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LASSUNZIONE DI VITAMINE SVOLGE UN RUOLO PROTETTIVO NELLA CATARATTA SENILE ? Giovanni MARAINI per conto del Gruppo dello Studio Clinico Controllato Italia-USA.

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1 LASSUNZIONE DI VITAMINE SVOLGE UN RUOLO PROTETTIVO NELLA CATARATTA SENILE ? Giovanni MARAINI per conto del Gruppo dello Studio Clinico Controllato Italia-USA su Supplementi Nutrizionali e Cataratta Senile (CTNS) UNIVERSITA DI PARMA, PARMA, ITALIA LABORATORIO DI EPIDEMIOLOGIA E BIOSTATISTICA, ISS, ROMA, ITALIA NATIONAL EYE INSTITUTE, BETHESDA, MD, USA RICERCA PRE-CLINICA E CLINICA IN OFTALMOLOGIA: UN ESEMPIO DI INTEGRAZIONE SCIENTIFICA. Catania 3-5 Ottobre 2006

2 STUDI SPERIMENTALI ED EPIDEMIOLOGICI HANNO GENERATO LIPOTESI CHE LASSUNZIONE DI MICRONUTRIENTI (VITAMINICI E/O MINERALI) POSSA INFLUENZARE LO SVILUPPO E/O LA PROGRESSIONE DELLA CATARATTA SENILE CTNS 2006

3 IL FONDAMENTO DI QUESTA IPOTESI SI IDENTIFICA CON LE CONVINCENTI EVIDENZE SPERIMENTALI IN FAVORE DI UN RUOLO IMPORTANTE SVOLTO DAL DANNO OSSIDATIVO NEL PROCESSO DI OPACIZZAZIONE DELLA LENTE. CTNS 2006

4 PUR IN ASSENZA, ALMENO SINORA, DI UNA CONFERMA DI QUESTA IPOTESI CIO SI E TRADOTTO IN QUESTULTIMO DECENNIO IN UNA PROGRESSIVA DILATAZIONE DELLASSUNZIONE DI PREPARATI MULTIVITAMINICI/ MINERALI DA PARTE DELLE PERSONE ANZIANE. CTNS 2006

5 OBIETTIVO DI QUESTA PRESENTAZIONE E LANALISI DELLA SOLIDITA E DELLA CONSISTENZA DELLE EVIDENZE ATTUALMENTE DISPONIBILI A FAVORE DI QUESTA IPOTESI ED ALCUNE CONSIDERAZIONI SUGLI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO CHE POTREBBERO CONTRIBUIRE A FORNIRE UNA RISPOSTA A QUESTO QUESITO. CTNS 2006

6 DUE TIPOLOGIE DI STUDI SONO STATE UTILIZZATE 1.STUDI OSSERVAZIONALI TRASVERSALI 2.STUDI CLINICI CONTROLLATI RANDOMIZZATI

7 STUDI OSSERVAZIONALI 1. STUDI DI POPOLAZIONE 2. STUDI CASO/CONTROLLO LE PRINCIPALI VARIABILI STUDIATE: 1. ASSUNZIONE CON LA DIETA DIETARY QUESTIONNAIRES 24 HR RECALL USO DI SUPPLEMENTI VITAMINICO/MINERALI 2. MISURA DEI LIVELLI PLASMATICI DI MICRONUTRIENTI SELEZIONATI CTNS 2006

8 STUDI DI POPOLAZIONE BARBADOS EYE STUDY (1997) BEAVER DAM STUDY (2000) RISCHIO DI CATARATTA RIDOTTO CON USO REGOLARE DI MULTIVITAMINE BEAVER DAM STUDY (1999) (FOOD FREQUENCY QUEST.) NESSUNA ASSOCIAZIONE FRA CATARATTA N ED ELEVATA ASSUNZIONE DI VIT. C, E BLUE MOUNTAINS STUDY (2000, 2001) (FOOD FREQUENCY QUEST.) RIDOTTA PREVALENZA DI CAT. N CON ELEVATA ASSUNZIONE DI VIT. A, B1,B2, AC.NICOTINICO CTNS 2006

