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Androgeni, insulino-resistenza e patologia vascolare negli uomini sottotitolo ipogonadismo maschile acquisito delletà adulta e sindrome metabolica : necessità

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Presentazione sul tema: "Androgeni, insulino-resistenza e patologia vascolare negli uomini sottotitolo ipogonadismo maschile acquisito delletà adulta e sindrome metabolica : necessità"— Transcript della presentazione:

1 Androgeni, insulino-resistenza e patologia vascolare negli uomini sottotitolo ipogonadismo maschile acquisito delletà adulta e sindrome metabolica : necessità di una rivisitazione critica Androgeni, insulino-resistenza e patologia vascolare negli uomini sottotitolo ipogonadismo maschile acquisito delletà adulta e sindrome metabolica : necessità di una rivisitazione critica Dr. S. La Vignera Dipartimento di Scienze Biomediche Sez. di Endocrinologia, Andrologia e Medicina Interna Ospedale Garibaldi – Università di Catania LANDROLOGO S.I.A. INCONTRA IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE Misterbianco (CT) Sala Palazzo Comunale Sabato 07 giugno 2008

2 Premesse essenziali Le concentrazioni plasmatiche di Testosterone di un soggetto adulto sano di sesso maschile variano fisiologicamente tra 300 – 1000 ng/dl; c.s. < 231 ng/dl identificano una condizione laboratoristica di accertato ipogonadismo Circonferenza addominale >94 cm nelluomo, >80 cm nella donna Trigliceridi 150 mg/dl (o Tx per ipertrigliceridemia) HDL-C <40 mg/dl nelluomo, <50 mg/dl nella donna (o Tx per HDL-C) Pressione arteriosa 130/85 mmHg (o Tx per ipertensione ) Glicemia 110 mg/dl (o Tx per iperglicemia) 3/5 = diagnosi di Sindrome Metabolica

3 Makhsida N, Shah J, Grace Y, Yan G, Fisch H, Shabsigh R. Hypogonadism and metabolic syndrome : implications for testosterone therapy. J Urol 2005; 174: Una recente metanalisi condotta su oltre 60 studi clinici pubblicati ha avanzato la proposta di includere il LOH (Late Onset Hypogonadism) tra le condizioni comprese nella definizione di Sindrome Metabolica Una recente metanalisi condotta su oltre 60 studi clinici pubblicati ha avanzato la proposta di includere il LOH (Late Onset Hypogonadism) tra le condizioni comprese nella definizione di Sindrome Metabolica

4 Makhsida N, Shah J, Grace Y, Yan G, Fisch H, Shabsigh R. Hypogonadism and metabolic syndrome : implications for testosterone therapy. J Urol 2005; 174: Tale proposta trae il suo razionale dalle intime correlazioni individuate fra livelli androgenici e diverse variabili metaboliche e cliniche proprie della SM Tale proposta trae il suo razionale dalle intime correlazioni individuate fra livelli androgenici e diverse variabili metaboliche e cliniche proprie della SM

5 Rolf C, von Eckardstein S, Koken U, Nieschlag E. Testosterone substitution of hypogonadal men prevents the age-dependent increases in body mass index, body fat and leptin seen in healty ageing men : results of a cross-sectional study. Eur J Endocrinol 2002; 146: Lobesità viscerale, che costituisce un importante fattore di rischio cardiovascolare, risulta significativamente incrementata nei pazienti con LOH, in virtù di una precisa attività biologica del T sulladipocita Lobesità viscerale, che costituisce un importante fattore di rischio cardiovascolare, risulta significativamente incrementata nei pazienti con LOH, in virtù di una precisa attività biologica del T sulladipocita

6 Rolf C, von Eckardstein S, Koken U, Nieschlag E. Testosterone substitution of hypogonadal men prevents the age-dependent increases in body mass index, body fat and leptin seen in healty ageing men : results of a cross-sectional study. Eur J Endocrinol 2002; 146: Un aumentato uptake di trigliceridi, associato a una riduzione dei fenomeni di lipolisi, caratterizza lattività adipocitaria in presenza di bassi livelli androgenici, e giustifica il dato clinico di un incremento della massa grassa del 20-35% nei soggetti ipogonadici Un aumentato uptake di trigliceridi, associato a una riduzione dei fenomeni di lipolisi, caratterizza lattività adipocitaria in presenza di bassi livelli androgenici, e giustifica il dato clinico di un incremento della massa grassa del 20-35% nei soggetti ipogonadici

