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Adroterapia (3) Andrea Pentiricci Università Cattolica di Roma

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Presentazione sul tema: "Adroterapia (3) Andrea Pentiricci Università Cattolica di Roma"— Transcript della presentazione:

1 Adroterapia (3) Andrea Pentiricci Università Cattolica di Roma
Facoltà di Medicina e Chirurgia Scuola di Specializzazione in Fisica Sanitaria Adroterapia (3) Andrea Pentiricci

2 - Terapia con ... - Principi base di radioterapia - Adroterapia: LET, RBE e OER - Trasmissione della dose e picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

3 Effetti radiobiologici degli adroni
I vantaggi dell'utilizzo degli adroni in luogo di elettroni o fotoni sono molteplici, in quanto è possibile intervenire sia su scala macroscopica, aumentando il potere letale del trattamento e diminuendo contemporaneamente i danni al tessuto sano, sia su scala microscopica ottenendo immediati miglioramenti nell'effettività biologica. Possiamo visualizzare tali miglioramenti attraverso la figura che descrive schematicamente la maggiore qualità dell'adroterapia rispetto alla radioterapia con raggi x: aumento del potere letale del trattamento e diminuzione contemporanea dei danni al tessuto sano (scala macroscopica)

4 della qualità della radiazione?
LET: buon indicatore della qualità della radiazione? densità di ionizzazione media di una particella carica senza riferimento alla sua distribuzione radiale natura casuale delle perdite d’energia lungo la traccia micro (nano) dosimetria 1) misura della densità di ionizzazione media di una particella carica lungo la sua traiettoria, senza riferimento alla sua distribuzione radiale che dipende anche dal tipo di particella. 2) non tiene conto della natura casuale delle perdite d’energia lungo la traccia, che generano larghe variazioni dell’energia depositata in piccoli volumi, corrispondenti a strutture subcellulari d’interesse biologico 3) l'aumento dell'RBE delle radiazioni densamente ionizzanti è correlato alle cessioni di energia su distanze del nanometro l'aumento dell'RBE delle radiazioni densamente ionizzanti è correlato alle cessioni di energia su distanze del nanometro

5 Microdosimetria in adroterapia
energia media rilasciata sue fluttuazioni a livello cellulare energia specifica z = e / m volume piccolo, basse dosi energia specifica per volume critico z* Vantaggi terapeutici dei fasci di adroni: È possibile depositare nel tumore la dose in modo fisicamente selettivo su scala macroscopica risparmiando i tessuti che vengono attraversati dal fascio e che circondano il tumore irraggiato è possibile variare gli effetti radiobiologici delle radiaz influenzando il modo in cui l’energia è depositata su scala microscopica In dosimetria e in radiobiol si è interessati alla cessione d’energia in bersagli biologicamente significativi e alla sua distribuz spaziale. Se l’energia media rilasciata è di primaria importanza, le sue fluttuazioni a livello cellulare sono altrettanto rilevanti e la microdosimetria è un completamento essenziale della dosimetria (macroscopica) convenzionale. Vi è ora evidenza sperimentale che l’aumento dell’RBE delle radiaz densamente ionizzanti è correlato alle cessioni di energia su distanze dell’ordine del nm, cioè a livello subcellulare. E’ utile allora considerare la grandezza fisica che in microdosim viene utilizzata insieme al LET.. A partire dall'energia specifica z, uguale al rapporto tra  ed m, si definisce l'energia specifica per volume critico z* dove il volume critico è per definizione un volume sensibile soggetto ad almeno un evento di perdita di energia. Ovviamente il valor medio di Z* è  di Z ma per alte dosi Z* = Z. Si grafica Z* considerando un volume critico di 1 m. Si riportano l'andamento del valor medio di Z* e della sua deviazione standard per diversi fasci primari e a diverse posizioni lungo la curva dose-profondità. volume sensibile ad almeno un evento di perdita di energia

6 60Co protoni 160 MeV z* a diverse profondità lungo l’asse
del fascio, per valori diversi di dose 60Co parte in grigio = fluttuazioni a una deviazione standard linea tratteggiata = numero % di volumi colpiti da almeno un evento dose macroscopica a cui sono colpiti il 99% dei volumi sensibili La parte in grigio contiene il 63% delle fluttuazioni di Z* La linea tratteggiata indica il numero percentuale di volumi colpito da almeno un evento La freccia indica la dose macroscopica alla quale sono colpiti il 99% dei volumi sensibili Oltre le frecce Z* medio è uguale a D ma le fluttuazioni statistiche nei protoni sono più ampie Alla dose terapeutica di D = 2 Gy (linea verticale) le fluttuazioni di Z* sono diverse nei due casi Probabilmente il destino delle cellule irraggiate è legato molto di più ai massimi valori di Z* piuttosto che ai suoi valori medi protoni 160 MeV