9 STUDI CASO/CONTROLLO FOOD FREQUENCY QUESTIONNAIRE LENS OPACITIES CASE/CONTROL STUDY (1991) * INDIA/US CASE/CONTROL STUDY (1989) RIDOTTO RISCHIO DI CAT IN PERSONE CON ELEVATA ASSUNZIONE DI NUMEROSI MICRONUTRIENTI ITALIAN-AMERICAN CASE/CONTROL STUDY (1991) * NESSUNA ASSOCIAZIONE *) MEDESIMO QUESTIONARIO CTNS 2006 TAVANI E COLL. (1996) EFFETTO PROTETTIVO VIT.E NESSUNA ASSOCIAZIONE VIT A, C, D, BETA-CAROTENE

10 SE E RISCONTRABILE UNA DISCRETA CONSISTENZA SUL POSSIBILE EFFETTO POSITIVO DELLASSUNZIONE DI PREPARATI MULTIVITAMINICI IN SENSO GENERICO, QUESTA CONSISTENZA SCOMPARE QUANDO LANALISI VIENE CONDOTTA A LIVELLO DELLE SINGOLE VITAMINE E VEROSIMILE CHE IL DIVERSO STATO NUTRIZIONALE DELLE POPOLAZIONI STUDIATE POSSA INFLUENZARE I RISULTATI E SPIEGARE ALMENO IN PARTE QUESTE INCONSISTENZE. CTNS 2006

11 LIVELLI PLASMATICI E RISCHIO DI CATARATTA VITAMINA C VITAMINA E CAROTENOIDI VITAMINA A RIBOFLAVINA PROTETTIVONESSUNO DANNOSO SIMON, 1999 JAQUES,2001 VALERO, 2002 GALE, 2001 GALE, 2001 VALERO, 2002 OLMEDILLA, 2002 GALE, 2001 JAQUES,2001 ROUHIAINEN, 1996 LESKE, 1998 LYLE, 1999 DELCOURT, 2000 VALERO, 2002 LESKE, 1998 CUMMING,2000 LESKE, 1995 CTNS 2006

12 ITALIAN-AMERICAN CLINICAL TRIAL OF NUTRITIONAL SUPPLEMENTS AND AGE-RELATED CATARACT (CTNS) PARTECIPANTI (55-75 ANNI) CON ASSENZA DI CATARATTA IN ENTRAMBI GLI OCCHI (N=310) O CATARATTA INIZIALE IN ALMENO UN OCCHIO(N=710) SECONDO LE DEFINIZIONI DELLO STUDIO CRITERI DI ESCLUSIONE: USO DI SUPPLEMENTI VITAMINICI DI QUALSIASI TIPO NEI 12 MESI PRECEDENTI AL RECLUTAMENTO CLASSIFICAZIONE FOTOGRAFICA DELLO STATO DELLA LENTE SECONDO AREDS AL BASELINE MISURAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI: VITAMINA C VITAMINA A VITAMINA E BETA CAROTENE GR (con e senza FAD) NEGLI ERITROCITI (RIBOFLAVINA) CTNS 2006

13 ASSOCIAZIONE FRA PRESENZA/ASSENZA DI CATARATTA E LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE NEI PARTECIPANTI CTNS AL BASELINE ANALISI: LANALISI LOGISTICA UNIVARIATA E STATA UTILIZZATA PER CALCOLARE LASSOCIAZIONE FRA LIVELLI PLASMATICI DELLE SINGOLE VITAMINE, PRESENZA/ASSENZA DI CATARATTA E I POTENZIALI FATTORI DI RISCHIO NEL MODELLO LOGISTICO MULTIVARIATO FINALE SONO STATE INCLUSE TUTTE LE VITAMINE ESAMINATE, ETA, SESSO, DATA DI RECLUTAMENTO E TUTTE LE VARIABILI SIGNIFICATIVAMENTE ASSOCIATE (P<0.05) CON ALMENO UN TIPO DI CATARATTA (alcool, fumo,storia familiare,diabete, ipertensione, esposizione al sole, BMI) CTNS 2006