7 Cohen PG. The hypogonadal-obesity cicle. Medical Hypotheses 1999; 52: Lobesità è daltra parte responsabile di una incrementata attività aromatasica, che riducendo ulteriormente i livelli circolanti di T, realizza quello che PG Cohen definisce the hypogonadal-obesity cicle Lobesità è daltra parte responsabile di una incrementata attività aromatasica, che riducendo ulteriormente i livelli circolanti di T, realizza quello che PG Cohen definisce the hypogonadal-obesity cicle

8 Isidori AM, Caprio M, Strollo F, Moretti C, Frajese G, Isidori A. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgenm levels. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Anche la Leptina, i cui livelli circolanti aumentano con il crescere della massa grassa, è in grado di inibire lincrezione di T indirettamente alterando la pulsatilità del rilascio di LH Anche la Leptina, i cui livelli circolanti aumentano con il crescere della massa grassa, è in grado di inibire lincrezione di T indirettamente alterando la pulsatilità del rilascio di LH

9 Isidori AM, Caprio M, Strollo F, Moretti C, Frajese G, Isidori A. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgenm levels. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: E daltra parte dimostrato come la terapia sostitutiva androgenica nellipogonadico riduca lobesità viscerale, e come il calo ponderale possa condurre a un proporzionale aumento dei livelli di T E daltra parte dimostrato come la terapia sostitutiva androgenica nellipogonadico riduca lobesità viscerale, e come il calo ponderale possa condurre a un proporzionale aumento dei livelli di T

10 Kapoor D, Malkin CJ, Channer KS, Jones TH. Androgens, Insulin resistance and vascular disease in men. Clin Endocrinol 2005; 63 : Anche il profilo biologico di sensibilità allazione insulinica sembra rispondere positivamente, nei soggetti ipogonadici, alla supplementazione androgenica, a conferma dellevidenza sperimentale di una condizione di insulinoresistenza indotta da orchiectomia nellanimale da esperimento Anche il profilo biologico di sensibilità allazione insulinica sembra rispondere positivamente, nei soggetti ipogonadici, alla supplementazione androgenica, a conferma dellevidenza sperimentale di una condizione di insulinoresistenza indotta da orchiectomia nellanimale da esperimento

11 Aversa e coll. Role of testosterone in the regulation of erectile and cardiovascular function. Italian Journal of Sexual and Reproductive Medicine 2005; 12: Unattività biologica diretta del T sul sistema circolatorio trova numerose conferme cliniche e sperimentali. Unattività biologica diretta del T sul sistema circolatorio trova numerose conferme cliniche e sperimentali. Il T è in grado di produrre una vasodilatazione nelle arterie coronarie, aorta e brachiale con meccanismo endotelio- dipendente (NO-cGMP), endotelio indipendente (azione diretta sulla concentrazione intracellulare di Ca ++ della cellula muscolare liscia) ed estrogeno-mediato. Il T è in grado di produrre una vasodilatazione nelle arterie coronarie, aorta e brachiale con meccanismo endotelio- dipendente (NO-cGMP), endotelio indipendente (azione diretta sulla concentrazione intracellulare di Ca ++ della cellula muscolare liscia) ed estrogeno-mediato.

12 Rosano GM. Androgens and coronary artery disease. A sex specific effect of sex hormones ? Eur Heart J 2000; 21 : Tale attività biologica supporta una serie di rilievi clinici relativi alle manifestazioni cardiocircolatorie del LOH. Tale attività biologica supporta una serie di rilievi clinici relativi alle manifestazioni cardiocircolatorie del LOH. Decisivo nel dimostrare una correlazione tra LOH e rischio cardiovascolare è il riscontro di livelli circolanti di T costantemente più bassi nei soggetti con malattia cardiovascolare rispetto a controlli sani. Decisivo nel dimostrare una correlazione tra LOH e rischio cardiovascolare è il riscontro di livelli circolanti di T costantemente più bassi nei soggetti con malattia cardiovascolare rispetto a controlli sani.

13 Rosano GM. Androgens and coronary artery disease. A sex specific effect of sex hormones ? Eur Heart J 2000; 21 : La terapia androgenica sostitutiva nei soggetti con LOH si associa a riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e a inibizione del processo di aterosclerosi, mentre in soggetti ipogonadici con angina cronica instabile riduce significativemente la severità ed il tempo di ischemia. La terapia androgenica sostitutiva nei soggetti con LOH si associa a riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e a inibizione del processo di aterosclerosi, mentre in soggetti ipogonadici con angina cronica instabile riduce significativemente la severità ed il tempo di ischemia.

