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Genetica e occhio: il punto di vista del genetista T. Mattina (Catania) Corso di aggiornamento teorico-pratico di oftalmologia pediatrica 16-17 Marzo 2007.

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1 Genetica e occhio: il punto di vista del genetista T. Mattina (Catania) Corso di aggiornamento teorico-pratico di oftalmologia pediatrica Marzo 2007

2 Nel 2005 Banerjee e 138 studenti del Molecular Biology Institute, University of California, Los Angeles, identificavano nella Drosophila melanogaster 501 geni responsabili di replicazione, riparazione e morte delle cellule dell'occhio durante lo sviluppo.

3 Locchio composto è eccellente per rilevare il movimento

4 Locchio umano

5 ey/Pax6/PAX6 Molti geni sono implicati nello sviluppo dellocchio Ma un solo gene mette in moto i meccanismi necessari per attivare la cascata di geni necessari

6 ey/pax6/PAX6 Il gene ey/pax6/PAX6 si è mantenuto nellarco di milioni di anni di evoluzione indipendente Mantiene il suo ruolo nel determinare la posizione e la funzione dellocchio La struttura dellocchio si è evoluta in maniera divergente nelle diverse specie

7 PAX6 è il gene maestro nel controllo delle sviluppo oculare ey pax6 PAX6 drosofilatopo uomo

8 ey = pax6 = PAX6

9 Drosofila ey

10 Pax6 Si esprime nellocchio Nel SNC e bulbo olfattorio Nella corteccia Nellipofisi ed epifisi Pancreas endocrino

11 Glaser 1994 Anoftalmia Atresia coanale Microcefalia Malformazioni cerebrali Cataratta Ipovisione Aniridia PAX6/wild PAX6/PAX6

12 PAX2 pax2 Coloboma retinico Malformazione renale

13 PAX2 Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale Coloboma ottico Disfunzione renale

14 PAX3 Waardenburg WSI Klein Waardenburg WSIII Sindrome con malformazioni craniofacciali della mano e sordità

15 Nei vertebrati superiori Nove componenti della famiglia di geni Pax sono stati isolati Classificati in 4 gruppi paraloghi

16 Famiglia PAX

17 78 Pax factors nel database TRANSFAC

18 Pax (paired box) Codificano fattori nucleari di trascrizione altamente conservati nellevoluzione classe helix turn helix Hanno un ruolo nella formazione dei più precoci pattern strutturali e nellorganogenesi Sono down-regolati nelladulto La loro espressione è limitata nel tempo e nello spazio al periodo di sviluppo del CNS e vari organi Sono geni maestri nel controllo dello sviluppo Sono protoncogeni

19 PAX Il dominio paired ha due sub domini (PAI e RED) ciascuno consiste in 3 alfa eliche. Inoltre alcune proteine PAX comprendono una paired type homeo domain ed un octapeptide.

20 PAX Il loro target è costituito da geni dello sviluppo riguardanti: Proliferazione Differenziazione Regolazione ormonale Organogenesi Adesione Migrazione cellulare

21 PAX Sono geni maestri Agiscono a monte di molti altri geni Non si conoscono i targets naturali I siti di legame naturali ed i fattori interagenti sono listati nel database TRANSFAC Tutti i targets sono geni concernenti processi di sviluppo (proliferazione, differenziazione, regolazione ormonale, organogenesi, adesione e migrazion cellulare

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25 *601205* SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; SIX1 Gene map locus 14q2314q23 *604994*604994SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; SIX2Gene map locus 2p16-p152p16-p15 *603714*603714SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 3; SIX3Gene map locus 2p212p21 * SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 4; SIX4Gene map locus 14q q23 *600963*600963SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 5; SIX5Gene map locus 19q13.319q13.3 *606326* SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 6; SIX6Gene map locus 14q2314q23 *601653*601653EYES ABSENT 1; EYA1Gene map locus 8q13.38q13.3

26 OTX e SOX *600036*600036ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; OTX1Gene map locus 2p132p13 *600037*600037ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; OTX2 Gene map locus 14q21-q2214q21-q22 SOX family proteins are characterized by a unique DNA- binding domain, a high mobility group (HMG) box which shows at least 50% sequence similarity with SRY (480000), the sex- determining factor. Members of this family have been shown to be conserved during evolution and to play key roles during animal development480000

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28 Il genetista e locchio Anomalie oculari genetiche Anomalie genetiche con interessamento oculare

29 Aniridia AN2 # Aniridia Cataratta Lussazione del cristallino Displasia foveale Ipoplasia nervo ottico Nistagmo Glaucoma

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31 WAGR (O)

32 WAGR(O) del11p13 Wilms tumore WT# Aniridia AN2 # Genitali ambigui Ritardo mentale Obesità Deficit di catalasi

33 Anomalie oculari Dismorfie Malformazioni Anomalie di funzione

34 Aree interessate Sopraciglia Ciglia Palpebre Globi oculari Segmento anteriore: cornea cristallino congiuntiva sclere iridi pupille Segmento posteriore: retina, nervo ottico, vasi retinici

35 Aree interessate Forma Folte/rade Lunghezza Direzione Colore Sopraciglia

36 –Lunghe/corte –Doppia fila/mancanti –Forma –Direzione Ciglia


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