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Adroterapia Studente: Luca Indovina Corso di Radiobiologia - Prof. M. Belli Scuola di Specializzazione in Fisica Sanitaria Policlinico Universitario Gemelli.

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Adroterapia. Le particelle cariche (protoni o ioni più pesanti anche di energia relativamente elevata) perdono energia durante linterazione con la materia.

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1 Adroterapia Studente: Luca Indovina Corso di Radiobiologia - Prof. M. Belli Scuola di Specializzazione in Fisica Sanitaria Policlinico Universitario Gemelli -Roma Anno accademico 2003/04 Roma, 25 Ottobre 2004

2 Ladroterapia consiste nellimpiego di particelle subatomiche (principalmente protoni, ioni e neutroni) nella terapia delle patologie neoplastiche, sfruttando le loro particolari proprietà fisiche e radiobiologiche. I primi trattamenti furono effettuati a Berkeley nel 1954 con i protoni e nel 1957 con gli ioni. Successivamente numerosi centri, nati prevalentemente per ricerca fisica, hanno iniziato a trattare pazienti con adroni, dedicandovi parte della loro attività.

3 - Terapia con... - Principi base di radioterapia - Influenza del LET, dell'RBE e dell'OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

4 Terapia con fotoni, elettroni, neutroni e protoni Elettroni:migliore distribuzione di dose in profondità ma la considerevole diffusione laterale ne limita l'utilizzo per tumori localizzati in profondità; (30 MeV) Fotoni: Diffusione laterale e distribuzione della dose in profondità non è selettiva a causa della decrescita esponenziale della deposizione di energia; (30 MeV) Neutroni:trattamento di tumori radioresistenti a causa della grande deposizione di energia anche se, come i fotoni, presentano assorbimento di tipo esponenziale; (30 MeV) Protoni:ottima accuratezza balistica rispetto ai precedenti (trattamento di organi critici) ma stessa efficacia dei fotoni e degli elettroni nel trattamento dei tumori radioresistenti; (200 MeV) "... si stima che circa il 20% dei tumori sia radioresistente a terapia con elettroni e fotoni"

5 Terapia con cattura neutronica nel Boro e con ioni leggeri Cattura Neutronica nel Boro: Per vari motivi alcuni composti del Boro possono accumularsi in alcuni tumori (per es. il glioma). In seguito all'irradiazione con neutroni, gli atomi di boro catturano i neutroni e danno luogo a uno ione litio ed una particella alfa. Queste particelle sono di alta energia e la lunghezza di traccia nel tessuto è inferiore al millimetro, in modo che esse rilasciano tutta la loro energia nel tumore. Si stima che in questo modo, a parità di dose nei tessuti circostanti normali, la dose assorbita dal tumore stesso possa essere aumentata di un terzo. Ioni leggeri: Fasci di ioni leggeri, come quelli di Carbonio, ossigeno e neon, viaggiano praticamente in linea retta con diffusione laterale trascurabile e depositano una gran parte della loro energia alla fine del loro percorso. Questo permette una ben definita distribuzione della dose in profondità, migliore anche rispetto a quella dei protoni. Inoltre, a causa della intensa ionizzazione locale, sono più efficaci contro i tumori radioresistenti.

6 - Terapia con... - Principi base di radioterapia - Influenza del LET, dell'RBE e dell'OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

7 Radioterapia (1) Fornire al "bersaglio" una dose tanto alta da distruggerlo mantenendo al tempo stesso la dose ai tessuti circostanti, inevitabilmente irradiati, entro limiti tali da non comportare complicazioni e danni gravi o irreversibili. Rapporto Terapeutico:rapporto tra la dose D 2 corrispondente al 50% di probabilità di fare danni e la dose D 1 corrispondente al 50% di probabilità di ottenere il controllo locale del tumore.

