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PATOLOGIA DORGANO INSULTO ALTERAZIONE MOLECOLARE (Patologia Molecolare) ALERAZIONE DELLOMEOSTASI CELLULARE ADATTAMENTOALTERAZIONE DI FUNZIONE (Patologia.

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2 PATOLOGIA DORGANO INSULTO ALTERAZIONE MOLECOLARE (Patologia Molecolare) ALERAZIONE DELLOMEOSTASI CELLULARE ADATTAMENTOALTERAZIONE DI FUNZIONE (Patologia Cellulare) Correzione dellalterazioneNECROSI ALTERAZIONI DORGANISMO (Alterazionidell omeostasidorganismo) FENOMENI REATTIVI (Rigenerazione e Riparazione) IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA

3 OMEOSTASI: capacità di un sistema di mantenere costanti le proprie caratteristiche. IN CAMPO BIOLOGICO: capacità di una funzione di mantenere costanti i propri valori 0MEOSTATICI si dicono i meccanismi che servono a mantenere lomeostasi

4 PATOLOGIA DORGANO INSULTO ALTERAZIONE MOLECOLARE (Patologia Molecolare) ALERAZIONE DELLOMEOSTASI CELLULARE ADATTAMENTOALTERAZIONE DI FUNZIONE (Patologia Cellulare) Correzione dellalterazioneNECROSI ALTERAZIONI DORGANISMO (Alterazionidell omeostasidorganismo) FENOMENI REATTIVI (Rigenerazione e Riparazione) IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA

5 IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule che lo compongono APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono ATROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule

6 ADATTAMENTO A livello di cellula A livello di tessuto IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule che lo compongono ATROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono

7 Cause di ipertrofia/iperplasia Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico) Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule) Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dellutero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina durante il ciclo) Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo) Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi)

8 Cause di atrofia/aplasia Ridotta funzione (ipotrofia muscolare) Ridotto apporto calorico Ridotta stimolazione ormonale Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno Ridotta innervazione Compressione Malattie febbrili o autoiimunitarie prolungate Tumori (cachessia)

9 Figure 1-1 Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier

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11 GLI EVENTI CHE PORTANO ALLA MORTE CELLULARE SONO – DA UN CERTO PUNTO IN POI – STEREOTIPATI ED INDIPENDENTI DALL O STIMOLO CHE INDUCE LA MORTE STESSA

12 Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier IL DANNO – E LA MORTE CELLULARE – SONO SPESSO CAUSATI DA ACCUMULI DI SOSTANZE DI DIVERSA NATURA ED ORIGINE ALLINTERNO DELLA CELLULA

13 Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier

14 Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier

15 MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALLESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

16 In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicemente riparati con una cicatrice. La formazione di una cicatrice è uno dei meccanismi con i quali la reazione al danno, innescata dalla necrosi, causa patologia

17 Figura Le reazioni a finalità difensiva attivate durante il processo della riparazione delle ferite. Dal volume: Pontieri Patologia GeneralePiccin Nuova Libraria S.p.A. La rigenerazione e riparazione dei tessuti dipende dalla sviluppo di una risposta stereotipata che coinvolge componenti cellulari e non cellulari implicate anche nelle difese biologiche contro le infezioni

18 Il processo riparativo coinvolge elementi cellulari e non che regolano la formazione di tessuto connettivo che sostituisce il tessuto che non è stato rigenerato con la formazione di una cicatrice (fibrosi o processo fibrotico) La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

19 Secondo la classica definizione di Bizzozzero la capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili. Tale definizione è in parte imprecisa.

20 Cellule Perenni (non hanno capacità mitotica) neuroni Cellule muscolari scheletriche e cardiache adipociti (?)

21 Cellule Stabili (hanno una capacità mitotica limitata, in risposta a stimoli appropriati) epatociti cellule muscolari lisce Fibroblasti ed endoteli

22 Cellule labili (hanno capacità mitotica) Cellule emopoietiche (del sangue. Però non tutte le differenziate) cellule epiteliali: cute, intestino

23 The extent to which the effects of ageing on the resident stem cells determine the phenotype of an aged tissue is likely to correlate with the extent to which stem cells are responsible for normal tissue homeostasis and repair. Along this spectrum, tissues generally fall into one of three categories. First, tissues with high turnover (such as blood, skin and gut) have a prominent stem-cell compartment and, by definition, have high regenerative capacity. Second, tissues with low turnover but high regenerative potential might use different strategies to ensure effective repair in the setting of acute injury. In skeletal muscle, for example, differentiated myofibres are unable to proliferate to generate new tissue, so muscle must rely on resident stem cells for all turnover and repair. For the liver, it seems that differentiated hepatocytes can proliferate sufficiently to mediate effective tissue remodelling, repair and replacement normally, whereas stem cells might be recruited in the setting of severe injury. Third, tissues with low turnover and low regenerative potential might have stem cells that mediate only limited tissue repair. Although there is much interest in harnessing the potential of stem cells in the brain and heart for therapeutic purposes, for example, there is limited endogenous repair capacity of these tissues following acute injuries. Nature vol. 441 (29 Giugno 2006), pag I progressi fatti nella caratterizzazione delle cellule staminali suggeriscono una riclassificazione Delle capacità rigenerative di un tessuto che tiene conto: 1.Delle capacità proliferative delle cellule differenziate 2.Dellentità del comparto di cellule staminali in grado di differenziare

24 Figura Rapporti esistenti tra tipo cellulare danneggiato, rigenerazione e restituito ad integrum. Dal volume: Pontieri Patologia GeneralePiccin Nuova Libraria S.p.A.

