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Teoria dei traccianti radioattivi 1 I traccianti radioattivi Introduzione Lo studio dellorganismo umano fu iniziato dai grandi anatomici del rinascimento,

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1 Teoria dei traccianti radioattivi 1 I traccianti radioattivi Introduzione Lo studio dellorganismo umano fu iniziato dai grandi anatomici del rinascimento, in seguito ai progressi della fisica con lindagine microscopica fu possibile elaborare la teoria cellulare. Successivamente si cercò di conoscere la struttura intima della materia vivente attraverso tecniche e metodologie proprie delle fisica e chimica. Il primo successo fu la scoperta dello zucchero nel sangue e fegato e quindi del glicogene e della funzione glicogenica dellepatocita. Crebbe così la chimica biologica che ebbe grande influenza sulla fisiologia, infatti la patologia inizialmente strettamente di tipo morfologico si orientò a contenuti sempre più funzionali per addivenire a ciò che ora si definisce fisiopatologia.

2 2Teoria dei traccianti radioattivi I traccianti radioattivi Lindagine chimica e la conoscenza della composizione di un organismo vivente dicevano ben poco sulla dinamica dei processi biologici. Nellosservazione di un organismo vivente si nota la presenza di certi contenuti chimici a strutture costanti che è il risultato di uno stato di equilibrio dovuto a processi di sintesi e scissione per cui non è possibile distinguere fra le sostanze introdotte da quelle simili sintetizzate o accumulate e studiarne il destino. Lindagine chimica e la conoscenza della composizione di un organismo vivente dicevano ben poco sulla dinamica dei processi biologici. Nellosservazione di un organismo vivente si nota la presenza di certi contenuti chimici a strutture costanti che è il risultato di uno stato di equilibrio dovuto a processi di sintesi e scissione per cui non è possibile distinguere fra le sostanze introdotte da quelle simili sintetizzate o accumulate e studiarne il destino. Questo compito poteva essere realizzato solo con luso di sostanze riconoscibili dalle altre ed aventi la stessa struttura chimica e purché queste sostanze portatrici di questo segnale di riconoscimento non alterasse i comportamenti chimici e biologici. Gli isotopi radioattivi e le molecole a strutture biologiche marcate con questi rispondono al requisito di essere riconoscibili e di non alterare il comportamento biologico e quindi si è potuto studiare la dinamica della materia vivente.

3 3Teoria dei traccianti radioattivi Cenni storici sui traccianti radioattivi Alla fine dellottocento i coniugi Curie nellanalizzare la pechblenda, uno dei principali minerali delluranio, notarono che possedeva una attività maggiore di quella che avrebbe dovuto avere sulla base delluranio contenuto. Ciò indicava la presenza di composti di elementi (o elemento) più radioattivi delluranio. Attraverso metodi chimici individuarono due di tali elementi: il Radio e il Polonio. Nel 1912 George Von Hevesy dopo inutili tentativi di isolare il Piombo, estratto dalla pechblenda, da un elemento identificato come Radio D ebbe la idea brillante di utilizzare il radio D come indicatore del piombo. Nasce così il concetto di tracciante. Ora noi sappiamo che il radio D è un isotopo radioattivo del piombo e precisamente il Pb 210. Studiando queste sostanze Soddy arrivò alla conclusione che non erano separabili perché si trattava dello stesso elemento chimico, proponendo il termine isotopo per questi elementi che possedevano lo stesso numero atomico, occupavano lo stesso posto nella tavola periodica ma differivano per la massa atomica.

4 4Teoria dei traccianti radioattivi Prime applicazioni dei traccianti Nel 1924 Von Hevesy espose lidea di usare gli isotopi radioattivi come indicatori degli elementi di sistemi chimici e biologici. Inizialmente furono fatti studi sulla circolazione del piombo e del bismuto in organismi viventi. La più importante conseguenza nelluso dei traccianti fu la scoperta dello stato dinamico dei costituenti gli organismi viventi. Limpiego dei traccianti consentì di evidenziare come il complesso dei costituenti degli organismi viventi sia da considerare come un delicato sistema in continuo rinnovamento nel quale, tuttavia, i rapporti tra i diversi componenti sono costanti nellindividuo sano. Nella lezione che tenne nel 1944, in occasione del conferimento del premio Nobel, Von Hevesy affermò: limpiego degli isotopi radioattivi apre nuove linee di approccio, non solo alla soluzione di problemi già noti, ma potrà dirigere la nostra attenzione a nuove idee non prese in considerazione fino ad ora. Luso di indicatori radioattivi apre lunica via possibile per determinare la velocità, il luogo e la sequenza della formazione della maggior parte dei costituenti molecolari degli organismi viventi. Lesistenza di questi metodi è strumentale nellaprire nuove vie di pensiero per dimostrare la dinamicità dei processi metabolici …..