8 Radioterapia (2) La probabilità di curare il tumore senza indurre effetti collaterali indesiderati aumenta con la "selettività balistica" o "conformità" dell'irradiazione, ovvero massimizzando la differenza tra la dose al bersaglio e la dose ai tessuti sani coinvolti nell'irradiazione stessa. L'ottimizzazione della dose assorbita attraverso: - Probabilità di controllo del tumore (TPR) - Probabilità di danni ai tessuti normali (NTCP) Questi due parametri tengono conto della radiosensibilità delle cellule e dello schema adottato per il frazionamento della dose. La qualità della radiazione (X e gamma) non varia sostanzialmente nellattraversare i tessuti, cosicché leffetto biologico è determinato dalla dose assorbita D.

9 - Terapia con... - Principi base di radioterapia - Adroterapia: LET, RBE e OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

10 Le particelle cariche (protoni o ioni più pesanti anche di energia relativamente elevata) perdono energia durante linterazione con la materia biologica cambiando il loro LET e dando luogo ad altre particelle pesanti cariche. La qualità della radiazione varia durante lattraversamento dei tessuti. Gli effetti di irradiazione di un tumore (la dose) dipendono : LET (Linear Energy Transfer) = E / x RBE (Relative Biological Effectiveness) = D / D OER (Oxigen Enhauncement Ratio) = D / D 0 (D 0 è la dose in aria per il tessuto completamente ossigenato in aria a pressione normale) L'effetto della irradiazione dipende sia dal tipo di radiazione utilizzata che dalle caratteristiche del tessuto irradiato. (proprietà fisiche e biofisiche della radioterapia) in Protonterapia: D eq = D RBE Piano di trattamento su curve isodose ed isoeffetto Adroterapia

11 Valori di LET (Linear Energy Transfer) per vaie particelle Si nota che gli ioni di Carbonio hanno un LET 100 volte maggiore del LET dei fasci convenzionali di fotoni

12 RBE (Relative Biological Effectiveness) con valore di sopravvivenza > 10% Ad aumentare del LET aumenta l'RBE, dunque gli ioni C ed Ne sono più efficaci dei fotoni nel danneggiamento delle cellule anche di un fattore 3. E' necessario determinare l'RBE di un fascio terapeutico nei vari punti del tessuto attraversato in quanto il fascio varia il suo LET nel percorso attraversato. (metodi montecarlo)

13 Un Semiempirico approccio nella valutazione dell'RBE (Belli et al.) (1) Esperimenti su colture cellulari determinano curve dose-risposta a seguito di irraggiamento con fasci monoenergetici e si ottengono le relative curve sopravvivenza cellulare. Si ipotizza che la sopravvivenza cellulare vada come exp (- D - D 2 ) e con un fit si ottengono i valori dei parametri. e dipendono dallenergia delle particelle incidenti e questo esprime il fatto che lefficacia biologica dipende dallenergia Ma negli irraggiamenti in adroterapia si è in una situazione molto lontana da quella di un fascio monoenergetico. Infatti anche se il fascio iniziale fosse monoenergetico, dopo che esso ha attraversato un certo spessore di materiale, in particolare il tessuto anteposto al volume bersaglio, le particelle che lo costituiscono hanno una distribuzione energetica non più praticamente piccata su di un singolo valore, e la larghezza di questa distribuzione aumenta con lo spessore attraversato; (Straggling)... non mi inoltro troppa ma risultati sperimentali mostrano che l'RBE dipende oltre che dall'LET anche dallo spessore del tessuto attraversato

