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ASPETTI REGOLATORI ASPETTI PSICODIAGNOSTICI DEL DISTURBO BIPOLARE MICHELE DI CANDIA DIPARTIMENTO RICERCA&SVILUPPO ASTRAZENECA SPA.

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Presentazione sul tema: "ASPETTI REGOLATORI ASPETTI PSICODIAGNOSTICI DEL DISTURBO BIPOLARE MICHELE DI CANDIA DIPARTIMENTO RICERCA&SVILUPPO ASTRAZENECA SPA."— Transcript della presentazione:

1 ASPETTI REGOLATORI ASPETTI PSICODIAGNOSTICI DEL DISTURBO BIPOLARE MICHELE DI CANDIA DIPARTIMENTO RICERCA&SVILUPPO ASTRAZENECA SPA

2 Secretary Più della metà dei pazienti con episodio depressivo e più dell 80% dei pazienti con episodio maniacale presenterà un nuovo episodio durante il decorso della malattia Questo rischio viene ridotto dalla farmacoterapia: -La probabilità di ricorrenza è stata stimata in un range dal 10 al 30%, qualora i pazienti aderiscano ad un trattamento profilattico La scelta del trattamento farmacologico più adeguato, del dosaggio ottimale e la pianificazione della durata del trattamento costituiscono le basi di un approccio razionale NIMH Am J Psychiatry 1985 Hirschfeld et al Br J Psychiatry 2001 FARMACOTERAPIA: BENEFICIO/RISCHIO

3 Mantenimento Ristabilire funzionamento psicosociale Prevenire le ricadute Riduzione sintomi Mania acuta Depressione acuta DISTURBO BIPOLARE: OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO Fase di trattamento Obiettivi

4 FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE SALI di LITIO (N05AN) ANTIEPILETTICI (N03A): - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentin, topiramato ANTIPSICOTICI (N05A): - tipici: aloperidolo, clorpromazina - atipici: olanzapina, quetiapina, risperidone, aripiprazolo ANTIDEPRESSIVI (N06A): - TCA - SSRI, SNRI, Nassa

5 STABILIZZATORE DELLUMORE Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale Efficace nella fase depressiva Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) Non peggiora la mania/depressione o induce viraggio o cicli rapidi Definizioni pratiche: restrittiva: efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare ampia: efficace in almeno una delle fasi del disturbo bipolare senza indurre un aumento di frequenza e di intensità delle altre fasi

6 MANIADEPRESSIONEPROFILASSI Efficacia documentata, in particolare nella mania con euforia Può essere utilizzato da solo o in associazione con benzodiazepine o con antipsicotici per la gestione di pazienti agitati o con sintomi psicotici associati Farmaco di prima scelta secondo APA Efficacia variabile, poichè la risposta è spesso incompleta Latenza dazione da 1 a 3 settimane Attività antidepressiva ottimale a livelli sierici > 0.8 mEq/L Efficacia specifica nel ridurre il rischio suicidario in soggetti con depressione bipolare E considerato il trattamento di 1°scelta nella profilassi Litiemia tra mEq/L Tasso delle recidive entro un anno è risultato del 34% nei pazienti trattati con Litio e dell81% in quelli trattati con placebo LITIO (N05AN) NEL DISTURBO BIPOLARE Indicazioni: stati di eccitamento e depressione, psicosi maniaco depressive e depressive croniche, profilassi delle ricadute maniacali e depressive

7 LIMITI EFFICACIA DEL LITIO Elevato rischio di ricaduta alla sospensione Resistenza al trattamento: - stati misti - decorso tipo DMI - mania disforica - cicli rapidi - abuso di sostanze - comorbilità con disturbi della personalità Eventi Avversi: poliuria, polidipsia, ipotiroidismo, tremori, declino cognitivo, nefrotossicità, disturbi G.I., aumenti peso Monitoraggio Ematico

8 MANIADEPRESSIONEPROFILASSI Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica ( mg/die) Può rappresentare unalternativa al litio e agli antipsicotici nei pazienti in fase maniacale che non tollerano questi farmaci, o che non rispondono ad essi, o in cui essi sono controindicati Rensponse Rate: 50% (= Valproato) Non raccomandata in monoterapia Pochi studi mostrano un efficacia superiore al placebo La percentuale di risposta è al di sotto del 30% Efficacia generalmente minore rispetto al litio nella prevenzione mania e episodi misti Scarsa efficacia nella profilassi depressiva Più efficace rispetto al litio nei pazienti senza familiarità per disturbo bipolare Buon profilo di efficacia nei cicli rapidi CARBAMAZEPINA (N03AF) NEL DISTURBO BIPOLARE Indicazioni: MANIA