25 Nellorganismo esistono – forse per tutta la durata della vita - cellule staminali (stem cells) che sono in grado di formare cellule differenziate in grado di svolgere specifiche funzioni

26 Le cellule staminali possono essere multipotenti o unipotenti

27 Il concetto che sta emergendo è che la multipotenzialità delle cellule staminali rappresenta più la regola che leccezione.

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29 La multipotenzialità delle cellule staminali potrebbe consentire: -di isolarle da un tessuto accessibile. -di poterle espandere in coltura senza che perdano la loro staminalità (capacità di auto-rinnovamento). -di veicolarle (per esempio attraverso il sangue) al tessuto danneggiato.

30 Le cellule staminali embrionali sono presenti nella massa cellulare interna della blastocisti, poco prima dellimpianto nella mucosa uterina.

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32 Le cellule staminali embrionali possono essere coltivate per lunghi periodi e indotte a differenziare in tutti i tessuti dellorganismo. Per questa caratteristica vengono anche definite totipotenti. Sono state ottenute cellule staminali embrionali umane e queste possono differenziare in cellule di diversi tessuti. Queste però non potrebbero essere trapiantate in altri pazienti In quanto immunologicamente diverse e quindi rigettabili Questo inconveniente puo essere teoricamente aggirato mediante la clonazione terapeutica

33 Clonazione: Duplicazione di un animale (o delluomo) mediante trasferimento del nucleo di una cellula somatica differenziata in un ovocita enucleato e successivo impianto nellutero della cellula risultante in modo da determinare lo sviluppo intrauterino di un organismo completo e la sua successiva nascita

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35 Qual è la cellula staminale migliore? Quella adulta o quella embrionale? Risposta scientifica Risposta etica legislazione

36 INVECCHIAMENTO E un processo programmato ? In tal caso quali geni sono coinvolti? E un processo acquisito ? Potrebbe essere la somma di danni più o meno contrastati da sistemi riparativi. In tal caso, si può distinguere il processo di invecchiamento (oggetto di studio della gerontologia) dalle malattie che si accompagnano ad esso (oggetto di studio della geriatria) ? Lanziano ha modificazioni delle funzioni endocrine, immunologiche, circolatorie, muscolari per fattori genetici ed esogeni. Linvecchiamento non ha una sola causa

37 Durata media della vita (o aspettativa media di vita) : età cui sopravvive il 50% dei nati. E aumentata per il miglioramento delle condizioni igieniche, vaccinazioni, terapia Durata massima della vita: limite massimo di durata di vita di una specie (uomo: anni; topo: 2 anni; cane: 20 anni). Questa non si è modificata (base genetica ?)

38 Senescenza replicativa (fenomeno di Hyflick e teoria dei telomeri)

39 Ipotesi della programmazione Esperimento di Hayflick: - I fibroblasti umani in vitro possono fare circa 50 passaggi in coltura, poi non si replicano più: è perché si danneggiano o perché cè un programma che controlla la replicazione? - Se a 20 passaggi li congelo e poi li ricoltivo dopo 1-2 anni, le cellule completano le divisioni che mancano (arrivano a 50) - Se prendo i fibroblasti da un adulto o da un anziano ho meno passaggi che se li prendo da un embrione o da un bambino. -Se trapianto i nuclei di cellule già proliferate, la cellula trapiantata si divide per un numero di volte che dipende da quanti passaggi ha fatto la donatrice. Le cellule di pazienti con Progeria si comportano come quelle di un anziano Quindi cè un orologio biologico che regola la capacità di divisione cellulare Linvecchiamento potrebbe derivare dalla incapacità di sostituire le cellule morte. Però: La cellula tumorale è immortale e sfugge a questa regola, continuando a dividersi allinfinito

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42 Sindrome di Werner: Autosomica recessiva - Quadro clinico: perdita dei capelli, atrofia cutanea, malattia cardiaca precoce, neoplasie -Il gene responsabile codifica per enzimi implicati nella riparazione e/o replicazione del DNA (conformazione del DNA) Ne consegue instabilità cromosomica e accumulo di mutazioni. Progeria (malattia di Hutchinson-Gilford) Quadro clinico: Alopecia, atrofia della cute e dello scheletro, aterosclerosi accelerata Cè accorciamento dei telomeri, basso livello di enzimi antiossidanti (es. glutatione perossidasi). Forse cè ossidazione e accorciamento dei telomeri da parte dei radicali liberi dellossigeno Il gene responsabile è LMNA che codifica per lamina, proteina dellinvolucro nucleare. In seguito a mutazione di un singolo nucleotide si ha si ha attivazione di un sito di splicing criptico che comporta la sintesi di una proteina con 50 AA in meno al C-terminale

43 Figura Sindrome di Werner in soggetto di 28 anni. Dal volume: Pontieri Patologia GeneralePiccin Nuova Libraria S.p.A.

44 INVECCHIAMENTO Senescenza replicativa (fenomeno di Hyflick e teoria dei telomeri) Eventi endogeni (usura somatica) Effetti del metabolismo: glucotossicità, Produzioni di radicali dellossigeno Sommazione di danni: ridotta produzione di ormoni; riduzione difese biologiche, alterazione di funzioni di organi Cause genetiche vere e proprie Eventi esogeni Radiazioni e inquinanti Processi infettivi Abitudini di vita: alimentazione, fumo, alcool e droghe, sedentarietà

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