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CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN PSYCHIATRY Edoardo Spina Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale.

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1 CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN PSYCHIATRY Edoardo Spina Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia

2 Huddinge University Hospital, KI, Stockholm

3 Fattori che influenzano la risposta agli psicofarmaci FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA Fisiologici - età - sesso Risposta Genetici - enzimi metabolizzanti - bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.) Patologici - malattie epatiche - malattie renali Ambientali - terapie concomitanti - dieta - fumo - alcool

4 Polifarmacoterapia in psichiatria Trattamento di concomitanti disturbi psichici, neurologici o somatici Controllo di effetti indesiderati Strategie di potenziamento (augmentation)

5 Interazione farmacologica Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di altri (uno o più) farmaci Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di altri (uno o più) farmaci Favorevoli Sfavorevoli Aumentata efficacia Diminuita tossicità Diminuita efficacia Aumentata tossicità

6 Interazioni farmacologiche Farmacocinetiche Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Farmacodinamiche Dirette - Agonismo/antagonismo recettoriale Indirette - Agonismo/antagonismo funzionale Interazioni farmacologiche Classificazione e meccanismo

7 Interazione tra IMAO e cibi o bevande contenenti tiramina Cheese reaction

8 Potenziamento effetti sedativi Farmaci ad attività deprimente il SNC Interazioni farmacodinamiche dei triciclici Farmaci ad attività anticolinergica Farmaci cardiovascolari Triciclici Potenziamento effetti anticolinergici Potenziamento effetto ipotensivo e rischio di aritmie

9 SSRI + Sindrome serotoninergica Interazioni farmacodinamiche degli SSRI Interazioni farmacodinamiche degli SSRI IMAO Triciclici Litio Meperidina Triptofano Trazodone vomito, diarrea, mioclonie, iperreflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

10 SSRI use is associated with an increased incidence of upper gastrointestinal bleeding Patients at particular risk include subjects with previous ulcers or gastrointestinal bleeding, elderly persons, and patients treated with NSAIDs, aspirin, anticoagulants

11 Interazioni farmacologiche Farmacocinetiche Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Farmacodinamiche Dirette - Agonismo/antagonismo recettoriale Indirette - Agonismo antagonismo funzionale Interazioni farmacologiche Classificazione e meccanismo

12 Proteina di membrana che previene lingresso di molti farmaci, tra cui diversi antineoplastici, digossina, ciclosporina, inibitori delle proteasi, in vari organi e ne favorisce leliminazione Glicoproteina-P

13 Principali localizzazioni della glicoproteina-P

14

15 Enzimi metabolizzanti i farmaci Evans & Relling, Science 286: , 1999

16 Citocromo P450 Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici Costituito da una serie di isoenzimi (CYP) che mediano le reazioni ossidative di fase 1 di farmaci e sostanze endogene Principali isoenzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Lattività degli isoenzimi è soggetta ad inibizione ed induzione

17 Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450 Farmaci metabolizzatiInibitoriInduttori CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina Antipsicotici: clozapina, olanzapina, aloperidolo Inibitori delle colinesterasi: tacrina Antiepilettici: fenobarbitale, fenitoina, acido valproico Antidepressivi: triciclici (demetilazione), citalopram Benzodiazepine: diazepam Antiepilettici: fenitoina Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, risperidone, clozapina, olanzapina, aripiprazolo Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, nefazodone, reboxetina Antipsicotici: clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo Benzodiazepine: alprazoiam, triazolam, midazolam Antiepilettici: carbamazepina, etosuccimide, tiagabina Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antiparkinson: bromocriptina, pergolide, selegilina Fluvoxamina Fluoxetina Fluvoxamina Valproato Fluvoxamina Fluoxetina Tioridazina Perfenazina Fluoxetina Paroxetina Duloxetina Nefazodone Fluvoxamina Fluoxetina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Nessuno conosciuto Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Iperico