14 Quali sono i meccanismi alla base della variazione della sensibilità tissutale allazione androgenica ?

15 Meccanismi ipotizzati Entità di espressione di AR nei vari tessuti Entità di espressione di AR nei vari tessuti (Luts LB, Mol Endocrinol 2003) (Luts LB, Mol Endocrinol 2003) Polimorfismo funzionale di AR Polimorfismo funzionale di AR Effetti non genomici Effetti non genomici Distribuzione tissutale co-regolatori di AR Distribuzione tissutale co-regolatori di AR

16 Polimorfismo funzionale di AR Un polimorfismo funzionale di AR potrebbe influenzare lintensità del segnale genomico trasdotto. Un polimorfismo funzionale di AR potrebbe influenzare lintensità del segnale genomico trasdotto. Un esempio di tale meccanismo è rappresentato dalla tripletta CAG nellesone 1 (poliglutamina) dove la lunghezza della ripetizione è inversamente correlata alla sensibilità androgenica. Un esempio di tale meccanismo è rappresentato dalla tripletta CAG nellesone 1 (poliglutamina) dove la lunghezza della ripetizione è inversamente correlata alla sensibilità androgenica. Ripetizioni più corte associate a rischio più elevato di sviluppare neoplasie prostatiche (Krithivas, J Clin Endocrinol Metabn 1999) Ripetizioni più corte associate a rischio più elevato di sviluppare neoplasie prostatiche (Krithivas, J Clin Endocrinol Metabn 1999) Estensioni patologiche (>40) di tale ripetizione causano una malattia del motoneurone (Sindrome di Kennedy : atrofia muscolo-bulbo-spinale) (Patrizio P, J Androl 2001) Estensioni patologiche (>40) di tale ripetizione causano una malattia del motoneurone (Sindrome di Kennedy : atrofia muscolo-bulbo-spinale) (Patrizio P, J Androl 2001)

17 EFFETTI NON GENOMICI Negli ultimi anni sono emerse considerevoli evidenze sugli effetti non genomici degli steroidi, androgeni inclusi (Cho JJ, Med Sci Monit 2003). Negli ultimi anni sono emerse considerevoli evidenze sugli effetti non genomici degli steroidi, androgeni inclusi (Cho JJ, Med Sci Monit 2003). Tali effetti si distinguono dai classici effetti genoma-mediati per Tali effetti si distinguono dai classici effetti genoma-mediati per 1. Rapidità di inizio (da secondi a minuti) 2. Indipendenza dalla inibizione della sintesi di RNA e proteine 3. Indipendenza dellinterazione con il nucleo cellulare

18 Gli effetti androgenici non genomici sono legati alla rapida induzione di un secondo messagero ed alla relativa cascata di traduzione del segnale che porta allincremento dei livelli di Calcio citoplasmatico, allattivazione di PKA, PKC, MAPK; con vari effetti sulla funzione cellulare tra cui : rilasciamento del tessuto muscolare liscio, trasmissione dei segnali neuromuscolari e giunzionali e plasticità neuronale (Heinlein CA, Mol Endocrinol 2002). Gli effetti androgenici non genomici sono legati alla rapida induzione di un secondo messagero ed alla relativa cascata di traduzione del segnale che porta allincremento dei livelli di Calcio citoplasmatico, allattivazione di PKA, PKC, MAPK; con vari effetti sulla funzione cellulare tra cui : rilasciamento del tessuto muscolare liscio, trasmissione dei segnali neuromuscolari e giunzionali e plasticità neuronale (Heinlein CA, Mol Endocrinol 2002). Tali effetti sono legati ad un recettore di membrana e probabili siti di legame sono stati descritti per tutte le classi di steroidi, androgeni inclusi (Herve JC, Mini Rev Med Chem 2002). Tali effetti sono legati ad un recettore di membrana e probabili siti di legame sono stati descritti per tutte le classi di steroidi, androgeni inclusi (Herve JC, Mini Rev Med Chem 2002).