7 considerazioni oltre le frecce z* medio è uguale a D ma le fluttuazioni statistiche nei protoni sono più ampie alla dose terapeutica di D = 2 Gy (linea verticale) le fluttuazioni di z* sono diverse nei due casi probabilmente il destino delle cellule irraggiate è legato molto di più ai massimi valori di z* piuttosto che ai suoi valori medi

8 misurato perpendicolarmente
struttura della traccia e suo profilo radiale profilo medio della densità d’energia misurato perpendicolarmente alla traiettoria una particella all'inizio del suo percorso nella materia si muove velocemente depositando poca energia e descrivendo una traiettoria quasi rettilinea (basso valore di LET), mentre dopo essere penetrata un po' nella materia l'interazione con gli elettroni orbitali è maggiore, la perdita di energia è maggiore e la traccia diviene più tortuosa. Sappiamo infatti che con fotoni X o °, per dosi intorno ad un Gy, l'energia depositata è distribuita in modo omogeneo su dimensioni di qualche micrometro (tipiche dei nuclei cellulari), mentre per adroni carichi si possono presentare delle fluttuazioni, dovute al fatto che l'energia è depositata da ogni particella intorno alla sua traiettoria. Tali eventi di cessione di energia (TRACCE) sono prodotti sia dallo ione primario che da quelli secondari (in genere sono elettroni del materiale attraversato), i quali a loro volta, cedono al mezzo gran parte dell'energia (ricevuta dallo ione primario sotto forma di energia cinetica). Gli effetti biologici delle RI sono dovuti essenzialmente alle ionizzazioni e alle eccitazioni di atomi e di molecole della materia attraversata dalla radiazione. In una cellula vivente qs processi primari danno inizio a una complessa catena di eventi che portano talvolta a modificaz chimiche di alcune importanti biomolecole (DNA..) e a cambiamenti biofunzionali come mutazioni, trasformazioni e morte cellulare. Un utile approccio per correlare le informazioni fisiche con la struttura cellulare, e in particolare qlla della doppia elica del DNA, è basato sulla struttura della traccia e sul suo profilo radiale. Le tracce delle particelle cariche sono descritte tramite il profilo medio della densità d’energia misurato perpendicolarmente alla traiettoria. La maz distanza dalla traiettoria a cui si hanno deposizioni di energia è determinata dal percorso degli elettroni secondari più energetici (raggi delta), che aumenta all’aumentare della velocità del proiettile.

9 un bersaglio con dimensioni del nanometro: il DNA
"bersaglio biologicamente significativo" per le radiazioni gli ioni leggeri C hanno maggiore probabilità di rompere entrambe le eliche del DNA delle cellule mentre non ci si aspetta la stessa rilevanza per radiazioni a basso LET La struttura spaziale della deposizione di energia calcolata per diverse particelle evidenzia come gli ioni leggeri C hanno maggiore probabilità di rompere entrambe le eliche del DNA delle cellule mentre non ci si aspetta la stessa rilevanza per radiazioni a basso LET. Il DNA, bersaglio biologicamente significativo, per le radiazioni, ha le dimensioni del nm: sarà dunque necessaria una nanodosimetria per comprendere l’effetto delle deposizioni di energia e delle sue fluttuazioni. In una cellula uno ione carbonio lascia 23 volte più energia di un protone. La qualità della deposizione di energia e’ diversa e quindi gli effetti diretti sul DNA sono maggiori di quelli indiretti. dosimetria nanometrica

10 curve di sopravvivenza e RBE
da un punto di vista degli effetti globali, determinazione della capacità clonogenica residua curve di sopravvivenza e RBE tipo di radiazione utilizzata tipo di cellula investita spalla no frazionamento Da un punto di vista degli effetti globali, per valutare quantitativamente l’effetto letale delle radiazioni sulle popolazioni di cellule in coltura irradiate, il modo più utilizzato è la determinazione della capacità clonogenica residua. I risultati sono presentati facendo uso delle curve di sopravvivenza, che sono ottenute contando il numero di cloni per valori crescenti della dose assorbita e rappresentando il log della frazione di cellule che sopravvivono in funzione della dose assorbita. L'andamento della curva di sopravvivenza dipende sia dal tipo di radiazione utilizzata che dal tipo di cellula investita La curva a sinistra (a spalla) è tipica di radiazioni "debolmente ionizzanti" La curva a sinistra è tipica di radiazioni ad alto LET Nella curva a destra qualsiasi frazionamento della dose non ha "effetto" Nel Picco di Bragg rispetto al Plateau i protoni hanno un RBE maggiore nel picco di Bragg rispetto al plateau i protoni hanno un RBE maggiore

