Wheezing precoce frequente frequente (>3 episodi nellanno precedente) Criteri Maggiori Criteri Minori Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni aeroallergeni (Guilbert JACI 2004; 114:1282) 1. Rinite allergica 2. Wheezing 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%) + Asma nel 59% Asma nel 76 % 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori

29 Allergy 2008: 63: 5–34 Consensus Report PRACTALL : Prevalenza della respiro sibilante in atto dalla Nascita a 13 anni

30 LAsma Bronchiale nel Bambino: raccomandazioni per la pratica clinica Raccomandazioni promosse dal Dipartimento di Pediatria AUSL di Moderna LA DIAGNOSI DI ATOPIA

31 I FARMACI PER IL CONTROLLO BETA 2 LONG ACTING ANTILEUCOTRIENI CORTISONICI INALATORI Salmeterolo > 4 anni Autorizazione uso LABA: Salmeterolo > 4 anni Formoterolo > 6 anni

32 Nellasma i LABA devono essere prescritti sempre come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori Nellasma i LABA devono essere prescritti sempre come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori e soltanto quando i corticosteroidi inalatori da soli non forniscano un adeguato controllo dei sintomi; i pazienti che presentano unasma grave o un rapido peggioramento dellasma non devono iniziare i LABA come monoterapia La terapia con i LABA deve essere instaurata a bassa dose e deve essere effettuato un adeguato controllo delleffetto della terapia prima di considerare lopportunità di aumentare la dose; i pazienti che presentano unasma grave o un rapido peggioramento dellasma non devono iniziare i LABA come monoterapia; la terapia con i LABA deve essere interrotta in assenza di benefici; Una volta raggiunto, in modo stabile, un buon controllo dellasma, si deve considerare lopportunità di ridurre la dose di LABA fino a sospenderne limpiego La terapia con i LABA deve essere controllata regolarmente. Una volta raggiunto, in modo stabile, un buon controllo dellasma, si deve considerare lopportunità di ridurre la dose di LABA fino a sospenderne limpiego; I LABA non devono essere prescritti per la prevenzione o per il sollievo dei sintomi dellasma indotti dallesercizio fisico mai in assenza di regolare terapia con i corticosteroidi per via inalatoria; I LABA non devono essere prescritti per la prevenzione o per il sollievo dei sintomi dellasma indotti dallesercizio fisico ove non necessari per il controllo dellasma e comunque mai in assenza di regolare terapia con i corticosteroidi per via inalatoria; limpiego di prodotti di associazione LABA- corticosteroidi per inalazione può risultare preferibile rispetto ai singoli componenti Se appropriato, limpiego di prodotti di associazione LABA- corticosteroidi per inalazione può risultare preferibile rispetto ai singoli componenti, per aumentare la compliance al trattamento congiunto. Aprile 2011 Raccomandazioni sulluso sicuro dei Beta Agonisti a lunga durata dazione (LABA) nella gestione dellasma

33 Studio PAC Studio PAC Studio PAC Studio PAC (Prevention of Asthma in Childhood). OBIETTIVO DELLO STUDIO: Valutare se in bambini figli di madre asmatica, al loro primo episodio di wheezing, l'uso intermittente, nei primi 3 anni di vita, di steroidi inalatori in corso di broncospasmo, rispetto al placebo, è in grado di ridurre i successivi sintomi respiratori. METODI Disegno: Studio Clinico Randomizzato (SCR). Occultamento della lista: eseguito. Mascheramento: lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi). Periodo di follow-up: 3 anni. Sede: Centro dell' Asma Pediatrico, Università di Copenhagen, Danimarca. Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. N Engl J Med 2006;354:

34 Studio PAC Studio PAC Studio PAC Studio PAC (Prevention of Asthma in Childhood). 301 bambini età media di 10.7 mesi (54% maschi) al momento del loro 1°episodio (iniziato da almeno 3 giorni) di wheezing I gruppo (n=151) budesonide spray 400 μgr X 1/die X 2 settimane II gruppo (n= 150) placebo X 2 settimane Disegno dello studio Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. N Engl J Med 2006;354:

35 Studio PAC Studio PAC Studio PAC Studio PAC (Prevention of Asthma in Childhood). Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. N Engl J Med 2006;354: EventiBudesonidePlaceboDifferenza assoluta (IC 95%)p Giorni liberi da wheezing (%)83%82%1% (da -4.8 a 6.9)NS Giorni liberi dall'assunzione di farmaci di sollievo 91%94%-3% (da -6.2 a 0.5)NS Resistenza delle vie aeree (kPa.sec.litro-1) dopo broncodilatatore (da a 0.11)NS Numero di episodi di wheezing/bambino/anno NS Durata media episodi di wheezing 10 gg -NS Numero di trattamenti con budesonide add on/bambino/anno NS Altezza in cm Maschi Femmine (da a 0.86) (da a 1.77) NS IRRNNT Ritiri a causa di wheezing persistente 24%21%17% (da -24 a 80)NS Quindi !!! Il trattamento non è riuscito neppure a modificare la durata media degli episodi acuti (10 giorni in entrambi i gruppi); l'altezza e la densitometria ossea non erano significativamente differenti. La risposta al trattamento non è risultata significativamente diversa fra coloro che presentavano o meno dermatite atopica nei primi 3 anni di vita.

36 Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354: Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids). OBIETTIVIO DELLO STUDIO: Verificare se nei bambini in età prescolare con wheezing ricorrente, ad alto rischio di sviluppare sintomi asmatici durante gli anni della scuola (in quanto positivi all'Indice Predittivo per l'Asma modificato) un trattamento di due anni con fluticasone propionato è più efficace del placebo nel ridurre la frequenza di sintomi asmatici e nel migliorare la funzionalità respiratoria durante il terzo anno di osservazione. METODI Disegno: Studio Clinico Randomizzato (SCR), stratificato per centro clinico e per età, a blocchi. Occultamento della lista: eseguito. Mascheramento: lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi). Periodo di follow-up: 3 anni.

37 Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids). 285 bambini 53% bianchi non-ispanici, 13% negri, 19% ispanici, età media 3 anni, I gruppo (n=143) fluticasone propionato spray 2 puff (1 puff = 44 μgr) X 2 /die X 2 anni II gruppo (n=142) placebo X 2 anni Disegno dello studio Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354:

38 EventiFluticasonePlacebop Giorni liberi da sintomi di asma (%) 86.8% (IC 95% da 81.2 a 90.9)85.9% (IC 95% da 79.9 a 90.3) 0.78 Uso supplementare di fluticasone (n.gg/anno) 20.1 (IC 95% da 16.5 a 24.6)27.0 (IC 95% da 22.5 a 32.7)0.007 Riacutizzazioni che richiedevano un ciclo di cortisone sistemico /bambino/anno 0.85 (IC 95% da 0.71 a 1.03)0.82 (IC 95% da 0.68 a 1.00)0.78 Visite non programmate /bambino/anno 1.08 (IC 95% da 0.91 a 1.29)0.88 (IC 95% da 0.72 a 1.07)0.11 Ricoveri per asma /100 bambini/anno 0.76 (IC 95% da 0.11 a 5.38)1.54 (IC 95% da 0.39 a 6.15)0.55 Uso dei broncodilatatori n. giorni/anno 18 (IC 95% da 14.4 a 21.6) 0.73 Uso del montelukast n.giorni/anno 22.2 (IC 95% da 18.3 a 27.3)25.8 (IC 95% da 21.3 a 31.2)0.22 Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids). Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354: Efficacia del trattamento con fluticasone vs placebo durante l'anno di osservazione Conclusioni: Nei bambini in età prescolare con wheezing ricorrente ad alto rischio di sviluppare asma, un trattamento di due anni con fluticasone non modifica lo sviluppo successivo dei sintomi, né la funzionalità polmonare, anche se è efficace nel mantenere parzialmente sotto controllo la malattia per il tempo in cui viene somministrata.

