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GENOTIPI ED ENDOFENOTIPI NELLA SCHIZOFRENIA Ragalna, 26 Febbraio - 2 Marzo Massimo Gennarelli Professore Associato, Sezione di Biologia e Genetica, Dipartimento.

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1 GENOTIPI ED ENDOFENOTIPI NELLA SCHIZOFRENIA Ragalna, 26 Febbraio - 2 Marzo Massimo Gennarelli Professore Associato, Sezione di Biologia e Genetica, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche, Università degli Studi di Brescia Laboratorio di Genetica IRCCS-FBF, Brescia

2 A Beautiful Mind Incidenza di malattia: 1% (Gottesman, 1991) Sintomi Positivi o psicotici: deliri, allucinazioni Sintomi Disorganizzati: pensiero e linguaggio confuso, comportamenti senza senso Sintomi Negativi: piattezza emotiva o mancanza di espressione, incapacità di iniziare e portare a termine azioni, lacunosità dei contenuti del discorrere e la sua brevità, mancanza di piacere ed interesse per la vita. SCHIZOFRENIA

3 Ereditabilità stimata: 80%

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5 Dementia in the General Population Based on 1991 Mortality Statistics, US Public Health Service 1000 Live Births 32 AD 156 Alive, not Demented 32 Other Dementia AGE 85: 780 Dead of All Causes Dead with AD 163 Dead of Other Causes 3 AD AGE 55: 834 Alive, not Demented

6 APOE-e4/e4 and Dementia 1000 APOE- 4/4 AGE 55: 835 Alive, not Demented 163 Dead 2 Alzheimer's AGE 85: 883 Dead of All Causes Dead with AD 102 AD 13 Alive, not Demented 2 Other Dementia

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8 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ……A G C G G A T T A G T…….. ……A G C G G G T T A T T……..

9 LAST UPDATE: May 25, :38 PM. Organism Number of Submissions (ss#'s) Number of RefSNP Clusters (rs#'s) ( # validated) Homo sapiensHomo sapiens / geneReport geneReport 27,846,394 11,961,761 (5,646,244)

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11 G/A nGnG nAnA

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13 M SL SS LL

14 Individui LL Individui SS/SL INTERAZIONE SIGNFICATIVA FRA NUMERO DI EVENTI STRESSANTI E GENOTIPO SS/SL (P = 0,05)

15 Life events, first depression onset and the serotonin transporter gene Wilhelm K, Mitchell PB, Niven H, Finch A, Wedgwood L, Scimone A, Blair IP, Parker G, Schofield PR. Br J Psychiatry Mar;188: Adverse life events had a significantly greater impact on the onset of depression for individuals with the s/s genotype. The 5-HTTLPR genotype is a significant predictor of onset of major depression following multiple adverse events

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17 The Gene for…

18 Strategie per lidentificazione di geni di suscettibilità: 1.ANOMALIE CROMOSOMICHE: riarrangiamenti strutturali in famiglie selezionate 2. STUDI di LINKAGE: basati su famiglie numerose e multigenerazionali con membri affetti in quasi tutte le generazioni 3. STUDI di ASSOCIAZIONE: - caso-controllo (pazienti e controlli ) - TDT (transmission disequilibrium test: genitori come controlli interni e 1 figlio affetto) - SIB PAIR ANALYSIS (coppie di fratelli/sorelle)

19 Evidence from nearly a century of epidemiological research indicates that schizophrenia occurs in all populations with a prevalence in the range of 1.4 to 4.6 per 1000 and incidence rates in the range of per 1000 population. Multi-centre studies conducted by the World Health Organization have highlighted differences between 'Western' and 'Third World' populations as regards the course and outcome of the disorder, with a significantly better prognosis in the developing countries. SCHIZOPHRENIA Epidemiology of schizophrenia: the global burden of disease and disability. Jablensky A. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2000;250(6):

20 Ipotesi eziopatogenetiche 1. NEUROSVILUPPO : geni per fattori neurotrofici e proteine sinaptiche (BDNF, GSK3, GAP-43, SNAP 25,…) 2. INFIAMMATORIA : geni per citochine (TNF, IL-1, IL-1RA, IL-10 cluster,…..) 3. ALTERAZIONI DEI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI: – Sistema serotoninergico : 5-HT2A – Sistema dopaminergico: DRD3 – Sistema glutammatergico: GRIK3, GRIN1, GRIN2B

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25 Craddock et al, 2005 Loci di suscettibilità: 22q11-12

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28 CANDIDATE GENES ON FUNCTIONAL BASES SUSCEPTIBILITY LOCI search for single nucleotide polymorphisms (SNPs) or mutations

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31 compare the frequency of alleles or genotypes of a particular variant between disease cases and controls. Case-control association studies

32 To date: october 2006 (from 1993) Number of association studies on schizophrenia: 975 Key words: schizophrenia, gene, association, case-control, polymorphisms

