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Bruno Giammusso Unità Operativa di Andrologia Urologica Clinica Urologica - Catania La terapia della Iperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci?

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Presentazione sul tema: "Bruno Giammusso Unità Operativa di Andrologia Urologica Clinica Urologica - Catania La terapia della Iperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci?"— Transcript della presentazione:

1 Bruno Giammusso Unità Operativa di Andrologia Urologica Clinica Urologica - Catania La terapia della Iperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci? quando?

2 INTRODUZIONE IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

3 Adenoma prostatico Ipertrofia prostatica benigna Iperplasia prostatica benigna (IPB)

4 Quale IPB? volumeostruzione sintomi IPB

5 volume A)

6 PROSTATA IPERPLASICA

7 Esplorazione Digito Rettale

8 Ecografia prostatica

9 B) SINTOMI IRRITATIVI NICTURIAPOLLACHIURIA URGENZA MINZIONALE INCONTINENZA DA URGENZA BRUCIORE MINZIONALE DOLORE SINTOMI OSTRUTTIVI ESITAZIONE MINZIONALE MITTO IPOVALIDO MITTO INTERROTTO ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI SVUOTAMENTO SGOCCIOLAMENTO POST-MINZIONALE POST-MINZIONALE RITENZIONE URINARIA ISCURIA PARADOSSA sintomi

10 Questionario IPSS Score normale Lieve Moderato grave 1) 2) 6) 3) 4) 7) 5) 8)

11 …una definizione da chiarire volume sintomi IPB CLINICA +=

12 C) ostruzione NORMALE IPB UROFLUSSOMETRIA

13 volume ostruzione NORMALE sintomi

14 EPIDEMIOLOGIA E PREVALENZA DELLE PATOLOGIE PROSTATICHE: LIMPATTO SOCIALE

15 IPB e/o prostatite Interessano 1 uomo su tre !!! Patologie non-maligne della prostata. Bradford N, Prostate Problems, in Bradford N, Men s Health Matters: The Complete A - Z of Men s Health, Vermillion; London, Chapter 14 (quoted in Bernardes Jon, op.cit)

16 Impatto sulla vita quotidiana Attività lavorativa ( 25%) Vitalità ed energia ( 16%) Ruolo emozionale ( 14%) Benessere generale ( 14%) Funzioni fisiche ( 11%) Funzioni sociali ( 8%) Benessere mentale ( 7%) IPB prostatite LUTSseveri. Welch, G., Weinger, K., and Barry, M.J. (2002). "Quality-of-life impact of lower urinary tract symptom severity: Results from the Health Professionals Follow-Up Study." Urology 59, pp

17 …e la partner? Disturbi del sonno (28%) Sconvolgimento della vita sociale (30%) Correlati direttamente alla severità dei sintomi ed inversamente alla loro durata Mitropoulos D et al. Symptomatic benign prostate hyperplasia: impact on partners' quality of life. Eur Urol Mar;41(3):240-4; discussion 244-5

18 Lesplorazione rettale e la diagnostica clinica differenziale col carcinoma prostatico

19 Volume Consistenza Superficie Margini Solco mediano Dolorabilità Noduli Fissità dellorgano (stadiazione) Esplorazione digitorettale

20 Consistenza e Superficie Consistenza simile a quella delleminenza tenar durante lapposizione indice-pollice Superficie liscia e regolare Omogenea su tutta la superficie palpabile Esempi Consistenza pastosa: congestione, infezione cronica Consistenza aumentata: infezione cronica, calcoli Lapidea: neoplasia avanzata Aree di consistenza aumentata: il più difficile quesito diagnostico!

21 DRE sospetta per CaP Parametro soggettivo, operatore dipendente. Poco adatto per la diagnosi precoce: bassa sensibilità (circa il 60%) alta specificità (circa il 90%) Basso costo Spesso necessità di integrazione con dosaggio del PSA ed Eco TransRettale

22 Ecografia Trans-Rettale Ecogenicità% Ipoecogeno59 Isoecogeno40 Iperecogeno<1

23 PSA LIBERO Probabilità di biopsia positiva x Ca P a seconda dei valori di PSA f/t con PSA totale = 4-10 Catalona, 1998