39 EventiFluticasonePlacebop Giorni liberi da sintomi di asma (%) 86.8% (IC 95% da 81.2 a 90.9)85.9% (IC 95% da 79.9 a 90.3) 0.78 Uso supplementare di fluticasone (n.gg/anno) 20.1 (IC 95% da 16.5 a 24.6)27.0 (IC 95% da 22.5 a 32.7)0.007 Riacutizzazioni che richiedevano un ciclo di cortisone sistemico /bambino/anno 0.85 (IC 95% da 0.71 a 1.03)0.82 (IC 95% da 0.68 a 1.00)0.78 Visite non programmate /bambino/anno 1.08 (IC 95% da 0.91 a 1.29)0.88 (IC 95% da 0.72 a 1.07)0.11 Ricoveri per asma /100 bambini/anno 0.76 (IC 95% da 0.11 a 5.38)1.54 (IC 95% da 0.39 a 6.15)0.55 Uso dei broncodilatatori n. giorni/anno 18 (IC 95% da 14.4 a 21.6) 0.73 Uso del montelukast n.giorni/anno 22.2 (IC 95% da 18.3 a 27.3)25.8 (IC 95% da 21.3 a 31.2)0.22 Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK Studio PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids). Però Attenzione !!! 0.7 cm Alla fine di questo periodo il gruppo attivo ha presentato una riduzione di 0.7 cm rispetto a quello placebo relativamente all'altezza (questa differenza è dovuta al rallentamento della crescita riscontrato soprattutto durante il 1° anno di trattamento). Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma N Engl J Med 2006;354: Efficacia del trattamento con fluticasone vs placebo durante l'anno di osservazione

40 Studio IFWIN Studio IFWIN Studio IFWIN Studio IFWIN (Inhaled Fluticasone in Wheezy INfants Study). Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Lancet 2006,368: OBIETTIVO DELLO STUDIO: Verificare se in bambini in età prescolare, a rischio di sviluppare asma in quanto figli di un genitore atopico, un trattamento fino a 5 anni di età con fluticasone propionato, iniziato ai primi episodi di wheezing, è più efficace del placebo nel ridurre la frequenza dei sintomi asmatici e nel migliorare la funzionalità respiratoria alla fine del periodo dello studio. METODI Disegno: Studio Clinico Randomizzato (SCR), stratificato per presenza di fumo passivo nell'ambiente domestico, di animali in casa, asma nella madre, età di comparsa del broncospasmo. Occultamento della lista: eseguito. Mascheramento: lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi). Periodo di follow-up: fino all'età di 5 anni.

41 Studio IFWIN Studio IFWIN Studio IFWIN Studio IFWIN (Inhaled Fluticasone in Wheezy INfants Study). 206 bambini (età media 1.7 anni, range anni) I pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere fino all'età di 5 anni I gruppo (n=102) fluticasone propionato spray 2 puff (1 puff = 50 μgr) X 2 /die II gruppo (n=104) placebo tramite distanziatore Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Lancet 2006,368: Disegno dello studio

42 Eventi Fluticasone PlaceboIRR (IC 95%) Pazienti con broncospasmo in corso (negli ultimi 12 mesi)* 52%47%11% (da -18 a 50) NS Pazienti che usavano correntemente farmaci per l'asma (negli ultimi 12 mesi)* 66% 0% (da -19 a 24) NS RRR (IC 95%) Pazienti che avevano avuto bisogno di aggiungere il fluticasone in aperto 41%43%3% (da -30 a 35) NS Studio IFWIN Studio IFWIN Studio IFWIN Studio IFWIN (Inhaled Fluticasone in Wheezy INfants Study). Però Attenzione !!! Dopo 6 mesi di trattamento i pazienti del gruppo fluticasone presentavano un'aumento di altezza significativamente minore di quella del gruppo placebo Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Lancet 2006,368:

43 EFFETTI NEGATIVI NON VALUTATI La dose che arriva al polmone (e che quindi viene assorbita) è nel bambino più piccolo estremamente variabile (J Pediatr. 1996;128:479-84) Gli steroidi potrebbero inibire lo sviluppo del polmone nel bambino dei primi anni di vita (Eur J Pediatr 2002;161:26) La riduzione del Ca nelle ossa come pure il rischio di cataratta legata agli steroidi inalatori è dose-totale/vita dipendente (Lancet 2000;355:1399. NEJM 1997;337:8) IN INFANT AND YOUNG CHILDREN

44 I FARMACI PER IL CONTROLLO ANTILEUCOTRIENI CORTISONICI INALATORI

45 leucotriene C4 Il riscontro di concentrazioni più elevate di leucotriene C4 nelle secrezioni nasofaringee dei bambini con broncospasmo indotto dalle infezioni virali, rispetto a quelle dei pazienti con sintomi solo a carico delle alte vie respiratorie. (J Allergy Clin Immunol 1999;103; ) 28 giorni la persistenza di questi markers fino a 28 giorni dallinizio della malattia respiratoria virale ne suggerisce anche un loro impiego al ungo termine. (Pediatr Res 1988;24:504-7) IL RAZIONALE PER LUSO DEL MONTELUCAST NELLA PROFILASSI DEL WHEEZING RICORRENTE D. Radzik. IL MONTELUKAST OFFRE BENEFICI CLINICI MODESTI NEL WHEEZING RICORRENTE DEL BAMBINO IN ETA PRESCOLARE. Medico e Bambino pagine elettroniche 2006; 9(1)

46 eosinofili Nel bambino con respiro sibilante frequente e fattori di rischio per asma (criteri di Castro-Rodriguez) cè il razionale per limpiego dello steroide inalatorio perché linfiammazione in questi casi è per lo più da eosinofili. - in questi soggetti la terapia preventiva con bassi dosaggi di steroidi per via inalatoria dovrebbe essere la prima opzione terapeutica. neutrofili Nel caso invece di respiro sibilante frequente, senza fattori di rischio per asma, linfiammazione è per lo più sostenuta da neutrofili (cellule che rispondono poco alla terapia steroidea). - Poiché in questi soggetti si trova una concentrazione elevata di leucotrieni nelle secrezioni bronchiali, esiste il razionale per limpiego del montelukast. L opinione dellesperto Attilio Boner Medico e Bambino 3/2005

47 Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, LeSouef P, Santanello N, Michele TM, Reiss TF, Nguyen HH, Bratton DL. Pediatrics 2001;108(3):E48. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. 689asma persistente N° 689 bambini (2-5 anni) con: asma persistente, 84 giorni TRATTAMENTO : montelukast per 84 giorni RISULTATI : N° giorni 50N° giorni con sintomi: gruppo montelukast gruppo placebo 54 (p = 0.012) N° giorni 41N° giorni uso beta2-agonisti: gruppo montelukast gruppo placebo 46 (p = 0.001) Efficacia montelukast = placeboEfficacia percepita dai genitori: montelukast = placebo

48 Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study OBIETTIVO DELLO STUDIO: Verificare se nei bambini in età prescolare (2-5 anni) affetti da wheezing ricorrente, il montelukast è più efficace del placebo nel ridurre la frequenza, la gravità, la durata degli episodi di riacutizzazione e la necessità di utilizzare cortisonici sistemici. METODI Disegno: Studio Randomizzato Controllato (SRC) vs. placebo; l'assegnazione dei pazienti nei rispettivi gruppi di trattamento è stata eseguita mediante una tabella di numeri random generata dal computer, a blocchi di quattro. Occultamento della lista di randomizzazione: adeguato. Mascheramento: : doppio cieco (investigatori, pazienti, valutatori degli eventi, analizzatori dei dati, sponsor). Periodo di follow-up: 48 settimane. PREvention of Viral-Induced Asthma