19 Attualmente un AR di membrana non è stato ancora identificato, ma studi preliminari sembrano dimostrare lesistenza di un sito di legame a bassa affinità per gli androgeni alchilati sulla membrana microsomiale (Chirino R, J Steroid Biochem 1989). Attualmente un AR di membrana non è stato ancora identificato, ma studi preliminari sembrano dimostrare lesistenza di un sito di legame a bassa affinità per gli androgeni alchilati sulla membrana microsomiale (Chirino R, J Steroid Biochem 1989). Sito di legame per deidroepiandrosterone sulla membrana di cellule endoteliali (Williams MR, J Clin Endocrinol Metab 2002) Sito di legame per deidroepiandrosterone sulla membrana di cellule endoteliali (Williams MR, J Clin Endocrinol Metab 2002) Recettore per SHBG sulla membrana cellulare con trasduzione intracellulare del segnale via AMP-ciclico (Rosner W, J Steroid Biochem Mol Biol 1999) Recettore per SHBG sulla membrana cellulare con trasduzione intracellulare del segnale via AMP-ciclico (Rosner W, J Steroid Biochem Mol Biol 1999)

20 Lazione genomica di AR è modulata da unampia varietà di fattori di regolazione, rappresentati da proteine che agiscono in senso positivo (co- attivatori) e negativo (co- repressori) e che sono poi responsabili della fine modulazione di questo processo di espressione genica (Heinlein CA, Endocr Rev 2002) Lazione genomica di AR è modulata da unampia varietà di fattori di regolazione, rappresentati da proteine che agiscono in senso positivo (co- attivatori) e negativo (co- repressori) e che sono poi responsabili della fine modulazione di questo processo di espressione genica (Heinlein CA, Endocr Rev 2002)

21 Testosterone e regolazione del tono vascolare AR è stato localizzato ubiquitariamente nellendotelio vascolare e nelle cellule muscolari liscie. AR è stato localizzato ubiquitariamente nellendotelio vascolare e nelle cellule muscolari liscie. Il sistema vascolare può essere direttamente influenzato dallazione del T che probabilmente agisce sui vasi con due meccanismi distinti ed indipendenti Il sistema vascolare può essere direttamente influenzato dallazione del T che probabilmente agisce sui vasi con due meccanismi distinti ed indipendenti Orshal JM, Am J Physiol Regul 2004; Thompson J, Clin Exp Pharmacol 2003; Wynne FL, J Endocrinol Invest 2003

22 LAR vascolare può mediare gli effetti del T sulla parete arteriosa ed è stato dimostrato che il T è in grado di produrre una vasodilatazione dellarteria coronaria, aortica e brachiale attraverso lattivazione sia di meccanismi endotelio-dipendenti che endotelio-indipendenti (Chou TM, Circulation 1999); LAR vascolare può mediare gli effetti del T sulla parete arteriosa ed è stato dimostrato che il T è in grado di produrre una vasodilatazione dellarteria coronaria, aortica e brachiale attraverso lattivazione sia di meccanismi endotelio-dipendenti che endotelio-indipendenti (Chou TM, Circulation 1999); Gli effetti endotelio-dipendenti del T vengono spiegati, sebbene in parte, attraverso la produzione di NO, mentre i meccanismi degli effetti endotelio- indipendenti sembrano coinvolgere diversi tipi di canali ionici della cellula muscolare liscia (Littleton- Kearney M, Biol Res Nurs 2004); Gli effetti endotelio-dipendenti del T vengono spiegati, sebbene in parte, attraverso la produzione di NO, mentre i meccanismi degli effetti endotelio- indipendenti sembrano coinvolgere diversi tipi di canali ionici della cellula muscolare liscia (Littleton- Kearney M, Biol Res Nurs 2004); Azione antagonista sui VOCC Voltage-operated calcium channels (Crews JK, Arterioscler Tromb Vasc Biol 1999) Azione antagonista sui VOCC Voltage-operated calcium channels (Crews JK, Arterioscler Tromb Vasc Biol 1999) Azione antagonista sui SOCC Store -operated calcium channels (Jones RD, J Endocrinol 2003) Azione antagonista sui SOCC Store -operated calcium channels (Jones RD, J Endocrinol 2003) Linterazione del T con i suoi specifici recettori nucleari può innescare non soltanto un effetto genomico a lungo termine, ma anche una risposta vasodilatatoria acuta non genomica ( Wynne FL, J Endocrinol Invest 2003) Linterazione del T con i suoi specifici recettori nucleari può innescare non soltanto un effetto genomico a lungo termine, ma anche una risposta vasodilatatoria acuta non genomica ( Wynne FL, J Endocrinol Invest 2003)

