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Roberto Leone U.O. di Farmacologia Medica, Università di Verona Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco del Veneto: Unità di Farmacovigilanza WHO Reference.

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1 Roberto Leone U.O. di Farmacologia Medica, Università di Verona Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco del Veneto: Unità di Farmacovigilanza WHO Reference Centre for Education and Communication in International Drug Monitoring Farmacovigilanza ed errore terapeutico Napoli - 27 Gennaio 2007 La Farmacovigilanza come strumento di ricerca

2 Efficacia clinica Reazioni avverse Ricerca per una migliore definizione del rapporto benefici/rischi

3 Numero illimitato di pazienti Durata variabile Pazienti non selezionati Patologie multiple Politerapia Pratica medica quotidiana MONDO REALE Numero limitato di pazienti Durata limitata e stabilita Pazienti selezionati Poco orientate sulle ADR Sperimentazioni cliniche premarketing Luci ed ombre: perché? MONDO IRREALE

4 Cosa cerchiamo? Reazioni avverse da farmaci inattese (non note) e gravi Aumento della frequenza di ADR note e gravi Segnale

5 VERIFICA INFORMAZIONE DECISIONI IPOTESI ? SEGNALI Modifica scheda tecnica, suggerimenti per la prescrizione, ritiro del farmaco

6 La ricerca dei segnali in farmacovigilanza Analisi qualitativa Valutazione caso per caso Analisi quantitativa Individuazione automatizzata dei segnali

7 Parola chiave disproporzionalità o maggiore di quanto aspettato La ricerca automatizzata del segnale in un database

8 a Farmaco AE DataBase b c d ADR SospettaAltre ADR Farmaco sospetto ab Altri farmaci cd Proportional Reporting Ratio (PRR) a/(a+b) c/(c+d) PRR = e dcba PRR CI )ln( %95

9 Uso del proportational reporting rate (PRR) per la generazione del segnale di allarme Waller PC, Lee EH. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999; 8: Proporzione di segnalazione di uveiti da rifabutina 41/55= 0,75 Proporzione per tutti gli altri farmaci 754/ = 0,0013 PRR 0.75/ = 577

10 Aspetti qualitativi e quantitativi nella ricerca del segnale Disproporzionalit à (PRR, ROR, analisi Bayesiana) Documentazione della segnalazione (dechallenge, rechallenge, dati clinici, ecc.) Presenza di una reazione grave (WHO critical term list) Associazione farmaco-reazione sconosciuta Rilevanza clinica della segnalazione Numero assoluto delle segnalazioni

11 Possibili bias nella ricerca dei segnali Sottosegnalazione, effetto Weber, bias di notorietà Qualità delle segnalazioni Terminologia utilizzata Procedure di codifica

12 Numero di report Gennaio 2000 Dicembre 2003 Agosto 2001 Numero di segnalazioni da statine in Veneto nel periodo Gennaio Dicembre 2003

13 Andamento delle segnalazioni di tosse da ACE-inibitori in Veneto-TN e Lombardia N. segnalazioni Nota CUF n. 73Ritiro nota 73

14 Lanalisi dei segnali del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF)

15 Database GIF Segnalazioni di ADR dal: 1988 Veneto 1993 Lombardia 1993 Provincia Autonoma di Trento 2000 Emilia-Romagna 1996 Sicilia 2003 Friuli Venezia Giulia 2005 Campania 2006 Toscana

16 Database GIF Oltre 4000 segnalazioni lanno Circa 35% gravi, 25-30% da vaccini Circa segnalazioni presenti nel database Ricerca dei segnali condotta due volte lanno Risultati disponibili sul sito web del GIF (www.gruppogif.org) e sul bollettino FOCUSwww.gruppogif.org