18 Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450 Farmaci metabolizzatiInibitoriInduttori CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina Antipsicotici: clozapina, olanzapina, aloperidolo Inibitori delle colinesterasi: tacrina Antiepilettici: fenobarbitale, fenitoina, acido valproico Antidepressivi: triciclici (demetilazione), citalopram Benzodiazepine: diazepam Antiepilettici: fenitoina Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, risperidone, clozapina, olanzapina, aripiprazolo Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, nefazodone, reboxetina Antipsicotici: clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo Benzodiazepine: alprazoiam, triazolam, midazolam Antiepilettici: carbamazepina, etosuccimide, tiagabina Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antiparkinson: bromocriptina, pergolide, selegilina Fluvoxamina Fluoxetina Fluvoxamina Valproato Fluvoxamina Fluoxetina Tioridazina Perfenazina Fluoxetina Paroxetina Duloxetina Nefazodone Fluvoxamina Fluoxetina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Nessuno conosciuto Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Iperico

19 Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450 Farmaci metabolizzatiInibitoriInduttori CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina Antipsicotici: clozapina, olanzapina, aloperidolo Inibitori delle colinesterasi: tacrina Antiepilettici: fenobarbitale, fenitoina, acido valproico Antidepressivi: triciclici (demetilazione), citalopram Benzodiazepine: diazepam Antiepilettici: fenitoina Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, risperidone, clozapina, olanzapina, aripiprazolo Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, nefazodone, reboxetina Antipsicotici: clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo Benzodiazepine: alprazoiam, triazolam, midazolam Antiepilettici: carbamazepina, etosuccimide, tiagabina Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antiparkinson: bromocriptina, pergolide, selegilina Fluvoxamina Fluoxetina Fluvoxamina Valproato Fluvoxamina Fluoxetina Tioridazina Perfenazina Fluoxetina Paroxetina Duloxetina Nefazodone Fluvoxamina Fluoxetina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Nessuno conosciuto Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Iperico

20 Uridina difosfato glucuronosil-transferasi (UGT) Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici Mediano le reazioni di coniugazione con acido glucuronico di farmaci e sostanze endogene La superfamiglia UGT è costituita da 2 famiglie (UGT1 e UGT2) e 3 sottofamiglie (UGT1A, UGT2A e UGT2B)

21 Farmaci metabolizzati dalle UGTs Enzimi Substrati UGT1A1 UGT1A3 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 UGT2B15 Bilirubin, Atorvastatin, Simvastatin, Buprenorphine, Gemfibrozil Atorvastatin, Simvastatin, Losartan, Morphine, Valproic acid Lamotrigine, Olanzapine Entacapone Dapsone, Diclofenac, Tolcapone Codeine, Lorazepam, Morphine, Naloxone, Valproic acid, Zidovudine Phenytoin metabolites

22 CYP 450 intestino Circolo ematico = substrato Inibitore Concentrazione plasmatica substrato Rischio di effetti indesiderati Modificata da Stahl, 2000 Inibizione reversibile (competitiva e non competitiva) Inibizione irreversibile (inibizione suicida)

23 intestino Circolo ematico = substrato Induttore Concentrazione plasmatica substrato Rischio di inefficacia CYP 450 Modificata da Stahl, 2000

24 Studi in vitro Case-report Studi farmacocinetici su volontari sani o pazienti, dopo somministrazione di dosi singole o multiple di farmaco Studi sulle interazioni Predittività delle interazioni farmaco-metaboliche Studi in vivo Enzyme-based techniques (human liver microsomes, purified enzymes, recombinant human enzymes) Cell-based techniques (liver slices, primary hepatocites)

25 Inibitore + Substrato Interazione farmacocinetica di tipo metabolico Induttore + Substrato + Substrato

26 Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico Fattori dipendenti dal farmaco Indice terapeutico del substrato Dose/concentrazione del substrato Ruolo dellenzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco Presenza di metaboliti attivi Potenza e concentrazione dellinibitore o induttore a livello enzimatico Fattori dipendenti dal paziente Fattori epidemiologici Predisposizione genetica Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana) Probabilità di uso concomitante