49 549 bambini fra 2 e 5 anni di età (mediana 44 mesi, 64% maschi) (mediana 44 mesi, 64% maschi) con una storia clinica di asma lieve con una storia clinica di asma lieve I gruppo (n=278) montelukast 4 mg (5 mg al compimento del sesto anno) X 12 mesi II gruppo (n= 271) placebo X 12 mesi Disegno dello studio Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study PREvention of Viral-Induced Asthma

50 EventiMontelukast Freq/anno Placebo Freq/anno RRR (IC 95%)Riduzione Assoluta numero eventi/anno Episodi di riacutizzazione d'asma % (da 17 a 44)0.74 Cicli di trattamento con steroidi orali % (da –25 a 46)0.11 Cicli di trattamento con steroidi inalatori % (da 6 a 62)0.44 Frequenza evento NNT Pazienti che hanno presentato episodi di asma 45% vs 56%19% (da 5 a 67)9 (da 6 a 37) Montelukast n. giorni Placebo n.giorni Riduzione assoluta dei tempo in giorni (p) Tempo trascorso per la prima riacutizzazione (p=0.024) Frequenza degli eventiIRRNNH Eventi avversi (correlati al farmaco) 5.0%4.1%23% (da –43 a 167)NS Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study

51 Montelukast 4 mg (n=265) Placebo (n=257) Rate exacerbations n°/yr 32% p Montelukast vs Placebo 4 – 5 mg for 1 year Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermittent asthma. Bisgaard H, Am J Respir Crit Care Med 2005;171: PREVIA Study PREvention of Viral-Induced Asthma Però Attenzione !!! Il n. assoluto di episodi passa da 3 a 1,6/anno nel gruppo montelukast e da 3 a 2,34 nel gruppo placebo. Questo vuol dire risparmiare 4-5 giorni di aerosol di salbutamolo/anno, a fronte di una terapia giornaliera di montelukast fatta per 48 settimane.

52 Conclusioni mie quindi…del tutto opinabili Il montelukast è senzaltro più attivo del placebo. Ma leffetto clinicamente non è molto rilevante. Gli steroidi somministrati per via inalatoria non sono molto più efficaci. E non sono del tutto esenti da effetti collaterali se utilizzati a lungo.

53 I FARMACI PER IL CONTROLLO CHE COSA CI DICONO LE LINEE GUIDA ?

54 Educazione allasma Controllo ambientale Somministrazione ß2-agonisti a rapida insorgenza dazione Aggiungere uno o più Aggiungere uno o entrambi Bassa dose di ICS* Media o alta dose di ICS più ß2-agonisti a lunga azione Glucocordicosterio di orali Trasformatore di leucotrieni** Trasformatore di leucotrieni Trattamento con anti Ig-E Bassa dose di ICS più trasformatore di leucotrieni** Rilascio sostenuto di teofillina Bassa dose di ICS più rilascio sostenuto di teofillina Opzioni di controllo RIDUZIONEAUMENTO STEP DI TRATTAMENTO STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 *glucocorticosteroidi inalati **recettori antagonisti o inibitori di sintesi Bambini <12 anni Media o alta dose di ICS Bassa dose di ICS+LABA° ° Autorizzzaione LABA: salmeterolo > 4 anni; Formeterolo > 6 anni Scelta uno Progetto Mondiale Asma

55 La maggior parte degli episodi di wheezing in età prescolare è di origine virale e non evolve in asma. Per la prevenzione delle riacutizzazioni in questi bambini: non consigliato uso continuativo degli ICS possibile impiego del montelukast su base individuale Per il trattamento delle riacutizzazioni confermato lutilizzo dei beta2-agonisti per via inalatoria non è raccomandato luso dello steroide orale. Tale trattamento va considerato in ospedale per pazienti gravi. Wheezing virus-indotto in età prescolare PROGETTO MONDIALE ASMA 2010