5 5Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Si definisce Tracciante un elemento o sostanza che introdotta in un sistema chimico o biologico, si mescola rapidamente ed uniformemente con i costituenti di questo e, pur essendo sempre identificabile e differenziabile da essi, ne riproduca fedelmente il comportamento, senza influenzarlo. Si definisce Tracciante un elemento o sostanza che introdotta in un sistema chimico o biologico, si mescola rapidamente ed uniformemente con i costituenti di questo e, pur essendo sempre identificabile e differenziabile da essi, ne riproduca fedelmente il comportamento, senza influenzarlo. Quindi il tracciante deve possedere i seguenti requisiti: 1.Equivalenza dal punto di vista chimico e biologico agli elementi dei sistemi che con essi si studiano; 2.Assenza di effetti sul comportamento dei sistemi in studio; 3.Possibilità di identificazione e misura tra gli altri elementi del sistema. Esempi di traccianti radioattivi sono lacqua triziata e lo I131 Esempi di traccianti radioattivi sono lacqua triziata e lo I131

6 6Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Definiamo Indicatore un elemento o sostanza che abbia la proprietà di assumere in una struttura biologica anatomicamente e, in genere, spazialmente definita, una concentrazione significativamente diversa da quella che esso assume nelle strutture ad esso contigue, e di poter essere in esse identificato. Tali sostanze sono, in genere, del tutto estranee al sistema che si vuole esplorare e non ha interesse leffetto da esse introdotto. Esempi di indicatore sono molecole organiche, quali ad esempio : diiodiofluorescinacervello; solfocolloidale---fegato; MDP---osso; DMSArene. MDP---osso; DMSArene. Vi sono inoltre dei traccianti che fungono da indicatori un esempio è dato dallo Iodio radioattivo ( funge da tracciante del ricambio iodico e si concentra nella tiroide).

7 7Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Gli Indicatori possono a loro volta essere suddivisi in Indicatori Positivi e in Indicatori Negativi questa differenziazione è associata alla caratteristica di raggiungere concentrazioni maggiori o minori in un determinato organo o tessuto in studio rispetto alle zone circostanti. Es. di indicatore positivo: Ga 67 citrato per i tumori polmonari; DTPA per il cervello;Polifosfati e Difosfonati marcati con Tc 99m. Es. di indicatore negativo: DMSA per il rene; Solfocolloidale per il fegato e i generale colloidi marcati con Tc 99m per lo studio del fegato.

8 8Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Avendo gli indicatori scopi essenzialmente descrittivi e qualitativi, non è in genere necessaria alcuna elaborazione analitica dei risultati ottenuti. Nellimpiego dei traccianti, il cui scopo è quello di fornire informazioni quantitative sulla dinamica dei processi biologici, per ottenere le informazioni volute è necessaria una elaborazione analitica dei risultati Linsieme delle metodologie analitiche che dal risultato sperimentale consentono di risalire alle caratteristiche quantitative dei processi allo studio costituiscono la Teoria dei traccianti.

9 9Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Caratteristiche dei traccianti Traccianti omogenei sono quelli di specie chimica o biologica identica ai costituenti del sistema. Esempi: I 131 e Na 24 per i rispettivi isotopi naturali; i fosfolipidi marcati con P 32 ; i globuli rossi marcati con Fe 59. Tuttavia non sempre è possibile disporre di condizioni ideali perché ad esempio certi radioisotopi hanno emivite troppo lunghe o troppo brevi (Cl 36 e Cl 38 ), oppure si presentano condizioni per cui certe sostanze risultano di difficile marcatura, in questi casi si ricorre ai Traccianti Eterogenei. Esempi :isotopi radioattivi appartenenti allo stesso gruppo delle tavola di Mendelejev (Rb 86 come tracciante del K), molecole identiche ai costituenti del sistema in cui sia stata applicata una sostituzione con un radioisotopo di un elemento etereogeneo.

10 10Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi I dati ottenuti con traccianti eterogenei non possono essere considerati come misure assolute dei fenomeni da questi studiati. In genere si può ammettere un rapporto di proporzionalità fra il valore trovato e quello reale e ciò ne giustifica limpiego quando non occorre conoscere il valore assoluto ma confrontarne il comportamento in diverse condizioni. Infine i traccianti eterogenei possono andare incontro ad un destino metabolico diverso dai componenti del sistema biologico che si vuole studiare.