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24 CORRELAZIONE LOH-SM Correlazione con Fisiopatologia Evidenze a supporto Obesità viscerale Aumento uptake trigliceridi Riduzione lipolisi Aumentata aromatizzazione con ulteriore riduzione di T Inibizione Leptina-mediata sulla increzione di T Rolf C e coll, Cohen PG e coll, Isidori AM e coll Insulinoresistenza Evidenza sperimentale su animale da esperimento dopo orchiectomia Kapoor D. e coll Assetto lipidico In pz con malattia coronarica i livelli circolanti di T plasmatici, e colesterolo HDL sono più bassi rispetto i controlli Livelli Lp(a) aumentati Weidemann W e coll Omeostasi pressoria Vasodilatazione mediata da meccanismo endotelio dipendente (NO-cGMP) ed endotelio indipendente (azione diretta sulla concentrazione degli ioni calcio della cellula muscolare liscia) Orshall JM e coll, Thompson J e coll, Wynne FL, Aversa A e coll

25 Giornale Italiano di medicina sessuale e riproduttiva Anno 2006 Internal and Emergency Medicine Anno 2006 High blood pressure & Cardiovascular Prevention Anno 2006 Giornale Italiano di medicina sessuale e riproduttiva Anno 2007 Minerva Medica Anno 2007 Journal of Endocrinological Investigation Anno 2007 La Vignera S, Sidoti G, Vicari E. Lipogonadismo acquisito delletà adulta condiziona negativamente la risposta farmacologica nei pazienti con sindrome metabolica e il recupero di normali parametri vascolari alleco-color-doppler penieno dinamico dopo terapia con Sildenafil. La Vignera S, Vicari E. La terapia con Testosterone transdermico (50 mg/die) migliora il profilo insulinemico di soggetti ipogonadici. Noto R, Vicari E,La Vignera S. The age-correlated decreasing of testosteronemia (non-pharmacologically corrected) interferes negatively with the clinical response to the conventional therapy of metabolic syndrome. La Vignera S, Vicari E. La terapia sostitutiva con Testosterone transdermico migliora la risposta clinica alla terapia medica convenzionale nei pazienti con quadro di sindrome metabolica combinata a ipotestosteronemia. La Vignera S, Calogero A.E., Giammusso B, Vicari E. Partial androgen deficiency of the aging male and clinical response to conventional medical therapy in patients with metabolic syndrome La Vignera S, Calogero A.E, Vicari E. Effects of insulin- sensitizing therapy in patients with metabolic syndrome : relationship with testosterone serum levels. Lesperienza del nostro gruppo negli ultimi 2 anni ……………………………

26 Cosa ci riserva il futuro immediato ?

27 Clin Endocrinol (Oxf) Feb;68(2): Epub 2007 Sep 4. Androgens stimulate endothelial progenitor cells through an androgen receptor-mediated pathway BACKGROUND AND OBJECTIVE = Testosterone (T) treatment has recently been shown to induce an increase in the number of endothelial progenitor cells (EPCs) through a possible effect on bone marrow. Hypogonadotrophic hypogonadal (HH) men have low circulating EPCs that increase significantly after T treatment. Moreover, expression of the androgen receptor (AR) has been demonstrated by immunohistochemistry in these cells, suggesting that T might also have a direct effect on EPC function. In the present study we investigated the expression and function of the AR in human EPCs and the in vitro effect of androgens on EPC function. DESIGN = EPCs obtained from healthy male anonymous blood donors were analysed after androgen stimulation with and without AR antagonist administration (flutamide). RESULTS = Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR), Western blotting and immunofluorescence analyses demonstrated the expression of AR mRNA and protein in human EPCs. Stimulation of these cells with the synthetic androgen methyltrienolone (R1881) caused AR translocation in the nucleus, suggesting its activation. Colony forming unit (CFU), proliferation and migration assays under different doses of R1881 demonstrated a dose-dependent increase in EPC proliferation, migration and colony formation. All these effects are abolished by flutamide pretreatment. CONCLUSIONS = This study showed that the increase in the proliferation, migration and colony formation activity of EPCs induced by androgens is an AR-mediated pathway. Androgen exerts these effects at concentrations that are physiologically present in men and therefore further studies are needed to clarify the clinical significance of these effects in normal and pathological conditions.


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