17 Segnalazioni del 2005 in Italia (dato AIFA) SegnalazioniAbitanti

18 Pubblicazioni scientifiche legate allattività del GIF Spontaneous reporting of adverse drug reactions in an Italian Region: six years of analysis and observations. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1995 Attitudinal survey of adverse drug reaction reporting by health care professionals across the European Union. European Journal of Clinical Pharmacology 1997 Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting. British Journal of Clinical Pharmacology 1997 Potential interaction between warfarin and ocular chloramphenicol. The Annals of Pharmacotherapy 1999 Nimesulide and renal impairment. European Journal of Clinical Pharmacology 1999 Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions. British Journal of Clinical Pharmacology 1999 (con Dr. L. Naldi) Spontaneous reports of ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura from two Italian regions. Archives of Internal Medicine 1999

19 Pubblicazioni scientifiche legate allattività del GIF Spontaneus reporting of drug-related hepatic reactions from two italian regions (Lombardy and Veneto). Digestive Liver Diseases 2000 Adverse drug reactions related the use of NSAIDs with a focus on nimesulide. Results of spontaneous reporting from a northern Italian area. Drug Safety 2001 Adverse drug reactions related to the use of fluoroquinolone antimicrobials. An analysis of spontaneous reports and fluoroquinolone consumption data from three Italian regions. Drug Safety 2003 Drug-induced anaphylaxis: case/non-case study based on an Italian pharmacovigilance database. Drug Safety 2005 Fluvastatin and hepatic reactions. A signal from spontaneous reporting in Italy. Drug Safety 2006 Hepatic adverse drug reactions: a case/non-case study in Italy. European Journal of Clinical Pharmacology Use and safety profile of antiepileptic drugs in Italy. European Journal of Clinical Pharmacology 2007

20 Un esempio di percorso: fluvastatina e reazioni epatiche

21 Pazienti con reazioni epatiche Pazienti con altre ADR Fluvastatina (a) 69 (b) 125 Altri farmaci (c) 1242 (d) Proportional Reporting Ratio = a/(a+b) c/(c+d) 69/194 PRR = 1242/31412 = 8,99

22 Confronto tra i PRR ( IC 95%) di reazioni epatiche associate alle diverse statine

23 Principali reazioni epatiche da statine nel database del GIF AtorvFluvaPravaRosuSimva Bilirubinemia: alte Danno epatocell11--- Enzimi epatici Epatite Epatite colestatica252-4 Epatomegalia11--- Funzione epatica alterata Gamma –GT442-4 Ittero-1--1

24 Fluvastatina e reazioni epatiche La scheda tecnica La scheda tecnica fluvastatina: reazioni gravi a carico del fegato molto rare, con unincidenza <0,01%; aumento transaminasi, oltre 3 volte i limiti superiori della norma, nell1-2% dei pazienti. Tutto ciò non si discosta molto da quanto riportato nelle schede tecniche delle altre statine.

25 Fluvastatina e reazioni epatiche La letteratura (continua) Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2004 May;24(5): Un trattamento con statine, a dosi basse o moderate non è associato ad un aumento significativo della quota di pazienti in cui si manifestano anormalità nei test di funzionalità epatica. La fluvastatina, invece, è associata ad un aumento significativo di tale quota (p=0,04) rispetto al placebo. Perché solo la fluvastatina? Probabilmente perché è lunica ad essere metabolizzata dallisoforma CYP2C9 del citocromo P450. Recenti dati suggeriscono che i polimorfismi di questa isoforma potrebbero influenzare la farmacocinetica della fluvastatina nei volontari sani.

26 VERIFICA INFORMAZIONEDECISIONI IPOTESI ? SEGNALE Fluvastatina e reazioni epatiche! Fluvastatina ha un rischio di epatotossicità superiore a quello delle altre statine? Studi comparativi ad hoc, rivalutazione del profilo complessivo rischio/beneficio

27 Segnalazione spontanea e farmacoepidemiologia Evidenza statistica Informazioni cliniche e farmacologiche Ricerca del segnale epidemiologia case reports Consolidamento del segnale Verifica del segnale

28 Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco – Unità di Farmacovigilanza Metodiche di Farmacoepidemiologia Approccio analitico oStudi clinici randomizzati oStudi di coorte oStudi caso-controllo Ulteriori metodologie oPrescription Event Monitoring oRecord-Linkage oMetanalisi