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12 - Terapia con ... - Principi base di radioterapia - Adroterapia: LET, RBE e OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

13 (“Verso una coordinazione della ricerca sul cancro in Europa“,
La tabella riassume gli obiettivi del programma, l’incidenza attuale del cancro in Europa e le strategie scelte. Attualmente il 45% di tutti i pazienti vengono guariti: con qs aggettivo si intende usualmente che qs pazienti hanno un periodo di sopravvivenza asintomatico > 5 anni. Si può anche notare che il 90% dei pazienti guariti (cioè il 40% del totale) lo sono grazie al controllo loco-regionale del tumore primario. Perciò tra i vari trattamenti del cancro (rimozione chirurgica tessuto tumorale, rt, chemio, immunoterapia) i primi 2 sono oggi di cruciale importanza. La chirurgia e la rt da sole hanno successo nel 22% e nel 12% dei casi. Aggiungendo i trattamenti combinati, qs % aumentano di un ulteriore 6%, cosicchè la rt viene impiegata quasi nella metà dei trattamenti curativi di tipo loco-regionale. Tutti gli altri trattamenti sistemici sono all’origine soltanto di un 5% delle guarigioni. In qs campo vi è dunque spazio per miglioramenti, poiché il 37% dei tumori sono metastatizzati al momento della diagnosi e non possono essere curati con i soli trattamenti loco-regionali. E’ però necessario migliorare anche i trattamenti loco-reg: innanzitutto il 18% di tutti i pazienti muoiono a causa di tumori primari senza metastasi. Qs implica che la % di pazienti curati potrebbe passare al 60% se tutti i tumori primari potessero essere localmente controllati. Tre strategie d’attacco: Rivelazione precoce e diagnosi approfondita, basata su uno screening ad ampio spettro con lo scopo di diminuire le diagnosi tardive. Miglioramento dei trattamenti locali, per evitare trattamenti poco efficaci, per trattare tumori di difficile localizzazione e tumori che sono radioresistenti alla rt convenzionale. Miglioramento dei trattamenti sistemici per le metastasi che, abbinati ai trattamenti locali, sono in grado di ridurre significativamente la massa tumorale La rt presenta due aspetti importanti: Miglioramento nei risultati dei trattamenti locali esistenti Sviluppo di nuovi trattamenti locali (“Verso una coordinazione della ricerca sul cancro in Europa“, Cancer Research Working Party)

14 (Centro di AdroTerapia e Applicazioni Nucleari Avanzate)
Progetto CATANA (Centro di AdroTerapia e Applicazioni Nucleari Avanzate) Collaborazione INFN-LNS, Dipartimento di Fisica, Istituto di Oftalmologia e Istituto di Radiologia dell’Università di Catania Ciclotrone superconduttore: 62 MeV (range 3 – 4 cm, melanomi oculari) Modulated Beam Lateral Dose Distribution 20 40 60 80 100 120 -30 -20 -10 10 30 Position (mm) Signal % Diode Gaf Radiografic Film Omogeneità laterale entro il 5% per un campo di 25 mm Il Centro di Adroterapia e Applicazioni Nucleari Avanzate nasce nel 2002 dalla collaborazione di varie competenze e può vantarsi di aver invertito l’usuale flusso di pazienti (sud-nord). L’acceleratore di Catana è un ciclotrone superconduttore in precedenza usato dai Laboratori Nazionali del Sud la cui energia massima di 62 MeV permette il trattamento di tumori che si trovino ad una profondità massima di 3 o 4 centimetri ed è dunque ottimale per il trattamento di tumori oculari, specialmente melanomi oculari che in altri tempi avrebbero richiesto l’enucleazione, cioè l’asportazione, dell’occhio. Coi sistemi di modulazione del fascio (che illustrerò in seguito) è stato possibile ottenere una uniformità del fascio, sia laterale che in profondità, di meno del 5% per target di 2cm e mezzo, quanto richiesto per il trattamento di questo tipo di tumori, come mostrato dalla figura che rappresenta la distribuzione di dose laterale misurata con vari strumenti. Finora CATANA ha solo effettuato protonterapia; è in progetto la costruzione, forse entro il decennio, di un nuovo ciclotrone che possa raggiungere energie di 250 MeV per unità atomica, e che permetta anche l’impiego di ioni carbonio. In progetto nuovo ciclotrone: 250 AMeV per p, 12C