11 11Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Un tracciante è definito Permanente quando il radioisotopo si lega alla struttura in esame in maniera indissolubile ( il radio ferro entra nella molecola dellemoglobina del globulo rosso fino alla morte del globulo rosso stesso). Invece il radiocromo (usato per seguire la vita dei globuli rossi) abbandona il globulo rosso con un ritmo dell1% al giorno e pertanto viene definito Tracciante Temporaneo.

12 12Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Effetto isotopico Lidentità di comportamento chimico fra diversi isotopi va intesa a rigore in senso qualitativo. In realtà vi sono diversi gradi di stabilità dei legami molecolari, causa le differenze di peso fra i diversi isotopi, che conducono a velocità di reazione diverse ( almeno per quelle che implicano rotture di legami). Questo effetto, definito Effetto isotopico, è maggiore per gli isotopi con basso numero atomico e tende a diminuire con il suo aumentare. In realtà leffetto isotopico è piccolo negli esperimenti biologici, mentre diventa molto importante nei processi di purificazione di alcuni radioisotopi.

13 13Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Effetto radiante Le radiazioni inducono modificazioni nella materia attraversata Le radiazioni inducono modificazioni nella materia attraversata ( ionizzazione, rottura di legami molecolari ), lentità di tali modificazioni varia con le dosi somministrate che dipendono dal tipo di radiazione la sua energia e le caratteristiche di emivita fisica e biologica. ( ionizzazione, rottura di legami molecolari ), lentità di tali modificazioni varia con le dosi somministrate che dipendono dal tipo di radiazione la sua energia e le caratteristiche di emivita fisica e biologica. Quindi quando si esegue un esperimento con tracciante radioattivo Quindi quando si esegue un esperimento con tracciante radioattivo è necessario stimare la dose assorbibile al fine di assicurarsi che il sistema biologico non si modifichi. è necessario stimare la dose assorbibile al fine di assicurarsi che il sistema biologico non si modifichi. Con lintroduzione dei nuovi traccianti radioattivi negli studi diagnostici di medicina nucleare questo effetto appare molto contenuto.

14 14Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Effetto ponderale Per Effetto ponderale si intende leventuale induzione di modificazioni nellequilibrio del sistema in conseguenza della variazione quantitativa dovuta alla introduzione in esso di un tracciante in quantità ponderalmente non trascurabile. Per Effetto ponderale si intende leventuale induzione di modificazioni nellequilibrio del sistema in conseguenza della variazione quantitativa dovuta alla introduzione in esso di un tracciante in quantità ponderalmente non trascurabile. Una delle prerogative più interessanti delle tecniche con traccianti radioattivi consiste nella possibilità di indagare il comportamento dei sistemi biologici nelle condizioni basali senza indurre in essi variazioni quantitative che potrebbero pregiudicare lo studio. Una delle prerogative più interessanti delle tecniche con traccianti radioattivi consiste nella possibilità di indagare il comportamento dei sistemi biologici nelle condizioni basali senza indurre in essi variazioni quantitative che potrebbero pregiudicare lo studio. Per questo aspetto grande importanza è legata alla Attività Specifica che è definita come la quantità di radioattività, espressa in Bq, per unità ponderale espressa in grammi o moli, infatti tanto più grande è lattività specifica del tracciante somministrato tanto minore è la quantità ponderale somministrata. Per questo aspetto grande importanza è legata alla Attività Specifica che è definita come la quantità di radioattività, espressa in Bq, per unità ponderale espressa in grammi o moli, infatti tanto più grande è lattività specifica del tracciante somministrato tanto minore è la quantità ponderale somministrata.

15 15Teoria dei traccianti radioattivi Traccianti radioattivi Attualmente è possibile ottenere, attraverso tecniche radiochimiche, traccianti praticamente puri, definiti del primo ordine. Attualmente è possibile ottenere, attraverso tecniche radiochimiche, traccianti praticamente puri, definiti del primo ordine. Un esempio è offerto dallo I 131 che raggiunge una attività di 37MBq in una quantità ponderale di circa un miliardesimo di grammo. Un esempio è offerto dallo I 131 che raggiunge una attività di 37MBq in una quantità ponderale di circa un miliardesimo di grammo. Quando un radionuclide è completamente separato dai suoi isotopi stabili e da altri elementi viene definito CARRIER FREE e il suo peso può venire trascurato. Quando un radionuclide è completamente separato dai suoi isotopi stabili e da altri elementi viene definito CARRIER FREE e il suo peso può venire trascurato. Quando il tracciante è una molecola o struttura biologica marcata con un determinato radioisotopo siamo di fronte ad un tracciante del secondo ordine nei quali è sempre presente una quota di carrier.