29 Quale metodica utilizzare per la verifica del segnale?

30 Gerarchia dellevidenza Gerarchia dellevidenza Segnalazione spontanea di ADRs Studi epidemiologici osservazionali Studi clinici randomizzati Meta-analisi + -

31 La prova statistica epidemiologica è sempre necessaria? Punti su cui meditare: –Costo –Tempo necessario –Tipo di studio –Serve un dato di incidenza preciso? –La necessità di studi particolari aggiuntivi dipende dal tipo di problema

32 Tutti i segnali hanno bisogno di una conferma?

33 Segnalazioni di rabdomiolisi da statine nella banca-dati dellOMS negli ultimi 3 anni (Uppsala Monitoring Centre) N. reports *Nel 57% dei casi la cerivastatina era associata al gemfibrozil *

34 Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting (Br J Clin Pharmacol 1997; 44:411-12) AzitromicinaAmoxicillinaCotrimissaz.RufloxacinaBrodimoprim N. di ADR / pezzi venduti Tasso di segnalazione ADR in relazione alle vendite (anni 93-95)

35 LO STUDIO CASO - CONTROLLO FREQUENZA DI ESPOSIZIONE AL FARMACO Gruppo A CASI Gruppo B CONTROLLI

36 Dal segnale alla relazione causale Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 1 I dati della segnalazione spontanea USA dal 1977 al 1990 (donne anni): StrokeAltri eventi PPA-come anoressizzante20 (41%) 29 (59%) PPA-per il raffreddore4 (6%)66 (94%) Tutti gli altri farmaci78 (0.5%) (99.5%) N. eventi segnalati (%) PRR = 24/(119) 78/(14.246) = 36.8

37 Dal segnale alla relazione causale Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 2 Studio caso-controllo (5 anni) Dimostra un significativo aumento del rischio di stroke emorragico in particolare nelle donne, nei primi utilizzatori, a dosi >75 mg, come anoressizzante Nel novembre 2000 la FDA raccomanda di ritirare dal commercio i preparati contenenti fenilpropanolamina

38 G. Traversa, maggio 2005 Esempio di segnalazione spontanea Bambina di 12 mesi, che viene ricoverata tramite pronto soccorso per sintomi extrapiramidali Farmaci assunti (prima dellarrivo in PS): metoclopramide; ceftibutene; algedrato+magnesio Indicazioni: epigastralgia; faringite Durata uso farmaci: 1 g (metoclopramide; 1.1mg/kg/die); 6 gg (cefti.); 2 gg (alg+magnesio) Esito: nessuna sequela

39 G. Traversa, maggio 2005 Domanda Luso di metoclopramide aumenta il rischio di ricoveri per sintomi extrapiramidali nei bambini? Rischio di insorgenza di sintomi extrapiramidali fra gli assuntori di metoclopramide (F. Menniti-Ippolito et al., Ital J Pediatr 2004, in press)

40 Uso metoclopramide Sì No Odds Ratio (IC 95%) Casi (n=407) S. extrapiramidali94390 ( ) Controlli (n=523)35201 Rischio di sviluppare sintomi extrapiramidali o altri problemi neurologici tra gli utilizzatori di metoclopramide Altre cond. neurol.23920,9 ( )

41 LO STUDIO DI COORTE INCIDENZA DELLA PATOLOGIA Gruppo A trattato con il farmaco Gruppo B controllo

42 Farmaci ritirati dal commercio in Spagna in seguito a conferma, con studi di coorte, di una segnalazione spontanea * = identificati anche da trial clinici Amaiz et al. Eur. J. Clin. Pharmacol, 2001

43 School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis (Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000) Incidenza di sclerosi multipla, prima e dopo linizio del programma di vaccinazione negli adolescenti Coorte di vaccinati: adolescenti seguiti in media per 3,3 anni (periodo ott. 92 – set. 98) Popolazione di confronto: adolescenti seguiti in media per 3,9 anni (periodo gen. 86 – set. 92)