27 + Inibitore + Induttore Tossiche Terapeutiche Inefficaci Tempo C o n c e n t r a z i o n i p l a s m a t i c h e anticoagulanti, antiaritmici, teofillina, immunosoppressori,digossina, antiepilettici, triciclici

28 + Inibitore + Induttore Tossiche Terapeutiche Inefficaci Tempo C o n c e n t r a z i o n i p l a s m a t i c h e benzodiazepine, SSRI, antibiotici

29 Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico Fattori dipendenti dal farmaco Indice terapeutico del substrato Dose/concentrazione del substrato Ruolo dellenzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco Presenza di metaboliti attivi Potenza e concentrazione dellinibitore o induttore a livello enzimatico Fattori dipendenti dal paziente Fattori epidemiologici Predisposizione genetica Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana) Probabilità di uso concomitante

30 Interazioni farmaco-metaboliche Uno scenario che cambia Scarsa predittività Scoperta accidentale Telephone directory approach Elevata predittività Scoperta razionale/prevenzione Facile gestione sulla base di semplici concetti Passato Presente

31 Interazioni farmacologiche degli antidepressivi

32 CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4 Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina Reboxetina Bupropione / / / / = inibizione minima o assente; + = inibizione lieve; ++ = inibizione moderata; +++ = inibizione elevata Nuovi antidepressivi: effetto sugli isoenzimi del citocromo P450

33 Interazioni tra SSRI e triciclici

34 Desipramine (ng/ml) Bergstrom et al., Days desipramine desipramine + fluoxetine

35 fluvoxamine Time (days) P l a s m a c o n c e n t r a t i o n s ( m m o l / L ) imipramine desipramine Spina et al., 1992

36 Interazioni tra antidepressivi ed antipsicotici

37 Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici Antipsicotici Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Aripiprazolo Amisulpride Enzimi CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP1A2, UGT, CYP2D6 CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4 Limitato metabolismo epatico

38 Interazioni farmacocinetiche tra SSRI e nuovi antipsicotici SSRIAntipsicoticoEffetto sui livelli ematiciMeccanismo Citalopram/ Escitalopram Clozapina Risperidone Modificazioni non significative FluoxetinaClozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aumento (fino al 100%) Aumento (80%) Modificazioni non significative Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 e 3A4 FluvoxaminaClozapina Olanzapina Risperidone Aumento (5-10 volte) Aumento (fino al 100%) Lieve aumento (<30%) Inibizione CYP1A2, 2C19 e 3A4 Inibizione CYP1A2 Inibizione CYP3A4 ParoxetinaClozapina Risperidone Aumento (fino al 50%) Inibizione CYP2D6 SertralinaClozapina Risperidone Olanzapina Modificazioni non significative Lieve aumento (<20%) Modificazioni non significative Inibizione CYP2D6 Spina e De Leon, 2007

39 Incremento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina (%) Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Interazione tra fluvoxamina e clozapina 600 Aumentato rischio di effetti neurologici (convulsioni) e gastrointestinali (ileo paralitico)

40 week Plasma concentrations (ng/ml) Interazione tra fluvoxamina ed olanzapina Baseline 4 week 1 week Hiemke et al., 2002 P<0.05 P<0.01 P<0.05

41 Risperidone Risperidone + Paroxetina Risperidone 9-OH-risperidone Frazione attiva Concentrazioni plasmatiche (ng/ml) Spina et al., 2001 Interazione tra paroxetina e risperidone * * * p< 0.01

42 Risperidone Risperidone + Fluoxetina Risperidone 9-OH-risperidone Frazione attiva Concentrazioni plasmatiche (ng/ml) Spina et al., 2002 Interazione tra fluoxetina e risperidone * * * p< 0.01