24 Terapia dellIperplasia Prostatica Benigna

25 IPB TERAPIE TERAPIA MEDICA TERAPIA CHIRURGICA

26 IPB TERAPIA MEDICA...Adenoma prostatico non complicato e con residuo post-minzionale non superiore ai 100 cc.

27 IPB TERAPIA MEDICA TERAPIA IGIENICO-DIETETICA TERAPIA SINTOMATICA TERAPIA SPECIFICA

28 IPB TERAPIA IGIENICO - DIETETICA Evitare la congestione prostatica causata da : Abusi alimentari Eccessiva sedentarieta Abusi sessuali Stipsi Sovradistensione vescicale

29 TRATTAMENTO MEDICO ALFUZOSINA TAMSULOSINA TERAZOSINA DOXAZOSINA PRAZOSINA FINASTERIDE DUTASTERIDE Alfa- litici Inibitori 5-α reduttasi FITOTERAPICI SERENOA REPENS PIGEUM AFRICANUM

30 Il razionale dellattuale terapia medica dellIPB sta nel considerare: lostruzione meccanica -Volume ghiandolare lostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia

31 Distribuzione dei recettori alpha 1 adrenergici Prostata Vescica

32 Azione degli 1 -adrenergici nel trattamento dei sintomi da IPB

33 1 -BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA Blocco dei recettori 1A Riduzione del tono muscolare liscio cervico-prostatico Riduzione del tono muscolare liscio cervico-prostatico Riduzione resistenza al flusso urinario Riduzione resistenza al flusso urinario Miglioramento dei sintomi legati allo svuotamento vescicale Miglioramento dei sintomi legati allo svuotamento vescicale

34 IPB TERAPIA MEDICA ALFA-LITICI Tempo dazione : pochi giorni Riducono il tono muscolare del collo della vescica e della prostata Non riducono il volume prostatico Migliorano gli indici sintomatologici e la velocità di flusso nel 50-70% dei pazienti Effetti collaterali: ipotensione; disfunzioni eiaculatorie

35 1 -BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI 1 -BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax Elevata tollerabilità Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax Elevata tollerabilità

36 EFFICACIA CLINICA Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici Qmax * p = < vs placebo n = 304 pazienti basale mesi * anno * 11.3

37 EFFICACIA CLINICA Indice qualità della vita * p = <0.01 vs basalen = 311 pazienti giorni * anno * 2.1 Effetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamento

38 Tutti gli 1 -bloccanti disponibili in commercio hanno mostrato efficacia terapeutica in studi controllati

39 Efficacia degli alfalitici nel tempo Riduzione AUA-SS Incremento Qmax Tamsulosina 0,4 mg o.d. *P<0.001 vs. basale Naajan P. J Urol 2003; 170:

40 TOLLERABILITÀ Eventi avversi da vasodilatazione –vertigini –cefalea –palpitazioni –lipotimia –sincope Eiaculazione retrograda

41 Disturbi delleiaculazione Abrams P. Br J Urol 1995; 76: Chapple CR. Eur Urol 1996; 29: Lepor H. Urology 1998; 51: Van Kerebroeck P. Eur Urol 2000; 37: Roehborn CG, Urology 2001; 58: Lepor H. N Engl J Med 1996; 335:533-9

42 Effetti causati da vasodilatazione: Alfuz/tamsul 0 - 8%* Teraz/doxaz %# Djavan B Eur Urol Suppl.3 (2004) ,3% * 0 - 8,3%# IPOTENSIONE ORTOSTATICA VERTIGINI *(=placebo) #(>placebo)

43 Il razionale dellattuale terapia medica dellIPB sta nel considerare: lostruzione meccanica -Volume ghiandolare lostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia

44 La prostata nellaging male IPERPLASIA –STROMALE –GHIANDOLARE

45 Epidemiologia della IPB istologica 50 anni ………….50% 80 anni ………….90% la IPB istologica non necessariamente si associa a IPB clinica

46 IPB stadio iniziale Muscolo che circonda la parte superiore della prostata Uretra prostatica IPB Vescica Capsula prostatico sano Tessuto prostatico sano Piano chirurgico (piano tra tessuto iperplastico e tessuto prostatico)

47 IPB stadio intermedio Uretra prostatica ristretta e deformata dalla crescita di tessuto iperplastico IPB Piano chirurgico Tessuto prostatico sano