56 Revised edition july 2007 una Nel 2004 cè stata una importante aggiunta circa le indicazioni alluso preventivo degli steroidi per via inalatoria ai pazienti che si trovino in una qualunque delle seguenti condizioni (in questo caso comunque la forza della raccomandazione scende di livello rispettivamente per le 3 classi detà B,C,) : Esacerbazioni di asma negli ultimi due anni N.d.r.: non viene menzionata la frequenza richiesta Anzi, gli estensori di questa LG si premurano di precisare che una soglia di frequenza dei sintomi oltre la quale iniziare il trattamento preventivo non è fondatamente definibile E che studi recenti hanno stabilito un beneficio anche per forme lievi di asma con normale funzionalità respiratoria conservata Uso di beta2-agonisti tre o più volte a settimana Sintomi presenti tre o più volte a settimana, o risvegli notturni una o più volte a settimana Questa pregevole LG dice che, a qualunque età, gli steroidi per via inalatoria sono il farmaco preventivo per eccellenza E il grado di forza di questa raccomandazione è A, il massimo, per tutte e tre le classi (individui dai 12 anni in su, bambini tra i 5 e i 12 anni, bambini sotto i 5 anni)

57 Inhaled short-acting β 2 agonist as required Add inhaled steroid mcg/day*° or leukotriene receptor antagonist If inhaled steroid cannot be used Start at dose of inhaled steroid appropriate to severity of disease In children aged 2-5 years consider trial of Leikotriene receptor antagonist. In children under 2 years consider proceding to step 4 Refer to respiratory paediatrician BRITISH GUIDELINE OF THE MANAGEMENT OF ASTHMA JULY 2007 STEP 1: MILD INTERMITTENT ASTHMA STEP 2 : REGULAR PREVENTER THERAPY STEP 3 : ADD-ON THERAPY STEP 4 : PERSISTENT POOR CONTROL Patients should start treatment at the step most appropriate to the initial severity fo their asthma. *BDP or equivalent ° Higther nominal dose may be required if drug delevery in difficult

58 Durante i 2 anni di trattamento il gruppo Fluticasone ebbe significativamente Più giorni liberi da sintomi asmatici Meno esacerbazioni Minor utilizzo di farmaci controller Durante il 3° anno (senza trattamento) queste differenze si annullarono Alla fine del 3°, dopo 1 anno dalla sospensione del trattamento, la crescita staturale media del gruppo Fluticasone fu di 0.7 cm in meno (p = 0.008)

59 Laffascinante ipotesi di riuscire a modificare la storia naturale a modificare la storia naturale

60 Asthma in preschool children: the next challenge. Saglani S,Bush A Curr Opin Allergy Clin Immunol Apr;9(2): On the basis of current evidence, a trial of bronchodilators is first-line therapy for viral wheeze, and maintenance montelukast or inhaled steroids may be considered in preschool wheezers with persistent symptoms and risk factors for future asthma. No disease-modifying therapies are available. New therapeutic options for preschool wheezing disorders are desperately needed.

61 OBIETTIVO TERAPEUTICO Third international Pediatric Consensus Statement on the Management of Childhood (Asthma. Pedatric Pneumology 25:1-17 (1998) Nessun trattamento farmacologico e in grado di modificare stabilmente lasma Lasma e curabile ma non guaribile Lobiettivo della terapia e dunque quello di migliorare al massimo livello possibile lo stile di vita del paziente asmatico con il minimo di effetti negativi

62 Conclusioni (personali) 2011 Esistono differenti fenotipi del wheezing in età prescolare Derivano da studi epidemiologici preziosi e robusti Sono di grande aiuto nel comprendere la storia naturale del wheezing Possono essere di aiuto nellindividuare i soggetti a rischio di sviluppare asma…..... MA Sono ancora di poco aiuto nella pratica clinica per personalizzare la terapia dove solo il Pediatra Di Famiglia può prendere la strada giusta.