14 Un Semiempirico approccio nella valutazione dell'RBE (Belli et al.) (2) Se in un certo volumetto del tessuto bersaglio i protoni che rilasciano la dose hanno una distribuzione normalizzata di energia n(E), la dose totale rilasciata è data da: Se si vuole conoscere leffetto per una certa dose, basta ricavare il valore di KN p dalla [1] e sostituirlo nella [2], dove appaiono le funzioni (E) e (E). Queste stesse due ultime espressioni possono essere utilizzate per ricavare lRBE da associare ad una certa distribuzione di energia n(E), per un dato livello di sopravvivenza S X. Infatti, si può dapprima utilizzare S x = exp (- D - D 2 ) applicata alla radiazione di riferimento, calcolare lammontare di dose D X rilasciata da questultima e corrispondente a S X ; inoltre, sostituendo S X in [2], questa espressione diventa unequazione quadratica in KNp. Sostituendo la sua soluzione in [1] si può calcolare la dose D rilasciata da protoni con distribuzione di energia n(E) e che hanno causato un livello di sopravvivenza S X, e quindi il relativo RBE, uguale a D X /D. dove L(E) è il LET in funzione dellenergia, N p il numero totale di protoni, e K un fattore di proporzionalità dipendente dalle unità di misura scelte. Utilizzando la distribuzione n(E) la sopravvivenza si esprime con: [1] [2]

15 Un Semiempirico approccio nella valutazione dell'RBE (Belli et al.) (3) Schema del metodo impiegato per il calcolo della sopravvivenza nei diversi punti del tessuto attraversato dal fascio. Le simulazioni con codici Monte Carlo danno le distribuzioni in energia, in ogni punto di interesse, dei protoni che rilasciano la dose, e gli esperimenti con protoni monoenergetici permettono di determinare i parametri a e b delle curve di sopravvivenza a diverse energie. Integrando queste informazioni con il modello per linterazione tra le diverse componenti energetiche, si ha la sopravvivenza a seguito dellirraggiamento con ogni dato spettro.

16 OER (Oxigen Enhauncement Ratio) Ad aumentare del LET diminuisce il valore dell'OER, dunque gli ioni C ed Ne sembrano efficaci nella terapia di tumori poco ossigenati.

17 - Terapia con... - Principi base di radioterapia - Adroterapia: LET, RBE e OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

18 Dose assorbita in acqua per fasci di elettroni prodotti da un acceleratore lineare Percorso massimo nel tessuto, espresso in centimetri, circa uguale alla metà dell'energia iniziale del fascio espressa in MeV. Gli elettroni sono usati per trattamenti profondi fino a qualche centimetro dalla superficie cutanea.

19 Dose assorbita in acqua per fasci di fotoni prodotti da un acceleratore lineare Andamento esponenziale decrescente dopo un massimo a pochi centimetri. I fotoni sono usati per trattamenti profondi anche a molti centimetri dalla superficie della cute.

20 Dose assorbita in acqua (fotoni, neutroni, elettroni, protoni) Le curve dose-profondità di fasci di protoni danno luogo al "picco di Bragg". Per i protoni dunque la dose superficiale è bassa se confrontata con la dose assorbita nella regione del picco.

21 Picco di Bragg allargato (Spread-Out Bragg Peak = SOBP) Variando l'energia durante l'irradiazione in modo ben controllato è possibile sovrapporre molti picchi di Bragg ed ottenere un SOBP

22 SOBP, PLATEAU e TAIL I protoni e gli ioni possono essere utilizzati per realizzare terapie conformi molto accurate. Per gli ioni esiste una "coda" (TAIL) dovuta alla frammentazione dei nuclei incidenti. I frammenti più leggeri hanno un percorso nella materia maggiore, rispetto ai progenitori e determinano una dose oltre il picco. (Il Neon è pesante...al massimo l'ossigeno se si vuole terapia conformazionale)

23 Dipendenza della posizione del picco di Bragg dall'energia iniziale del fascio Per raggiungere profondità superiori a 25 cm, i fasci di protoni devono avere energia iniziale non inferiore ai 200 MeV

24 Curva isodose con fotoni e protoni (trattamento di un liposarcoma retroperitonale adiacente al midollo spinale) L'irradiazione conformazionale è migliore nei protoni

25 - Terapia con... - Principi base di radioterapia - Adroterapia: LET, RBE e OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