44 School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis (Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000) Incidenza non vaccinati = Incidenza vaccinati = 9 / = 3,1/ / = 1,7/

45 MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio luglio 2006)

46 Percentuale annuale di casi fatali

47 MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio luglio 2006) Farmaci con almeno 10 segnalazioni di ADR con esito fatale

48 MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio luglio 2006) Principali tipi di ADR per i farmaci con almeno 10 segnalazioni fatali

49 Dalla Farmacovigilanza alla Farmacogenetica

50 La risposta ad un farmaco presenta una variabilità interindividuale EfficaciaTossicità e Reazioni avverse La predisposizione genetica costituisce un fattore di rischio per le reazioni avverse Farmacogenetica

51 Evans et al., NEJM 2003; 348 (6): Effetto dei polimorfismi: -Farmacocinetica Metabolismo -Farmacodinamica Efficacia/Tossicità

52 Obiettivo generale della farmacogenetica McLeod and Evans, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 2001: 41, Terapia personalizzata

53 Il 59% dei 27 farmaci che sono più frequentemente riportati come causa di ADR sono metabolizzati da almeno 1 enzima con una variante allelica che conferisce un rallentamento del metabolismo Potential role of Pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions. A sistematic review. Phillips KA & al. JAMA 2001; 286; Farmacovigilanza e farmacogenetica

54 Linking Pharmacovigilance with Pharmacogenetics Svezia: convulsioni e mioclono da antidepressivi attraverso la segnalazione spontanea Acta Psychiatr. Scan 1997 Inghilterra: cardiotossicità da terodilina attraverso la yellow card Br J Clin Pharmacol 2000 Germania: Agranulocitosi da clozapina attraverso la segnalazione spontanea Pharmacopsychiatry 2000 Nuova Zelanda: reazioni psichiatriche e anomalie dalla vista da COX-2 attraverso il programma di monitoraggio intensivo IMPP (sistemi meno invasivi) Drug Safety 2004

55 Lo studio Eudragene Collaborazione multicentrica Europea Coordinatore: Paul McKeigue, Professore di Epidemiologia e genetica e del metabolismo, Conway Institute of Biomolecular & Biomedical Research, University of Dublin, Belfield 4, Dublin, Ireland Paesi partecipanti:Austria, Belgio, Francia, Germania, Irlanda, Italia, Olanda, Spagna, Svezia, Inghilterra.

56 Caratteristiche di Eudragene Metodologia caso-controllo, in cui i casi sono identificati attraverso le segnalazioni di reazioni avverse inviate dai medici ai centri nazionali o regionali di farmacovigilanza, integrate se necessario con accertamenti clinici. I controlli saranno scelti tra la popolazione generale di ogni paese partecipante. Dove esistenti saranno utilizzate raccolte di campioni di DNA di popolazione.

57 Le ADR in studio Miopatia/rabdomiolisi (statine, fibrati) Agranulocitosi (tutti i farmaci) Rottura dei tendini (fluorochinoloni) Danno epatico (tutti I farmaci) Reazioni psichiatriche da meflochina Sindrome del Q-T lungo /Torsade de Pointes (numerose classi di farmaci)

58 Perché sono state scelte queste ADR? Sono reazioni gravi, rilevanti dal punto di vista sanitario e economico La relazione di causalità con il farmaco è spesso alta Ci sono preliminari evidenze di una possibile associazione con polimorfismi genetici

59 Studio Eudragene in Italia: selezione casi e raccolta DNA Miopatia/ rabdom. Agranul.Epatopatie Rotture tendine Reazioni psichiatr. QT lungo Casi selezionati Casi inclusi

60 Considerazione finale La ricerca in farmacovigilanza è possibile soltanto se i medici inviano segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaci. Quindi i medici devono essere consapevoli che il loro contributo è fondamentale per la acquisizione delle nuove conoscenze sul profilo di tollerabilità dei farmaci. Grazie per la Vostra attenzione!


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