63 Grazie per lattenzione

64 Roth M. New Engl J Med 2004;351; I meccanismi del remodelling, almeno nella componente più importante dellipertrofia/iperplasia muscolare, sono determinati dallincapacità genetica di rispondere alleffetto antiproliferativo dei glucocorticoidi (endogeni ed esogeni). proprio dallincapacità genetica di rispondere alleffetto antiproliferativo dei glucocorticoidi (endogeni ed esogeni). LAURA TRAVAN, IRENE BERTI, GIORGIO LONGO (Medico e Bambino 2005;24: )

65 Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Martinez: Pediatrics 2002;109:362 <3 anni 3-6 anni >6 anni Prevalenza di wheezing Wheezer precoci transienti Wheezer non-atopici Wheezer/asma IgE-associati Etá (anni) Fattori di rischio Aumentata resistenza delle vie aeree o dellacompliance dinamica. Prematurità. Fumo materno durante la gravidanzaed esposizione postnatale al fumo disigaretta Fattori di rischio Aumentata resistenza delle vie aeree o dellacompliance dinamica. Prematurità. Fumo materno durante la gravidanzaed esposizione postnatale al fumo disigaretta Fattori di rischio Infezioni da VRS Infezioni da virus: parainfluenzale,adenovirus, influenza,clamidia,citomegalovirus,rinovirus, infezionimiste Fattori di rischio Infezioni da VRS Infezioni da virus: parainfluenzale,adenovirus, influenza,clamidia,citomegalovirus,rinovirus, infezionimiste

66 Le alterazioni spirometriche irreversibili che troviamo nellasmatico più grave, non sono presenti nel primo anno di vita, ma si strutturano successivamente entro i primi sei anni e … non sono modificabili con la terapia steroidea. tracking Questo fenomeno è stato etichettato con il termine tracking, per indicare che i valori spirometrici di ogni asmatico mantengono nel tempo sempre la stessa traccia, senza ulteriori scostamenti dalla normalità. IL FENOMENO DEL TRACKING Sears M. N Engl J Med 2003;349:1414

67 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori Criteri di Rischio per Asma nellEarly Wheezing (Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Criteri Maggiori Criteri Minori Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni aeroallergeni Wheezing precoce frequente frequente No asma nel 73 % No asma nel 68 % (Guilbert JACI 2004; 114:1282) (>3 episodi nellanno precedente) 1. Rinite allergica 2. Wheezing 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%)

68 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori Criteri di Rischio per Asma nellEarly Wheezing (Castro-Rodriguez, AJRCCM 2000;162:1403) Criteri Maggiori Criteri Minori Criteri Maggiori Criteri Minori 1. Asma nei genitori 2. Dermatite atopica 3. Sensibilizzazione aeroallergeni aeroallergeni 1. Rinite allergica 2. Wheezing 2. Wheezing al di fuori di episodi infettivi 3. Eosinofilia (> 4%) + Wheezing precoce Asma nel 59% Asma nel 76 % (Guilbert JACI 2004; 114:1282) Wheezing precoce frequente frequente (>3 episodi nellanno precedente)

69 Fenotipi di asma Bambini piccoli (0–2 anni di età) Bambini in età prescolare (3–5 anni di età) Bambini in età scolare (6–12 anni di età) Adolescenti.

70 Fenotipi di asma in bambini di età >2 anni Da notare che i fenotipi sono unutile guida al problema predominante e che la sovrapposizione dei fenotipi è frequente.

71 Sintomi e segni suggestivi di diagnosi alternative (SIGIN) ( Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) ( Scottish Intercollegiate Guidelines Network - The British Thoracic Society ) Dati CliniciPossibile diagnosi Anamnesi familiare e perinatale Sintomi presenti dalla nascita o patologie polmonari in epoca perinatale Fibrosi cistica, broncodisplasia, discinesia ciliare, patologia malformativa Storia familiare di patologie polmonari rareFibrosi cistica, patologia malformativa, malattie neuromuscolari Patologie gravi delle prime vie aereeDifetti immunitari Segni e Sintomi Tosse catarrale persistenteFibrosi cistica, aspirazioni ricorrenti, difetti immunitari Vomito o rigurgiti eccessiviReflusso gastro-esofageo con o senza aspirazione DisfagiaDisturbi della deglutizione (con o senza aspirazione) Voce o pianto anormalePatologie del laringe Reperto toracico patologico distrettualePatologia malformativa, sequele postinfettive, bronchiectasie, tubercolosi Stridore inspiratorio insieme al wheezingPatologie del laringe o delle vie aeree principali Scarso accrescimentoFibrosi cistica, difetti immunitari, reflusso gastro-esofageo Accertamenti Alterazioni radiologiche focali o persistentiPatologia malformativa, sequele postinfettive, aspirazione ricorrente, inalazione di corpo estraneo, bronchiectasie, tubercolosi