33 Allelic associations confirmed in many populations for psychiaric disorders 5HT2A: serotonin receptor 2A DRD3: dopamine receptor D3

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35 Susceptibility genes for schizophrenia Hashimoto R, Hattori S, Chiba S, et al. Psychiatry Clin Neurosci. 2006, suppl 1:S4-S10. Molecular genetic studies of schizophrenia Riley B, Kendler KS. Eur J Hum Genetcs (6):669-80

36 DEFINIZIONE DI ENDOFENOTIPI a partire da marcatori biologici caratteristiche morfologiche evidenziabili con tecniche di neuroimaging (hippocampal shape deformations) parametri neurofisiologici (P50 auditory evoked potential gating deficit; aberrant smooth-pursuit eye movement) misurabili anche nei parenti di I grado dei pazienti STRATEGIE PER MIGLIORARE GLI STUDI DI ASSOCIAZIONE

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40 COMT PRODH

41 NEUROPLASTICITA Sistemi Neurotrasmettitoriali Fattori Neurotrofici Signaling Intracellulare Others

42 FATTORI NEUROTROFICI NGF, BDNF, NT-3, NT-4/5, GDNF, CNTF Sviluppo, Mantenimento e Differenziazione neuronale, Plasticità sinaptica

43 BDNF (Brain-Derived-Neurotrophic-Factor) Ncbi, accession # x60201; Shintani, et al. 1992; Murer, et al. 2001; Mowla, et al Chromosome 11 Promoter 5´5´ BP G 492 A 492 Val 66 Met 66 May be extracellularly active at TrkB receptors ProBDNF (32 kDa) Truncated proBDNF (28 kDa) Signal peptide Activity unknown Val 66 Met 66 Mature BDNF (14 kDa) Signal peptide Essential role in development, survival and function of neurons Val 66 Met 66 Cleaved in endoplasmic reticulum Cleaved in trans-golgi network and/or immature vesicles Or 11p1311p14 Stop codon

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46 D.O.Bi.G. - Università di Genova Pezewas et al. 2004

47 ReferencesSNPs Cases (n) Controls (n) ResultsPopulations Numata et al 2006Val66Met159 yesage at onsetJapan Zhang et al 2006G-712A; C– 270T; Val66Met 84250noUSA Chen et al SNPS560576noalso genderChina Szczepankiewicz et al 2005 C270T397380noalso genderPoland Dempster et al 2005Val66Met92114yesassociation with WMS-R scaleUK Neves-Pereira et al 2005Val66Met; (GT)n yeshaplotypesScotland Schumacher et al 2005rs (GT)n- Val66Met yeshaplotypeGermany Gourion et al 2005Val66Met21099nogene^gene interaction was associated with an earlier emergence of psychosis by 3 years. France de Krom et al 2005C– 270T; Val66Met nohaplotypesDutch Galderisi et al 2005C– 270T106111noItaly Skibinska et al 2004Val66Met336375noalso stratification gender; age at onsetPoland Anttila et al 2005C– 270T; Val66Met 9498noFinland Nanko et al 2003A758G C-270T no yes Japan Szekeres et al 2003C-270T10168yesHungary Virgos et al 2001(GT)n262278noSpain Sasaki et al 1997(GT)n60 noJapan BDNF: case-control studies in Schizophrenia

48 Frequenze alleliche e genotipiche del polimorfismo Val66Met del gene BDNF in 300 pazienti schizofrenici e 424 controlli ______________________________________________________ Genotipi Pazienti Controlli Val/Val178 (59,3%)262 (61,8%) Val/Met101 (33,7%)137 (32,3%) Met/Met21 ( 7,0%)25 ( 5,9%) Total Alleli Val 457 (76,2%)661 (77,9%) Met 143 (23,8%)187 (22,1%) ______________________________________________________ Alleli p=0.43 Genotipi p=0.74

49 Ridotti livelli di espressione di BDNF e del suo recettore trkB in corteccia prefrontale di pazienti schizofrenici Hashimoto et al. (2005) J. Neurosci. 25:

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51 Yun Long Tan, Dong Feng Zhou, Liou Yuan Cao, Xiang Yang Zhang

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54 GeneslocalizationSchizop (n)Controls (n)ResultsReferencesPopulations GRIA1 5q33 yesMagri et al 2006Italian GRIA4 11q noGuo et al 2004China GRIA4 11q yesMakino et al 2003Japan GRIK26q16.3-q21100 noShibata et al 2002Japan GRIK31p /106100/100noShibata et al 2006Japan GRIK31p noLai et al 2005China GRIK31p yesBegni et al 2002Italian GRIK411q /106100/100noShibata et al 2006Japan GRIK519q /106100/100noShibata et al 2006Japan GRIN19q noQin et al 2005China GRIN19q yesBegni et al 2003Italian GRIN19q noMartucci et al 2003Eur-American GRIN19q noHung et al 2002China GRIN2A16p yes Iwayama-Shigeno et al 2005Japan GRIN2B12p noQin et al 2005China GRIN2B12p yesDi Maria et al 2004Italian GRIN2B12p noChiu et al 2003China GRIN2B12p12100 yesMiyatake et al 2002Japan GRIN2B12p yesOhtsuki et al 2001Japan GRIN2B12p noNishiguchi et al 2000Japan GRIN2D 19q13.1- qter yesMakino et al 2005Japan