43 Concentrazioni plasmatiche di risperidone (ng/ml) basale2 settimane4 settimane 8 settimane Sertralina, dose finale 50 mg/die Sertralina, dose finale 100 mg/die Sertralina, dose finale 150 mg/die Interazione tra sertralina e risperidone Spina et al., 2004

44 Interazioni tra antidepressivi ed inibitori delle colinesterasi

45 Biodisponibilità (%) Legame proteico (%) Emivita (ore) Enzimi metabolizzanti Tacrina Donepezil Rivastigmina Galantamina CYP1A2 CYP2D6, CYP3A4 Idrolasi CYP2D6, CYP3A4 Inibitori delle colinesterasi Proprietà farmacocinetiche Jann et al., 2002

46 Interazione farmacocinetica tra fluvoxamina e tacrina Becquemont et al. Clin Pharmacol Ther 1997; 61:

47 Fluoxetina Paroxetina + Interazioni farmacocinetiche tra SSRI ed inibitori delle colinesterasi Donepezil Galantamina Ridotta eliminazione di donepezil e galantamina per inibizione del CYP2D6 con rischio di effetti gastrointestinali, cardiovascolari e neurologici

48 Interazioni tra antidepressivi e farmaci internistici

49 FarmacoSubstrato Conc. plasmatiche Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Citalopram/Escitalopram Sertralina Warfarinaelevato lieve/moderato lieve Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Propranololo Metoprololo/Propranololo Metoprololo elevato elevato* elevato Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci internistici (1) * case report ** dati in vitro Spina e Scordo, 2003

50 S-Warfarin R-Warfarin La warfarina è commercializzata come miscela racemica di due enantiomeri, (S)- ed (R)-warfarina, di cui l(S)- è quello più attivo CYP2C9 CYP1A2 CYP2C19 CYP3A4 Interazioni tra SSRI ed anticoagulanti orali Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Duncan et al. 1998; Sayal et al., 2000 inibitori

51 Interazione tra SSRI e beta-bloccanti Fluvoxamina-PropranololoAumento (fino a 5 volte) delle concentrazioni plasmatiche del propranololo (Benfield e Ward, 1986) Fluoxetina-MetoprololoSevera bradicardia ed ipotensione in uomo di 54 anni in trattamento con metoprololo, 100 mg/die, dopo due giorni di terapia con fluoxetina, 20 mg/die (Walley et al., 1993) Fluoxetina-PropranololoArresto cardiaco e perdita di coscienza in uomo di 53 anni in trattamento con propranololo, 80 mg/die, due settimane dallinizio di un trattamento con fluoxetina, 20 mg/die (Drake et al., 1994)

52 FarmacoSubstrato Conc. plasmatiche FluoxetinaCalcio-antagonistielevato* FluvoxaminaTeofillinaelevato Fluvoxamina Fluoxetina Terfenadina Astemizolo Cisapride elevato Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci internistici * case report Spina e Scordo, 2003

53 Inibitori del CYP3A4 - Fluoxetina - Fluvoxamina Terfenadina Astemizolo Cisapride Pimozide + Prolungamento del tratto QT Torsione di punta o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale

54 Interazioni tra antidepressivi ed antineoplastici

55 J Natl Cancer Inst 2003; 95:

56 Metabolismo del tamoxifene Paroxetine X

57 Stearns et al., 2003 Concentrazioni plasmatiche di tamoxifene e metaboliti prima e dopo trattamento con paroxetina

58 Jin et al., 2005 Concentrazioni plasmatiche di endoxifene in corso di terapia con nuovi antidepressivi

59 Interazioni farmacologiche degli antipsicotici

60 Interazioni farmacocinetiche tra antiepilettici e nuovi antipsicotici AEDAntipsicoticoEffetto sui livelli ematiciMeccanismo CarbamazepinaClozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Riduzione del 50% Riduzione del 30-50% Riduzione del 60-70% Riduzione dell80% Induzione CYP1A2 e CYP3A4 Induzione CYP1A2 e UGT Induzione CYP3A4 Acido valproicoClozapina Olanzapina Quetiapina Lieve aumento o riduzione Modificazioni non significative Non conosciuto LamotriginaClozapina Olanzapina Risperidone Modificazioni non significative Lieve aumento Modificazioni non significative Inibizione UGT1A4 OxcarbazepinaOlanzapina Risperidone Modificazioni non significative TopiramatoRisperidone Olanzapina Quetiapina Modificazioni non significative Spina e De Leon, 2007