16 16Teoria dei traccianti radioattivi Lo stato dinamico dei costituenti di un sistema biologico Tutti i costituenti corporei si trovano in equilibrio dinamico per cui, in condizioni normali, mentre il numero di elementi che compongono un sistema rimane invariato, gli elementi stessi vengono rinnovati, in modo tale che lapparente invariabilità di composizione è il risultato dellequilibrato procedere di processi di sintesi e di diffusione o più semplicemente della immissione e dellallontanamento dei componenti dai singoli sistemi biologici. Tutti i costituenti corporei si trovano in equilibrio dinamico per cui, in condizioni normali, mentre il numero di elementi che compongono un sistema rimane invariato, gli elementi stessi vengono rinnovati, in modo tale che lapparente invariabilità di composizione è il risultato dellequilibrato procedere di processi di sintesi e di diffusione o più semplicemente della immissione e dellallontanamento dei componenti dai singoli sistemi biologici.

17 17Teoria dei traccianti radioattivi Lo stato dinamico dei costituenti di un sistema biologico La proprietà di rinnovarsi è il minimo comune denominatore di tutta la materia vivente. La proprietà di rinnovarsi è il minimo comune denominatore di tutta la materia vivente. E tale proprietà che rende possibile: E tale proprietà che rende possibile: 1.Linserimento del tracciante nel sistema biologico; 2.La generalizzazione del comportamento del tracciante a quello del sistema biologico tracciato.

18 18Teoria dei traccianti radioattiviFase Con il termine Fase si intende un insieme di elementi simili in equilibrio fra di loro, nel senso che un qualunque elemento omologo che in essa venga introdotto può andare ad occupare una posizione qualunque della fase, ed ancora nel senso che gli elementi omologhi introdotti nella fase stessa questi tenderanno a distribuirsi in essa in modo uniforme. Il processo della diffusione è regolato in linea di massima dalle leggi della diffusione, nel sangue oltre ai fattori di diffusione si aggiungono altri fattori di mescolamento quali il flusso continuo. Può accadere che i processi di distribuzione siano diversi dalla diffusione.

19 19Teoria dei traccianti radioattivi Fase Unitaria – Fase Compartimentalizzata Quando il passaggio di un elemento da un punto ad un altro del sistema biologico ubbidisce alle sole leggi della diffusione e non comporta mai il passaggio di una membrana biologica o il cambiamento del suo stato chimico - fisico siamo di fronte a ciò che si definisce fase unitaria. Quando al suo interno esistono membrane che la suddividono in frazioni il sistema si definisce fase compartimentalizzata.

20 20Teoria dei traccianti radioattivi Equilibrio dinamico Lequilibrio dinamico delle fasi è il prodotto da una serie di processi di cui alcuni irreversibili altri reversibili. I processi irreversibili legano tra di loro fasi diverse e presiedono al rinnovamento vero e proprio dei sistemi biologici, mentre i processi reversibili si svolgono allinterno delle fasi ed hanno per scopo ultimo il mantenimento dellequilibrio di distribuzione. Nella massima parte dei sistemi biologici che possono venire studiati con traccianti radioattivi i processi reversibili e quelli irreversibili si embricano gli uni con gli altri in modo che il comportamento del tracciante è la risultante dei due processi. Nellindagine sperimentale e nellanalisi successiva del comportamento del tracciante si tende a separare queste due componenti, in modo da valutare il significato e limportanza di ognuna.

21 21Teoria dei traccianti radioattivi Schematizzazione in fasi di un sistema biologico Fase A Fase B Unitaria Fase C compartimentata

22 22Teoria dei traccianti radioattivi Processi Reversibili Allintroduzione del tracciante in un compartimento segue la diffusione nel compartimento stesso e in quelli ad esso connessi (cioè la diluizione in uno spazio crescente). Si registra così una riduzione della concentrazione nel compartimento di introduzione. Tale riduzione dipende: dal volume di distribuzione del compartimento, da quello dellintera fase e dalle caratteristiche delle membrane interposte tra i vari compartimenti. In assenza di processi irreversibili si giungerà ad una concentrazione costante sia nel compartimento di introduzione che nei compartimenti collegati.