9 MANIADEPRESSIONEPROFILASSI Efficacia su mania euforica analoga al Litio Buon profilo di efficacia nei cicli rapidi ed episodi misti Predittori di risposta: bipolare II, storia familiare positiva, assenza assunzione litio Rensponse Rate: 50% Dose: mg/die Efficacia antidepressiva molto limitata Un RCT mostra efficacia non significativa rispetto al placebo La percentuale di risposta è al di sotto del 30% Efficacia nella prevenzione mania associata a bipolare sovrapponibile al litio Scarsa effetto nella profilassi depressiva Può essere associato o usato in alternativa al litio VALPROATO (N03AG) NEL DISTURBO BIPOLARE Indicazioni: TRATTAMENTO E PREVENZIONE DELLA MANIA CORRELATA AL DISTURBO BIPOLARE

10 LAMOTRIGINA (N03AX) NEL DISTURBO BIPOLARE Trattamento di prima scelta in alternativa al litio nel trattamento della depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive Evidenze meno consistenti nel ritardare la comparsa di episodi maniacali, ipomaniacali o misti Lenta Titolazione Eventi Avversi: vertigini, atassia, nausea, vomito, sonnolenza, rash cutanei,pigmentazione retina, diplopia Basso potenziale di interazioni farmacologiche Indicazione: PREVENZIONE EPISODI DEPRESSIVI NEL DISTURBO BIPOLARE

11 TOPIRAMATO E GABAPENTIN NEL DISTURBO BIPOLARE TOPIRAMATO (N03AX): Possibile effetto nel trattamento della mania e nel trattamento delle depressioni resistenti Non esistono studi controllati nelle profilassi a lungo termine Utilità come terapia aggiuntiva in pz con aumento del peso e comorbidità con bulimia nervosa GABAPENTIN (N03AX): Possibile effetto antidepressivo, non confermato da RCTs TOPIRAMATO e GABAPENTIN non possono essere raccomandati nel trattamento del Disturbo Bipolare

12 STABILIZZATORI DELL UMORE NEL DISTURBO BIPOLARE ManiaDepressioneProfilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato /- /-? /- / /- /- /-? /- /-?

13 ANTIPSICOTICI TIPICIANTIPSICOTICI ATIPICI Ampiamente impiegati nella pratica clinica, sia nel trattamento della mania acuta che nelle fasi di mantenimento Favoriscono e prolungano le fasi depressive, effetti negativi sulle funzioni cognitive Effetti extrapiramidali (EPS) invalidanti e talora irreversibili, discinesie tardive Aloperidolo Clorpromazina Efficacia nel trattamento a breve e lungo termine, soprattutto nelle forme più gravi o con sintomi psicotici Efficacia sovrapponibile al litio Utilità nel decorso a cicli rapidi Terapia associata con Litio, Valproato o SSRI Olanzapina Quetiapina Risperidone Aripiprazolo NEUROLETTICI (N05A) NEL DISTURBO BIPOLARE GLI ANTIPSICOTICI ATIPICI SONO DOTATI DI PROPRIETA STABILIZZANTI?

14 EFFICACIA A 3 SETTIMANE NELLA MANIA BIPOLARE Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002 Keck et al 2003a; 2003b Segal et al 2003; Vieta et al 2005 a Ziprasidone: SADS-C MRS Altre scale: YMRS, Young Mania Rating Scale *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo ** *** * Quetiapina (n=403) Olanzapina (n=136) Risperidone (n=259) Aripiprazolo (n=262) Variazione media dal punteggio del basale a Ziprasidone Miglioramento

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16 Divalproato o litio in combinazione con Olanzapina approvata Luglio 2003 Olanzapina approvata Luglio 2003 Quetiapina approvata Gennaio 2004 Quetiapina approvata Gennaio 2004 Risperidone approvato Dicembre 2003 Risperidone approvato Dicembre 2003 Traditional mood stabilizer plus an atypical antipsychotic is the most commonly recommended treatment when using combination therapy in bipolar disorder. INDICAZIONI FDA:COMBINAZIONI APPROVATE NELLA MANIA BIPOLARE Bowden CL. J Clin Psychiatry. 2005;66(Suppl 3):12-9.

17 Efficacia comprovata nella fase depressiva del disturbo bipolare: - Olanzapina + Fluoxetina (pz. Bipolare I) - Quetiapina (pz. Bipolari I e II) Efficacia nel decorso a Cicli Rapidi: - Quetiapina Efficacia nella profilassi episodi umorali: - Olanzapina (mania e stati misti) - Aripiprazolo (mania e stati misti) - Quetiapina (mania, stati misti e depressione) ANTIPSICOTICI ATIPICI: SPETTRO DI EFFICACIA

18 *p<0.05 vs placebo p<0.05 olanzapina + fluoxetina vs olanzapina in monoterapia Tohen et al 2003 Olanzapina Placebo Olanzapina + fluoxetina * * Variazione media dal basale MADRS items (LSM) Ideazione suicidaria Pensieri pessimistici Anedonia Apatia Difficoltà di concentrazione Riduzione appetito Riduzione del sonno Tensione interna Tristezza riferita Tristezza apparente * * * * * * * * * 3 (olanzapina)/ 8(olanzapina plus fluoxetina) items migliorati MADRS ITEM: effetto di OLZ vs OFC