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16 Sistema di diffusione Modulatore e “Range shifter” Campo luce
Laser Sistema di diffusione Camere monitor Le operazioni di collimazione e distribuzione del fascio di protoni vengono effettuate mediante dei sistemi passivi, ossia mediante hardware specifico, adattato alla forma del bersaglio, che viene cambiato per ogni seduta. Esistono anche dei sistemi attivi che però nel caso dei tumori trattati a CATANA non sono necessari. All’uscita del fascio, che ha una sezione di qualche millimetro, è posto un sistema di diffusione costituito da due sottili fogli di tantalio e un dischetto centrale di ottone, ottimizzati per ottenere un fascio lateralmente omogeneo di qualche centimetro di sezione. Dopodiché abbiamo un “range shifter”, che degrada l’energia del fascio di una quantità fissata, e un modulatore, che dà la forma allo SOBP. Questo modulatore è un’elica ruotante di spessore variabile. Vi sono poi due camere di trasmissione e una camera a 4 settori implementate rispettivamente per permettere un controllo online della dose fornita e della simmetria del raggio. Due laser ortogonali (di cui ne vediamo qui solo uno) permettono il centraggio del bersaglio, mentre il campo di luce serve a fissare l’occhio del paziente. L’ultimo elemento prima del paziente è un collimatore che crea la forma laterale del bersaglio da irraggiare; il paziente è immobilizzato su una sedia apposita, il volto è immobilizzato da una maschera deformabile e da un bite block per la mascella. CATANA ha già trattato più di 50 pazienti ambosessi con risultati ottimali per quanto riguarda l’aspettativa e la qualità di vita (paragonabili a quelli ottenuti con l’enucleazione dell’occhio) con in più, nella maggior parte dei casi, una conservazione del visus, ossia delle diottrie.

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19 CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica)
La disposizione del CNAO prevede 6 sale: una zona sperimentale, e 5 sale per i trattamenti; 4 per terapie con protoni, per un totale di 1000 pazienti all’anno, e 1 per l’opzione degli ioni leggeri. Due sale per protoni hanno una testa rotante, di 11m di diametro, per protoni di energia non superiore a 250 MeV Una sala ha un fascio verticale e uno orizzontale per protoni fino a 250 MeV Una sala è servita da due fasci orizzontali di protoni, uno per il trattamento dell’occhio (energia < 70 MeV), e l’altro per tumori della testa e del collo (E < 250 MeV) La sala 6 servirà al trattamento con ioni leggeri a energia fino a 400 MeV; è previsto un fascio orizzontale, ma sia il linac per trasportarli che il canale magnetico per trasportarli e focalizzarli non fanno parte del programma base.

20 dettaglio di una sala per trattamenti

21 Le linee di trasporto del fascio collegano le diverse componenti del complesso dell’acceleratore e distribuiscono i fasci adronici dai punti d’estrazione del sincrotrone alle varie sale di trattamento e di sperimentazione. Tutte le sale di irraggiamento del centro di adroterapia sono dotate di linee fisse di trasporto del fascio ad eccezione di due, nelle quali sono installate due testate isocentriche. Una testata isocentrica è una struttura meccanica rotante che muove il tratto finale di una linea di trasporto del fascio, in modo da variare la direzione d’incidenza del fascio su un paziente immobile, come viene fatto abitualmente nella rt convenzionale. In questo modo si può ottimizzare la conformazione della distribuzione di dose al volume tumorale e di conseguenza viene ridotta la dose rilasciata nei tessuti sani circostanti. testata isocentrica