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74 Diagnosi e trattamento dellasma infantile: consensus report PRACTALL Farmacoterapia: Obiettivo della farmacoterapia è il controllo dei sintomi e la prevenzione delle esacerbazioni con minimi effetti indesiderati legati ai farmaci. Il trattamento va somministrato per step secondo la persistenza, la severità, e/o la frequenza dei sintomi e deve tener conto del fenotipo asmatico che si presenta. Va notato che alcuni bambini non rispondono a terapie specifiche. Chi inizia una nuova terapia deve essere monitorato modificando, se necessario, la terapia stessa.

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76 Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma: outcome at age 42 and asthma: outcome at age 42 (BMJ 2003;326: ) % a 7 anni a 7 anni 77% 48% 24% EVOLUZIONE FAVOREVOLE a 42 anni

77 Wheezing in età prescolare 1. La diagnosi differenziale 2. Il trattamento dellepisodio acuto 3. La gestione delle ricorrenze

78 ESPOSIZIONE A MICROORGANISMI AMBIENTALI E ASMA NEI BAMBINI Circa pz che vivono in fattoria o nelle aree suburbane (Parsifall e Gabriela) Età 6-13 aa Il 1° st. testava la prevalenza dellasma e dellatopia. Il 2° st. cercava di identificare cause ambientali dellasma. 18 mesi di esposizione a differenti concentrazioni di microorganismi indoor. N.Eng.J.Med. 2011: 364;

79 40-60% 25-35% 20-40% 5-15% RISCHIO DI SVILUPPARE ALLERGIA IN BASE ALLA FAMILIARITA Rischio di sviluppare allergia

80 Evoluzione del Wheezing delletà prescolare

81 Childhood Asthma Transient Wheezers Late Onset Wheezers Persistent Wheezers Adolescent Asthma Adult Asthma None Present COPD Smoking Persistent Mild Symptoms Remission Atopy Persistent Inflammation Present (Severe) Childhood Asthma Adolescent Asthma

82 Classificazione Enfisema Polmonare centrolobulare panlobulare

83 NATIONAL ASTHMA EDUCATION AND PREVENTION PROGRAM EXPERT PANEL REPORT: GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA UPDATE ON SELECTED TOPICS-2002 IN INFANT AND YOUNG CHILDREN: evidence D … un trattamento di fondo con S.I. va fortemente considerato (evidence D) se: più di tre episodi/ultimo anno di wheezing + UN FATTORE MAGGIORE DI RISCHIO - dermatite atopica - un genitore con asma Sensibilizzazione aeroallergeni - Sensibilizzazione aeroallergeni oppure DUE FATTORI MINORI DI RISCHIO - eosinofilia > 4% - fischio fuori infezione - rinite allergica The Journal of Allergy and Clinical Immunology Nov 2002;110(5) (Guilbert JACI 2004; 114:1282)

84 Diagnosi e trattamento dellasma infantile: consensus report PRACTALL Farmacoterapia: Obiettivo della farmacoterapia è il controllo dei sintomi e la prevenzione delle esacerbazioni con minimi effetti indesiderati legati ai farmaci. Il trattamento va somministrato per step secondo la persistenza, la severità, e/o la frequenza dei sintomi e deve tener conto del fenotipo asmatico che si presenta. Va notato che alcuni bambini non rispondono a terapie specifiche. Chi inizia una nuova terapia deve essere monitorato modificando, se necessario, la terapia stessa.


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