23 23Teoria dei traccianti radioattivi Processi Reversibili Con il termine misure di diluizione si intende lo studio della modalità con cui il tracciante si distribuisce allinterno della fase, dal compartimento di introduzione fino al raggiungimento della uniformità di distribuzione. Dallo studio della variazione di concentrazione nel compartimento di introduzione è possibile dedurre numerose caratteristiche della fase stessa, cioè lentità della fase,il numero dei compartimenti e la rapidità degli scambi tra i vari compartimenti.

24 24Teoria dei traccianti radioattivi Processi Irreversibili Nei sistemi biologici in equilibrio dinamico i processi irreversibili determinano limmissione e lallontanamento di una ugual frazione degli elementi costitutivi ad ogni tempo. Il trasferimento di elementi costitutivi di una fase ad unaltra è governato esclusivamente da processi irreversibili. Quando una aliquota più o meno grande di elementi (o loro frammenti) di una fase A è normalmente trasferita attraverso un processo irreversibile in una fase B partecipando alla costituzione dei suoi elementi costituenti senza che vi siano intermediari tra A e B allora la fase A viene definita Precursore Specifico della fase B (ad esempio la glicina è un precursore specifico della emoglobina).

25 25Teoria dei traccianti radioattivi Processi Irreversibili Lo studio del comportamento del tracciante in fasi diverse da quella originariamente marcata (fasi secondarie) ha una grande importanza nella metodologia isotopica. Le fasi secondarie possono in alcuni casi essere inerti metabolicamente in modo che i loro elementi non vengono trasferiti ulteriormente ad altri sistemi, ma più spesso queste rappresentano sistemi in equilibrio dinamico precursori a loro volta di altre fasi. Dallo studio del comportamento del tracciante in una fase secondaria e dal suo confronto con una fase primitiva, è possibile ottenere informazioni di grande interesse quali la precisazione della effettiva condizione di precursore specifico di un sistema nei confronti di un altro e la misura delle costanti di rinnovamento del sistema secondario.

26 26Teoria dei traccianti radioattivi Le costanti di rinnovamento Per Tasso di rinnovamento o Turnover F si intende la quantità di sostanza che entra nel sistema o esce da esso nellunità di tempo. Per Ritmo di rinnovamento R si intende la frazione dellintero sistema che viene rinnovata nellunità di tempo. Tra il Tasso di rinnovamento F, il Ritmo di rinnovamento R e la quantità di sostanza che è presente nel sistema N (o Entità del sistema) intercorrono le seguenti relazioni: R = F/N F = RN R = F/N F = RN definizioni

27 27Teoria dei traccianti radioattivi Le costanti del rinnovamento Si definisce Tempo di rinnovamento o Turnover time T di un sistema biologico il tempo necessario alla sostituzione di una quantità di sostanza pari a quella costituente il sistema stesso. T = N/F ma poiché F = RN T = N/F ma poiché F = RN ne segue N/F = 1/R ne segue N/F = 1/R Per cui T = 1/R o R = 1/T Per cui T = 1/R o R = 1/T Un sistema è completamente definito quando di esso si conoscono tutte le costanti di rinnovamento R,F,N,T. Un sistema è relativamente definito quando siano determinate le sole costanti relative T ed R.

28 28Teoria dei traccianti radioattivi Processi irreversibili Due sono i principali tipi di rinnovamento : Rinnovamento Discriminato; quando viene operata una scelta, quindi ha senso parlare di tempo di vita (es. eritrociti, epitelio). Rinnovamento Indiscriminato; non viene operata alcuna scelta per cui non ha senso parlare di tempo di vita ma di vita media.

29 29Teoria dei traccianti radioattivi Processi irreversibili Ipotesi : blocchiamo limmissione di nuovi elementi nel sistema. Processo irreversibile discriminato Processo irreversibile discriminato N N(0) t Life span dN(t)/dt = -RN(0) La variazione è costante e negativa ed indipendente dal numero N(t) di elementi rimasti nel sistema, per cui potremo dire che i processi irreversibili discriminati procedono come reazioni di ordine zero.

30 30Teoria dei traccianti radioattivi Processi irreversibili Processo irreversibile indiscriminato Ipotesi : blocchiamo limmissione di nuovi elementi nel sistema. N N(t) t dN(t)/dt = -RN(t) La variazione degli elementi residui N(t) nellintervallo dt è negativa e proporzionale al numero stesso N(t). Quindi i processi irreversibili indiscriminati procedono come reazioni di primo ordine.


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