61 Yasui et al, J Clin Psychopharmacol 2003 Livelli plasmatici di aloperidolo (% rispetto al basale) Livelli plasmatici di aloperidolo dopo sommistrazione di dosi crescenti carbamazepina in 11 pazienti schizofrenici Basale CBZ 100 mg CBZ 300 mg CBZ 600 mg

62 risperidone 9-OH-risperidone active moiety Interazione tra carbamazepina e risperidone Before CBZ During CBZ After CBZ Plasma concentrations (ng/ml) Spina et al., J Clin Psychopharmacol 2001

63 Spina et al., Ther Drug Monit 2000 Interazione tra carbamazepina e risperidone

64 quetiapina da sola quetiapina + carbamazepina Interazione tra carbamazepina e quetiapina Grimm et al., 2006

65 Spina et al., 2006 Livelli plasmatici di olanzapina (ng/ml) Livelli plasmatici di olanzapina in corso di terapia con lamotrigina in 14 pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare Basale LTG 100 mg LTG 200 mg P<0.05

66 Interazioni farmacologiche degli antiepilettici ad azione stabilizzante sullumore

67 Effetto degli stabilizzatori dellumore sugli enzimi metabolizzanti EffettoEnzimi Carbamazepina Acido valproico Gabapentina Lamotrigina Oxcarbazepina Topiramato Induttori Inibitore Nessun effetto significativo Debole induttore Debole inibitore Debole induttore Debole inibitore Debole induttore CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 UGT CYP2C9, UGT UGT CYP2C19 CYP3A4 CYP2C19 CYP3A4

68 Antipsicotici Antidepressivi Benzodiazepine Calcio-antagonisti Anticoagulanti orali Farmaci le cui concentrazioni plasmatiche sono diminuite in corso di terapia con AEDs ad azione inducente Statine Contraccettivi orali Immunosoppressori Antineoplastici Antimicrobici

69 Interazioni farmacologiche delle benzodiazepine

70 Interazioni farmacocinetiche delle BDZ Farmaci interferentiMeccanismoConseguenze Fluoxetina Fluvoxamina Cimetidina Propranololo Ketoconazolo Eritromicina Inibizione del metabolismo ossidativo* Incremento dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile aumento degli effetti clinici Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Induzione del metabolismo ossidativo e delle reazioni di glucuronoconiugazione Diminuzione dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile riduzione degli effetti clinici *Le BDZ oxazepam simili, coniugate direttamente con acido glucuronico, non sono soggette a queste interazioni Spina e Scordo, 2003

71 Interazioni farmacologiche delliperico warfarina ciclosporina teofillina digossina contraccettivi orali antiretrovirali amitriptilina irinotecano Preparazioni a base di Hypericum perforatum inducono gli isoenzimi del citocromo P450, in particolare il CYP3A4, e la P-glicoproteina con riduzione dei livelli ematici di:

72 Interazione tra fumo e psicofarmaci Fumo di sigaretta Induzione del CYP1A2 Aumentato metabolismo di diversi substrati del CYP1A2 (antidepressivi triciclici, fluvoxamina, clozapina, olanzapina)

73 Effetto dellinterruzione del fumo sulle concentrazioni plasmatiche di clozapina Prima della sospensione Meyer, Concentrazioni di clozapina (ng/mL) Dopo la sospensione Aumento medio del 72%

74 Carrillo et al., 2003 Effetto del fumo sulle concentrazioni plasmatiche di olanzapina

75 Grazie per lattenzione!


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