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Semantica dellalimentazione Appetito –desiderio* di (quel) cibo; piacevole. Fame –bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole. Pienezza –fine del bisogno.

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2 Semantica dellalimentazione Appetito –desiderio* di (quel) cibo; piacevole. Fame –bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole. Pienezza –fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto. Sazietà. –mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto. Appetito –desiderio* di (quel) cibo; piacevole. Fame –bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole. Pienezza –fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto. Sazietà. –mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto. * Mediato da fattori non energetici

3 CIBO Sazietà Pienezza Pienezza precoce tardivo Sensoriale Post-ingestione Cognitiva Centrale Post-assorbimento Metabolica Mediazione

4 APO LH DMH PFH ARC VMH PVN APO = Area PreOttica LH = Lateral Hypothalamus DMN = DorsoMedial Nucleus PFH = PeriFornicolal Hypothalamus VMH = VentroMedial Hypothalamus ARC = Arcuatus Nucleus PVN = ParaVentricular Nucleus Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i segnali di controllo del consumo di cibo

5 IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA FAME (blu) E ALLA SAZIETA (giallo) Tataranni et al, 1999

6 Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dellalimentazione Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Neurotrasmettitori

7 Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dellalimentazione Ormoni –Glucocorticoidi –Aldosterone –Estrogeni –Insulina –Cholecistokinina –GLP-1 –PYY –Grelina Citochine –Leptina –Resistina –Adiponectina –IL-6 –TNF-alfa Ormoni –Glucocorticoidi –Aldosterone –Estrogeni –Insulina –Cholecistokinina –GLP-1 –PYY –Grelina Citochine –Leptina –Resistina –Adiponectina –IL-6 –TNF-alfa Neuropeptidi –Neuropeptide Y –Grelina –Galanina –Opioidi –Endocannabinoidi –GHRH –CRH –MCH –Orexina –CART –AGRP –POMC –OXM Neuropeptidi –Neuropeptide Y –Grelina –Galanina –Opioidi –Endocannabinoidi –GHRH –CRH –MCH –Orexina –CART –AGRP –POMC –OXM

8 Nutrienti e neurotrasmettitori capaci di regolare lalimentazione Nutrienti ematici –Glucosio –Acidi grassi –Aminoacidi –Lattato –Corpi chetonici Nutrienti ematici –Glucosio –Acidi grassi –Aminoacidi –Lattato –Corpi chetonici Neurotrasmettitori –Noradrenalina –Dopamina –Serotonina –GABA –NO Neurotrasmettitori –Noradrenalina –Dopamina –Serotonina –GABA –NO

9 NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina SEGNALI ORESSIGENI

10 NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina Galanina SEGNALI ORESSIGENI

11 NPY (Neuropeptide Y) E sintetizzato prevalentemente nel ARC Proietta afferenze a PVN, DMN e LH E il più importante attivatore di consumo di cibo; risponde sia la digiuno che alla restrizione calorica Stimola la produzione di altri segnali oressigeni, quali le ß-endorfine E co-espresso con AgRP

12 Nucleo Arcuato (ARC) POMC cells MSH AgRP NPY Leptina Nucleo Paraventricolare (PVN) ß-endorfine MC3-4R Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CART GLP1 CB-1

13 R. Gast WATi ng*mg -1 *min -1 Controlli Dopo NPY Effetto della i.c.v. di NPY sullutilizzazione insulino-mediata di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi ** Vettor, 1996

14 La somministrazione i.c.v. di NPY in ratti normali determina una situazione metabolica che è simile a quella osservata nella fase dinamica dellobesità genetica di modelli animali ed è similare a quanto osservato nella sindrome metabolica umana.

15 Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB), obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/- OB/OB ob/obob/ob NPY -/-

16 NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina SEGNALI ORESSIGENI

17 MCH (Melanin Concentrating Hormone) E sintetizzato nellipotalamo laterale Proietta afferenze a molte aree ipotalamiche Attiva il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY La sua azione è potenziata dal NPY e dagli Endocannabinoidi

18 ARC (Nucleo Arcuato ) POMC cells MSH AgRP NPY Leptina PVN (Nucleo Paraventricolare ) ß-endorfine MC3 MC4 Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1 LH - Ipotalamo laterale CB-1 MCH Digiuno EC NPY CART GLP1

19 Segal-Lieberman et al, 2003 Lormone MCH è un mediatore critico del fenotipo leptino- carente

20 NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina SEGNALI ORESSIGENI

21 Endocannabinoidi (Anandamide) Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi, specie NPY e -Endorfine Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY La loro azione è potenziata dal NPY e dalle -Endorfine ed inibita dalla leptina La loro azione è simile a quella del 9-THC

22 Hypothalamic levels of arachinodoyl ethanolamina (anandamide: AEA), 2- arachidonoyl glycerol (2-AG) and palmitoyl ethanolamide (PEA) Di Marzo et al, 2001 obese db/db mice lean controls

23 Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake VINCENZO DI MARZO*, SRAVAN K. GOPARAJU, LEI WANG, JIE LIU, SÁNDOR BÁTKAI, ZOLTÁN JÁRAI, FILOMENA FEZZA*, GRANT I. MIURA§, RICHARD D. PALMITER§, TAKAYUKI SUGIURA & GEORGE KUNOS Nature 410, (2001)

24 Hypothalamic levels of anandamide and 2-arachidonoyl glycerol 125 µg leptin 250 µg leptin Di Marzo et a, 2001

25 Cota et al, 2003

26 Effect of SR141716A (CB1-inibhitor) on food intake in non-fasted db/db mice hours food intake (gr x mouse) Vehicle SR141716A Di Marzo et al, 2001

27 Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nellintervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo. Cota et al, 2003

28 NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina SEGNALI ORESSIGENI

29 Oppioidi endogeni ( -Endorfine) Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dellAgRP La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi

30 ARC (Nucleo Arcuato ) POMC cells MSH AgRP NPY Leptina PVN (Nucleo Paraventricolare ) ß-endorfine MC3 MC4 Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1 LH - Ipotalamo laterale CB-1 MCH Digiuno EC NPY CART GLP1

31 NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni -Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina SEGNALI ORESSIGENI

32 Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo

33 Ruolo della grelina nella regolazione centrale dellalimentazione MASAMITSU NAKAZATO et al, Nature 409, (2001);

34 Oxintomodulin suppress appetite and reduces food intake in humans (Cohen et al, 2003). OXM Gut (post postprandially) Brain GutGhrelin Food Intake

35 Livelli (%) di grelina in alcuni disturbi dellalimentazione Tanaka et al, 2003 Grelina (%)

36 Effetto della somministrazione icv di un antagonista NPY (D-Tyr27, 36, D-Thr32) o di un antagonista GHRH (MZ-4-71) sulla stimolazione al consumo di cibo da parte della Grelina Bagnasco et al, ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 ControlliGrelina Grelina + ant NPY * Consumo di cibo (g) Grelina + ant GHRH

37 Livelli e secrezione gastrica del mRNA della grelina nel ratto DigiunoPost-prandiali Lee et al, 2002 (modified) * *

38 NPY Svuotamento gastrico Citokine IL 1-ß (Cachetizzanti) Fame GRELINA DIGIUNO Glicemia IRI Leptina PASTO Leptina IRI Glicemia Distensione gastrica FAME ANORESSIA NERVOSA ETA OBESITA BMI leptina + +

39 Leptina Insulina Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) Corticotropin Releasing Hormone (CRH) Urocortina Leptina Insulina Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) Corticotropin Releasing Hormone (CRH) Urocortina SEGNALI ANORESSIGENI


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