14 CONTROLLI (%) CATARATTE % MASCHI ETA > ISTRUZIONE > 8 ANNI GEN/FRAT CON CAT > DIABETE USO DI CORTISONE ALCOOL niente (g/anno) > < 660 > <1440 > < FUMO mai (pacch/anno) > (pacch/anno) > 0.12 < 13 > < 29 > < B.M.I. sovrapeso ESP.SOLE molto basso (Indice) basso medio medio alto alto CARATTERISTICHE SOCIO-DEMOGRAFICHE E COMPORTAMENTALI CTNS 2006

15 ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA (TUTTI I TIPI), CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINAQUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) E (μmol/L) * 0.95 * 1.69 * 1.86 * C (μmol/L) Beta-carotene (μmol/L) Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) CTNS 2006 *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento

16 ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA CORTICALE, CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINAQUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) E (μmol/L) C (μmol/L) Beta-carotene (μmol/L) Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento CTNS 2006

17 ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA NUCLEARE, CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINAQUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) E (μmol/L) C (μmol/L) **0.72**0.62**0.54** Beta-carotene (μmol/L) Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento ** test per trend lineare p<0.05 CTNS 2006

18 ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA SOTTOCAPSULARE POSTERIORE, CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINAQUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) E (μmol/L) C (μmol/L) Beta-carotene (μmol/L) Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento CTNS 2006

19 QUESTI RISULTATI NON AIUTANO CERTAMENTE A DIRIMERE LE INCONSISTENZE DELLA LETTERATURE E SOTTOLINEANO PIUTTOSTO I LIMITI DI UN APPROCCIO DI EPIDEMIOLOGIA ANALITICA QUANDO DA UNA GENERICA ASSUNZIONE DI VITAMINE LANALISI VOGLIA ESSERE APPROFONDITA A LIVELLO DEI SINGOLI MICRONUTRIENTI CTNS 2006

20 TUTTI GLI STUDI SOPRA RIPORTATI SOFFRONO DELLE LIMITAZIONI INTRISECHE AGLI STUDI OSSERVAZIONALI 1. Bias di selezione 2. Impossibilità di escludere tutti i fattori di confondimento (unadjusted confounding) 3.Limiti dei questionari nutrizionali (food frequency questionnaires e 24 hr recall)) 4. Variabilità temporale dei livelli plasmatici dei micronutrienti 5. Differenze nutrizionali fra le popolazioni utilizzate che rendono inattendibile il paragone CTNS 2006

21 QUESTI LIMITI INTRINSECI DEGLI STUDI OSSERVAZIONALI SI RIDUCONO DRASTICAMENTE NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI (INTERVENTION STUDIES) PER EFFETTO DELLA RANDOMIZZAZIONE. IN MANCANZA DI CONSENSO SUL POSSIBILE RUOLO DI SINGOLE VITAMINE NELLO SVILUPPO DELLA CATARATTA, LA MAGGIOR PARTE DEI TRIALS HANNO VALUTATO LUSO DI DOSI ELEVATE DELLE TRE VITAMINE DOTATE DI SPICCATA AZIONE ANTI-OSSIDANTE, VITAMINA E, VITAMINA C E BETACAROTENE. CTNS 2006