48 IPB stadio avanzato Uretra prostatica fortemente ristretta dalla crescita di tessuto patologico Piano chirurgico Tessuto prostatico sano Tessuto iperplastico

49 ETA progressivo squilibrio tra fattori di crescita e fattori di inibizione ANDROGENI il fenomeno non è mai presente nel maschio castrato in età prepuberale I.P.B

50 Sviluppo, maturazione, funzione della prostata, e sviluppo di IPB richiedono la presenza di una normale funzione incretiva testicolare

51 Androgenic Function in the Prostate at a Cellular Level

52 Dihydrotestosterone and Testosterone Concentrations in Human Tissue

53 letà di massima incidenza di IPB coincide con un progressivo decremento del testosterone plasmatico, ma non del DHT, che rimane costante la IPB non si manifesta in soggetti con deficit genetico dalla 5--reduttasi e normali valori di testosterone plasmatico DHT e prostata

54 DHT TESTOSTERONE DHT 5-reduttasi tipo 1 (cellule epiteliali) 5-reduttasi tipo 2 (cellule stromali ed epiteliali)

55 DHT e prostata DHT tessuto stromale epitelio ghiandolare PROLIFERAZIONE DIFFERENZIAZIONE TERMINALE

56 FITOTERAPICI I principi attivi nella massima parte degli estratti vegetali proposti sono composti correlati agli steroidi, quali fitosteroli e sitosteroli. Meccanismi dazione proposti: riduzione del colesterolo totale; inibizione del legame testosterone – recettori androgenici; inibizione produzione DHT; inibizione GF; interferenza metabolismo PG; riduzione globulina legante gli ormoni sessuali; azione antiedemigena; inibizione non competitiva inibitori 5 α reduttasi tipo I e II; Effetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivo

57 IPB TERAPIA MEDICA Finasteride Inibitore 5 alfa riduttasi Riduzione 30% circa vol. Prostata Miglioramento % Indici sintomatologici e flusso urinario Comparsa effetti in 4-6 mesi Modesti effetti collaterali

58 Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37:367–380. Testosterone 5 -Reduttasi Tipo 1 5 -Reduttasi Tipe 2 Dutasteride (Avodart) duplice inibizione della produzione di DHT DHT

59 Soppressione di DHT: dutasteride versus finasteride Bartsch Eur Urol 2000;37:367– DHT (% variazione dalla baseline) settimane Placebo Fin 5.0 mg Dut 0.5 mg Dut 5.0 mg

60 Progressivo miglioramento dei sintomi in 4 anni Placebo n=1152 Dutasteride n=1188 Double-blind Open-label Data on File GlaxoSmithKline p< p<0.001

61 Placebo n=1152 Dutasteride n=1188 * Roehrborn et al. Urology 2002; 60: /Data on File GlaxoSmithKline Double-blind Open-label p< Progressivo miglioramento del Qmax in 4 anni p<0.01

62 Riduzione del volume prostatico in 2 anni Treatment Month Mean (+/- SE) % Change Debruyne, Eur Urol, 2004 Placebo Dutasteride -26%

63 Associazione terapeutica: vantaggi Alfa bloccanti: rapidità ed efficacia Inibitori della 5 alfa reduttasi: controllo della progressione nel tempo +

64 Doppio cieco Dutasteride 0.5 mg die Tamsulosin 0.4 mg die Analisi pianificata a 2 anni Combinazione Periodo di trattamento = 4 anni Disegno dello studio CombAT Siami et al. Contemp Clin Trials, August 2007 Epub Fase di follow-up sulla sicurezza Washout 16 sett. Singolo cieco 4 sett. Basale Placebo run-in Screening Analisi pianificata a 4 anni

65 Quali sono gli obiettivi principali dello studio CombAT ? Valutare gli effetti della dutasteride e tamsulosina in terapia di combinazione vs ciascuna monoterapia in MIGLIORAMENTO dei SINTOMI valutato come VARIAZIONE DELLIPSS dal BASALE (al 2° anno) e... RIDUZIONE DEL RISCHIO DI AUR E CHIRURGIA (al 4° anno) in maschi con IPB moderata/severa

66 Endpoint primario: variazione media dellIPSS dal basale Roehrborn et al. J Urol (In Press) Treatment month Variazione media corretta dellIPSS dal basale (ITT, LOCF) p<0.001 combo vs. tam p<0.001 combo vs. dut Tamsulosin Dutasteride Combination