26 Microdosimetria in adroterapia (1) il LET fornisce una misura della densità di ionizzazione media di una particella carica lungo la sua traiettoria, senza riferimento alla sua distribuzione radiale che dipende anche dal tipo di particella. Più in generale, le limitazioni del LET come indicatore della qualità della radiazione discendono dal fatto che esso non tiene conto della natura casuale delle perdite denergia lungo la traccia, che generano larghe variazioni dellenergia depositata in piccoli volumi, corrispondenti a strutture subcellulari dinteresse biologico. L'aumento dell'RBE delle radiazioni densamente ionizzanti è correlato alle cessioni di energia su distanze del nanometro. Necessita di una Micro (nano) Dosimetria

27 Microdosimetria in adroterapia A partire dall'energia specifica z, uguale al rapporto tra ed m, si definisce l'energia specifica per volume critico z* dove il volume critico è per definizione un volume sensibile soggetto ad almeno un evento di perdita di energia. Ovviamente il valor medio di Z* è di Z ma per alte dosi Z* = Z. Si grafica Z* considerando un volume critico di 1 m. Si riportano l'andamento del valor medio di Z* e della sua deviazione standard per diversi fasci primari e a diverse posizioni lungo la curva dose-profondità.

28 Z* medio in funzione di D (per fotoni da 60 Co e protoni) La parte in grigio contiene il 63% delle fluttuazioni di Z* La linea tratteggiata indica il numero percentuale di volumi colpito da almeno un evento La freccia indica la dose macroscopica alla quale sono colpiti il 99% dei volumi sensibili Oltre le frecce Z* medio è uguale a D ma le fluttuazioni statistiche nei protoni sono più ampie Alla dose terapeutica di D = 2 Gy (linea verticale) le fluttuazioni di Z* sono diverse nei due casi Probabilmente il destino delle cellule irraggiate è legato molto di più ai massimi valori di Z* piuttosto che ai suoi valori medi

29 Un bersaglio con dimensioni del nanometro: il DNA Rappresenta il "bersaglio biologicamente significativo" per le radiazioni. La struttura spaziale della deposizione di energia calcolata per diverse particelle evidenzia come gli ioni leggeri C hanno maggiore probabilità di rompere entrambe le eliche del DNA delle cellule mentre non ci si aspetta la stessa rilevanza per radiazioni a basso LET. Dosimetria nanometrica

30 Curve di sopravvivenza e RBE L'andamento della curva di sopravvivenza dipende sia dal tipo di radiazione utilizzata che dal tipo di cellula investita La curva a sinistra (a spalla) è tipica di radiazioni "debolmente ionizzanti" La curva a sinistra è tipica di radiazioni ad alto LET Nella curva a destra qualsiasi frazionamento della dose non ha "effetto" Nel Picco di Bragg rispetto al Plateau i protoni hanno un RBE maggiore

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32 - Terapia con... - Principi base di radioterapia - Adroterapia: LET, RBE e OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

33 Progetti italiani in Adroterapia Progetto TERA: TErapia con Radiazioni Adroniche Nasce all'inizio degli anni novanta ed era focalizzato alla costituzione di un centro per il trattamento di tumori profondi per i quali è necessario l'impiego di fasci di protoni (ioni) con energia superiore ai 200 MeV (400 MeV/u) Progetto CNAO: Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica "Spin off di TERA" Progetto CATANA: Centro di AdroTerapia e Applicazioni Nucleari Avanzate Nasce da una collaborazione tra i Laboratori Nazionali del SuD (LNS) di Catania, la Clinica Oculistica, l'Istituto di Radiobiologia ed il Dipartimento di Fisica dell'Università degli Studi di Catania e si pone l'obbiettivo di impiegare fasci di protoni (50-90 MeV) per la cura di tumori con localizzazione non profonda (massimo 4 cm), con particolare riferimento a quelli caratteristici dell'occhio. Sono stati trattati dal Febbraio 2002: 66 pazienti con 10 trattamenti ciascuno

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