22 retro della testata isocentrica

23 Luglio 2004: firmata convenzione con INFN Sincrotrone + LIBOs:
250 MeV (p), 400 MeV/u (12C)  27 cm Produzione di radionuclidi Il rapporto più recente dell’associazione italiana di radioterapia oncologica ha illustrato come, ogni anno, ci sono circa nuovi casi di pazienti che riceverebbero, in varie misure, beneficio da una terapia adronica. Queste cifre includono i pazienti per i quali l’adroterapia sarebbe la terapia elettiva e coloro che comunque ne trarrebbero beneficio pur potendo continuare con una radioterapia convenzionale. In ogni modo, la conclusione di questo rapporto è stata che per far fronte a tali esigenze è necessaria la costruzione di almeno 4 nuovi centri di adroterapia dislocati sul territorio italiano. Un primo passo in questa direzione si è compiuto nel luglio 2004, quando il centro nazionale di adroterapia oncologica ha firmato un accordo operativo con l’INFN per lo sviluppo di una macchina che possa accelerare protoni e ioni carbonio, da costruirsi presso il Policlinico di Pavia. Questa macchina sarebbe un sincrotrone che, opportunamente combinato con dei Linac Booster (acceleratori lineari) può accelerare protoni fino a 250 MeV e ioni carbonio fino a 400 MeV/u, in modo da trattare tumori in profondità anche radioresistenti. Questo acceleratore, nelle ore in cui non è operativo per la radioterapia, può servire per la produzione di radionuclidi per uso medico (es. mezzi di contrasto).

24 Linear Booster ciclotrone output energy = 200 MeV
input energy = 30 MeV

25 Questo è lo schema ultimo dell’acceleratore di CNAO
Questo è lo schema ultimo dell’acceleratore di CNAO. Come si vede, all’uscita del sincrotrone vi è un acceleratore lineare per ogni fascio utilizzato. Il centro prevede 3 camere di trattamento, due per i protoni (di cui una utilizza, combinati, un raggio orizzontale e un braccio ruotante per l’irraggiamento multidirezionale) e una per gli ioni carbonio con un fascio orizzontale.

26 raster scanning uniformità  2.5%
Per la distribuzione della dose, CNAO userebbe un sistema attivo che scompone la massa tumorale in elementi di volume, i quali vengono irraggiati dal raggio puntiforme fino a raggiungere la dose assorbita precalcolata; ogni sezione che si trovi alla stessa profondità viene spazzata dal raggio per mezzo di magneti, in modo analogo a quanto succede nei tubi catodici, e questo è il cosiddetto raster scanning; terminata una sezione, si passa a quella di profondità immediatamente inferiore, così fino ad aver ricoperto tutto il bersaglio. L’uniformità ottenuta con questo metodo, anche per bersagli di notevoli dimensioni, è inferiore al 2.5%. uniformità  2.5%

27 schema di un sistema di distribuzione della dose “attivo“: impiego di magneti deflettori comunemente usati per piegare i fasci di particelle presso gli accelleratori usati per la ricerca fondamentale

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29 Questi infine sono i numeri di CNAO: esso rimarrà dunque operativo senza modifiche sostanziali per almeno quattro anni a partire dal 2007, anno in cui si prevede la sua realizzazione. Le ore di lavoro al giorno possono essere ampliate; nel complesso, potrà trattare fino a quasi 1000 pazienti l’anno; si consideri che il centro medico di Loma Linda, il più attrezzato finora pienamente operativo, ne tratta circa appunto 1000 l’anno. LLU ~1000

30 L’adroterapia nel mondo
In questa tabella vi sono i centri di adroterapia attualmente attivi nel mondo; è riportata la data di inizio attività, il tipo di acceleratore usato, la particella impiegata, la tipologia di raggio (H sta per orizzontale, V per verticale e G sta per gantry, ossia braccio ruotante), l’energia usata per l’irraggiamento dei pazienti (per gli ioni viene riportata l’energia per u.m.a.) e il numero di pazienti trattati (aggiornato a fine 2003). In verde sono i centri basati su strutture ospedaliere e non ricavati da acceleratori dismessi. Mentre i protoni hanno una storia clinica molto ampia e una vasta sperimentazione, l’utilizzo di ioni è ancora allo stadio embrionale. Il NAC in Sudafrica è l’unico centro che, per il trattamento di alcune forme di cancro labiale, usa ancora neutroni, con cui è difficile ottenere un irraggiamento conforme. È evidente l’esplosione del Giappone negli ultimi anni; in Italia esiste per oggi un unico centro di protonterapia, ed è quello di CATANA.

31 Centro ospedaliero per la radioterapia con ioni leggeri: ha fasci orizzontali e verticali.
Gli ioni sono accelerati da due sincrotroni aventi diametro 40m e i pazienti sono trattati in tre sale con fasci fissi. HIMAC, Chiba, Giappone

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34 FINE


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