19 Ideazione suicidaria Pensieri pessimistici Anedonia Apatia Difficoltà di concentrazione Riduzione appetito Tristezza riferita Tristezza apparente QUETIAPINA NELLA DEPRESSIONE BIPOLARE Cambio % medio degli item MADRS *p<0.05 p<0.01 § p<0.001 vs placebo Quetiapina 600 mg (n=170) Quetiapina 300 mg (n=172) Placebo (n=169) Tensione interna Riduzione del sonno § § § § * § § § * § § § § Calabrese et al 2005;

20 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Effect size = miglioramento rispetto al placebo/ pool deviazioni standard 0.8 = forte OFC, olanzapina plus fluoxetina terapia di combinazione Tohen et al 2003 Calabrese et al 2005 Effect size Quetiapina (mg) (n=360) Piccolo Forte Moderato Olanzapina (n=351) OFC (n=82) MAGNITUDO EFFETTO ANTIDEPRESSIVO

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22 20 ottobre 2006 La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina nel trattamento della depressione bipolare …Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dallFDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare… …La dose raccomandata è di 300 mg in singola somministrazione, raggiunta al quarto giorno di trattamento dopo una fase di titolazione… …Il programma di sviluppo clinico prevede la valutazione delluso di Quetiapina nel mantenimento del disturbo bipolare…

23 Olanzapina vs Litio: Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive % 28.0% p=.055 p=.895 p<.001 Ricaduta bipolare % di pazienti Ricaduta depressiva Ricaduta maniacale 15.4% 16.1% 38.8% 30.0% Olanzapina (n=217) Litio(n=214) Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2005

24 ARIPIPRAZOLO vs PLACEBO: Confronto a 100 SETTIMANE % 5% P<.05* p=NS p

25 ITT population Quetiapine plus lithium or divalproex (n=336) Placebo plus lithium or divalproex (n=367) Time (weeks) HR: 0.28; 95% CI: 0.21, 0.37; p< Proportion of patients event free Vieta ECNP 2007 QUETIAPINA: studio in add-on nel trattamento di mantenimento

26 Riduzione del rischio di ricaduta episodio umorale pari al 72% nel gruppo in trattamento con quetiapina (hazard ratio 0.28) Vieta ECNP 2007

27 Indications Approved by FDA as of November 2007 For Mania For Mixed Episodes For Maintenance/ Prophylaxis For Bipolar Depression Monotherapy Lithium (Eskalith®, Lithobid®) Valproate (Depakote®)1995 Divalproex ER (Depakote® ER)2005 Olanzapine (Zyprexa®)2000, Risperidone (Risperidal®2003, Quetiapine (Seroquel®)2004 (pending)2006 Ziprasidone (Geodon®)2004 Aripiprazole (Abilify®) Lamotrigine (Lamictal®)2004 Carbamazepine ER (Equetro)2004 Combination Therapy Olanzapine/fluoxetine (Symbyax®)2003

28 ANTIPSICOTICI ATIPICI COME STABILIZZATORI DELL UMORE ManiaDepressioneProfilassi Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Risperidone /- /- Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia.

29 Clozapina Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici. ANTIPSICOTICI ATIPICI: INDICAZIONI Risperidone Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dellepisodio di mania nel disturbo bipolare. Olanzapina Trattamento della schizofrenia. Trattamento dellepisodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare.

30 Quetiapina Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare. Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia. /- Amisulpride Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti. ANTIPSICOTICI ATIPICI: INDICAZIONI

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32 INTERVALLO QT

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36 Farmaci e Sindrome del QT Lungo Un rallentamento della ripolarizzazione (fase 3 del potenziale di azione) rende possibile linsorgenza di un potenziale di azione precoce, sostenuto dallattivazione dei canali al Ca 2+ di tipo L durante il periodo di refrattarietà relativa Il fenomeno viene anche definito post-depolarizzazione precoce e può dar luogo a tachicardie ventricolari polimorfe maligne chiamate torsioni di punta(TdP) La Sindrome del QT lungo è dovuta in oltre il 90-95% dei casi delle correnti ioniche al K+ (fase 3) La disfunzione può essere una causa genetica o acquisita

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38 HERG Channel

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40 CONCLUSIONI Emergono nuove alternative al trattamento con i Sali di Litio e/o antiepilettici Antipsicotici Atipici si sono dimostrati più rapidi del Litio ed antiepilettici nella gestione della mania, comparabile profilo di efficacia nella profilassi delle ricadute e un maggior controllo delle fasi depressive e miste Antipsicotici atipici associati ad un elevato profilo di tollerabilità


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