55 GeneslocalizationCases (n)Controls (n)ResultsReferencesPopulations GRM23p noJoo et al 2001Japan GRM37q21.1-q noNorton et al 2005UK, Ireland GRM37q21.1-q yesChen et al 2005china GRM37q21.1-q yesFujii et al 2003Japan GRM37q21.1-q /288227/162yesMarti et al 2002German GRM46p noOhtsuki et al 2001Japan GRM511q14.2-q14.3 yesDevon et al 2001UK GRM73p26.1-p25.1 noBolonna et al 2001UK GRM73p26.1-p noBray et al 2000UK GRM87q31.3-q yesTakaki et al 2004Japan GRM87q31.3-q32.1 noBolonna et al 2001UK Glutamate receptors subtypes: case-control studies in Schizophrenia

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59 NEUROCOGNITIVE ENDOPHENOTYPES (Gur et al 2007)

60 NEUROPHYSIOLOGICAL ENDOPHENOTYPES (Turetsky et al 2007)

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63 COSA VIENE TESTATO VANTAGGI RISCHI TEST GENETICI GENETICA DELLA MALATTIA DIAGNOSI/PROGNOSI Malattie mendeliane rare: mutazioni in singoli geni Malattie complesse: geni di suscettibilità MIGLIOR COMPRENSIONE DELLE PATOLOGIE E DELLE POSSIBILI TERAPIE Implicazioni etiche, legali e sociali

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70 Date di introduzione di alcuni farmaci antipsicotici CLORPROMAZINA ALOPERIDOLO CLOZAPINA OLANZAPINA RISPERIDONE QUETIAPINA TIPICI ATIPICI

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72 FARMACOCINETICA

73 CLASSIFICATION OF METABOLIZER GROUPS Heterozygous with one active allele (*1 or *2) and one deficient allele INTERMEDIATE METABOLIZERS (IM) ULTRARAPID METABOLIZERS (UM) Heterozygous for duplicated *1 or *2 + another active allele POOR METABOLIZERS (PM) Homozygous or compound heterozygous with two deficient alleles ( *3,*4,*5,*6 ) EXTENSIVE METABOLIZERS (EM) Carriers of one duplicated active allele + deficient allele

74 Impact of the CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of antipsychotic drugs: dosage adaptation according to genotype. PM: poor metabolizer IM: intermediate metabolizer EM: extensive metabolizer UM: ultrarapid metabolizer Kirchheiner J. Et al., Molecular Psychiatry 2004;1-32

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76 HaloperidolClozapineQuetiapine Sertindole Ziprasidon Olanzapine Risperidone D1 D2 5-HT2a 5-HT1a M1 1 2 H1

77 tipici clozapina risperidone Atipici in generale olanzapina Non specificato aloperidolo

78 Polimorfismi dei geni 5HT2A, 5HT2C, DRD3 e DRD4 e risposta alla clozapina ( Kirchheiner et al., 2004)

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83 Efficacy of rosiglitazone in a genetically defined population with mild-to-moderate Alzheimer's disease Pharmacogenomics J Jan 31 Risner ME, Saunders AM, Altman JF, Ormandy GC, Craft S, Foley IM, Zvartau-Hind ME, Hosford DA, Roses AD. Mild-to-moderate AD patients were randomized to placebo or rosiglitazone (RSG) 2, 4 or 8 mg. Primary end points at Week 24 were mean change from baseline in AD Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog) and Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input global scores in the intention-to-treat population (N=511), and results were also stratified by apolipoprotein E (APOE) genotype (n=323). No statistically significant differences on primary end points were detected between placebo and any RSG dose. There was a significant interaction between APOE varepsilon4 allele status and ADAS-Cog (P=0.014). Exploratory analyses demonstrated significant improvement in ADAS-Cog in APOE varepsilon4-negative patients on 8 mg RSG (P=0.024; not corrected for multiplicity). APOE varepsilon4-positive patients did not show improvement and showed a decline at the lowest RSG dose (P=0.012; not corrected for multiplicity). Exploratory analyses suggested that APOE varepsilon4 non-carriers exhibited cognitive and functional improvement in response to RSG, whereas APOE varepsilon4 allele carriers showed no improvement and some decline was noted. These preliminary findings require confirmation in appropriate clinical studies.

84 Nature 437, (27 October 2005) A haplotype map of the human genome The International HapMap Consortium

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