22 PUR NUMERICAMENTE LIMITATI, QUESTI TRIALS HANNO FORNITO TUTTI RISULTATI NEGATIVI. vitamina E (500 U.I./ giorno per 4 anni) McNeil et al. Ophthalmology 2004; 111: 75 Beta-carotene(50 mg/gg alterni) Christen et al. Arch Ophthalmol 2003;121: 372 Beta carotene (20 mg/g) e alfa-tocoferolo (40 mg/g) per 6-7 anni Teikari et al. Acta Ophthalmol Scand. 1997;75: 634 vitamina C (500 mg), beta carotene (15 mg), vitamina E (400 UI) (3 volte/settimana per 5 anni) ) Gritz et al. BJO 2006; 90: 847 Dosi elevate di VITAMINA C, E, BETA CAROTENE per 6 anni AREDS Arch Ophthalmol 2001;119: 1439 CTNS 2006

23 SOLAMENTE UNO STUDIO ( 3 anni) (REACT) (Chylack LT et al. Ophthalmic Epidemiol 2002, 9: 49-80) CHE HA USATO UNA COMBINAZIONE DI TUTTE E TRE LE VITAMINE, E UTILIZZANDO UNA ANALISI DIGITALE DELLE FOTOGRAFIE HA RIFERITO UNA PICCOLA RIDUZIONE DELLA PROGRESSIONE DELLA CATARATTA DI CUI NON E AGEVOLE VALUTARE IL SIGNIFICATO CLINICO. CTNS 2006

24 Sperduto RD, Hu TS, Milton RC, et al. The Linxian cataract studies: two nutrition intervention trials. Arch Ophthalmol 1993; 111: anni di follow-up65-74 anni Valutazione della prevalenza di cataratta (LOCS II) effettuata alla fine degli studi. Trattamento: supplemento vitaminico minerale (Centrum 2 cp/die) (1,5-3 volte la RDA) riduzione 36% prevalenza cat N riboflavina (3 mg) e Niacina (40 mg) riduzione 44% prevalenza cat N Nessun effetto di : retinolo/zinco Acido ascorbic /molibdeno selenio/alfa-tocoferolo/beta carotene CTNS 2006

25 CENTRUM USE AND PROGRESSION OF AGE-RELATED CATARACT IN THE AGE-RELATED EYE DISEASE STUDY. A Propensity Score approach. AREDS Report # 21 Ophthalmology 2006; 113: PROGRESSIONE DELLA CATARATTA NUCLEARE0.R % C.I – 0.91 P = CTNS 2006

26 IN CONCLUSIONE: SI PUO RITENERE CONVINCENTE LA DIMOSTRAZIONE DELLA INEFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE (5-10 VOLTE LA RDA) DI VITAMINA E, C, BETA-CAROTENE. NON PUO ESSERE ESCLUSA UNA AZIONE PROTETTIVA DI ALTRI MICRONUTRIENTI O MINERALI AL MOMENTO NON IDENTIFICATI CTNS 2006

27 GRUPPO DI STUDIO CTNS: Università di Parma: G. MARAINI, MD (P.I.), S.L. WILLIAMS, G. BARATTA, MD, L. BRACCIO, MD, M. CAMPARINI, MD, A. LAMEDICA, MD, N. UNGARO, MD, R. ALDIGERI, DSc, F. GRASSI, PhD, S. PISI, P. PAZIENZA. Personale precedente: P. GRAZIOSI, MD, G. ALBERTI, DSc, A. BALLABENI, DSc, A. FIORI, Dchem, C. GRASSI, DSc, L. BOLSI, DSc, P. DONDI, E. LEOPARDO, A. RONCHEI, C. TENCANI, D. AMBROSOLI, I. MENEGHETTI. Centro Nazionale di Epidemiologia, ISS, Roma: F. ROSMINI, ScD. MPH, L. FERRIGNO, S. CRATERI, F. MARZOLINI. NEI Support Coordinating Center, The EMMES Corporation, Rockville, MD: R.C. MILTON, PhD, T.E. CLEMONS, PhD. National Eye Institute, NIH, Bethesda, MD : R.D. SPERDUTO, MD (P.I.), F.L. FERRIS III, MD. CONTRACT N 01-EY NEI, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Bethesda, MD CTNS 2006


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