67 Endpoint secondari: variazione media dell Qmax dal basale Roehrborn et al. J Urol (In Press) Treatment month Variazione media corretta del Qmax (mL/sec) dal basale (ITT, LOCF) p<0.001 combo vs. tam p<0.006 combo vs. dut Tamsulosin Dutasteride Combination

68 Endpoint secondario: variazione media del volume prostatico totale Roehrborn et al. J Urol (In Press); Data on file, GlaxoSmithKline -1.5% % -25.2%* -26.9% Month 12Month 24 Variazione media corretta (%; ITT, LOCF) -28.0%* DutasterideTamsulosin Combination *p=n.s. versus combination; p<0.001 versus combination

69 Future strategie di trattamento Pazienti con IPB sintomatica Vol.prostatico >30 cc 5 ARIs se IPSS < 20 + Alfa bloccanti (breve termine) se IPSS > 20 + Alfa bloccanti (lungo termine)

70 1) INIBITORI 5 -REDUTTASI LIBIDO VOL. EIACULATO EREZIONE 2) -LITICI EIACULAZIONE RETROGRADA ( Impatto Psicologico) TERAPIE MEDICHE PER LIPB: impatto sulla sessualità Shabsigh, R: Urol. Cl. N. Am.; 2001

71 Followupa 4 anni

72

73

74 Inibitori della 5-AR Nessuna interazione con inib. della PDE5

75

76 LUTS E DISFUNZIONI SESSUALI: correlazioni epidemiologiche e fisiopatologiche

77 5,9 7,5 6,4 4,7 3, no symptoms mild moderate severe totale MSAM-7 ilnumerodirapportimensili diminuiscealpeggioraredeiLUTS Rosenetal.Eur.Urol.44(2003)

78 Nettariduzionedellarigidità Assenzacompletadierezione n = 12,815 % IPSS=0 IPSS 7 720 IPSS=0 IPSS 7 720 IPSS=0 IPSS 7 7 anni 60-69anni 70-79anni Riduzione della rigiditàdellerezione Rosenetal.Eur.Urol.44(2003)

79 LUTS E PATHWAY NO-cGMP

80 Endothelial cell Guanylate cyclase GTP cGMP Smoothmusclerelaxation Nitric oxide Smooth muscle cell 5'GMP PDE5 nerve

81 McVary KT et al, J Urol 2006 Kaplan S et al, J Urol 2006 I PDE5 inibitori migliorano i sintomi della bassa via urinaria. E presumibile che ciò avvenga per un rilasciamento NO/cGMP mediato della muscolatura liscia del collo vescicale, uretra e prostata

82 Tadalafil Relieves LUTS Secondary to BPH Tadalafil once a day improved LUTS secondary to BPH, as demonstrated by significant improvement in I-PSS compared with placebo The magnitude of I-PSS improvement observed with tadalafil was comparable to results reported in alfa-blocker studies I-PSS at 12 weeks of treatment: 5/20 mg tadalafil: -3.8 (-1.7 placebo) 10 mg alfuzosin: mg alfuzosin: -3.4 (-1.6 placebo) McVary K, J Urol, 2007

83 LUTS E TONO ADRENERGICO

84 Factors that influence balance between erection and flaccidity -adrenoceptor Circulating NANerve terminals NO Cavernosal smooth muscle cell Relaxation (erection) Contraction (flaccidity) [Ca ] ++ [Ca ] ++

85

86 Doxazosina - BPH/LUTS pts with ED: improved sexual function Kirby et al, BJU Int, 2001 *Palea et al, BJU Int, 2003 **Ramirez-Gil et al, J Urol,2002 Alfuzosina -rabbit: relaxes cavernosal tissue* - rat: potentiates the pro-erectile effect of apomorphine** -BPH pts with SD: improves ED *** ***vanMoorselaar et al, Eur Urol, 2003 GLI ALFA-BLOCCANTI MIGLIORANO LA FUNZIONE ERETTIVA

87 LUTS e DE DE VOLUME PROSTATICO X X X DE FLUSSO DE PSA DE IPSS IPERTONO ADRENERGICO RIFLESSO?

88 LUTS e DE IPERTONO ADRENERGICO LUTS DE


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