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ANTIPSICOTICI ED EVENTI AVVERSI CEREBROVASCOLARI Edoardo Spina Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia.

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1 ANTIPSICOTICI ED EVENTI AVVERSI CEREBROVASCOLARI Edoardo Spina Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia

2 Affaccendamento Vagabondaggio Pedinamento, Irrequietezza, Grida Disinibizione, Stereotipie, Vestirsi/svestirsi Disturbi del sonno Allucinazioni Deliri Falsi riconoscimenti Tristezza Pianto Disperazione Bassa autostima Ansia Colpa Ritiro Mancanza di interessi Demotivazione Apatia Depressione Agitazione Resistenza aggressiva Aggressività fisica Aggressività verbale Psicosi Aggressività Disturbi psichici e comportamentali della demenza (BPSD)

3 Haloperidol for agitation in dementia Lonergan et al. Cochrane Database Syst Rev, 2002;(2):CD …Evidence suggests that haloperidol was useful in the control of aggression, but was associated with increased side effects; there was no evidence to support the routine use of this drug for other manifestations of agitated dementia…

4 Pharmacological treatment of psychosis and agitation in elderly patients with dementia: four decades of experience Kindermann et al. Drugs Aging 19: , 2002 …Conventional antipsychotics are modestly effective for the treatment of psychosis and agitation in elderly individuals with dementia, whereas newer treatments such as atypical antipsychotics appear to be at least as effective while having fewer adverse effects…

5 Alexopoulos et al, J Clin Psych, 2004; 65 (suppl 2) Trattamento dei pazienti affetti da demenza associata ad agitazione e deliri Risperidone (0.5-2 mg/day) Olanzapina (5-7.5 mg/day) Quetiapina ( mg/day)

6 N: 1570 Istituzionalizzati: 96% M. Alzheimer: 76.3% BMJ 2004; 329: 75

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8 Antipsicotici ed eventi avversi cerebrovascolari La nascita del problema

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10 2003 Safety Alert - RISPERDAL (risperidone) 16-April-2003 Dear Healthcare Provider, Janssen Pharmaceutica Products, L.P., would like to inform you of important changes regarding RISPERDAL (risperidone). The RISPERDAL prescribing information has been updated with the addition of the following information: WARNINGS Cerebrovascular Adverse Events, Including Stroke, in Elderly Patients with Dementia Cerebrovascular adverse events (e.g., stroke, transient ischemic attack), including fatalities, were reported in patients (mean age 85 years; range 73-97) in trials of risperidone in elderly patients with dementia-related psychosis. In placebo-controlled trials, there was a significantly higher incidence of cerebrovascular adverse events in patients treated with risperidone compared to patients treated with placebo. RISPERDAL has not been shown to be safe or effective in the treatment of patients with dementia- related psychosis. This update is based on data from 4 placebo-controlled trials conducted in elderly patients with dementia (N=1230). Additional information on these and other clinical trials conducted in elderly patients can be obtained by calling JANSSEN ( ). We remind you that, like all other antipsychotics, RISPERDAL is not indicated for the treatment of dementia.

11 There are insufficient data to confirm any difference in the risk of mortality or cerebrovascular accidents among atypical neuroleptics, including olanzapine, or between atypical and conventional neuroleptics

12 Incidenza di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti anziani affetti da demenza negli studi clinici controllati con placebo relativi a risperidone StudioRisperidone % (n° di pz) Placebo % (n° di pz) DeDeyn et al., 1999 Katz et al., 1999 Bel-14 Brodaty et al., (9/115) 1.1 (5/462) 0 (0/20) 9.0 (15/167) 1.8 (2/114) 1.2 (2/163) 0 (0/19) 1.8 (3/170) Totale3.8 (29/764)1.5 (7/466) Wooltorton, 2002

13 Incidenza di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti anziani affetti da demenza negli studi clinici controllati con placebo relativi ad olanzapina StudioOlanzapina % (n° di pz) Placebo % (n° di pz) Satterlee et al., 1995 Street et al., 2000 DeDeyn et al., 2004 HGGU HGIC 0 (0/118) 0.6 (1/159) 0.8 (4/520) 2.5 (5/204) 2.8 (5/177) 0.8 (1/118) 0 (0/47) 0 (0/129) 0 (0/94) 1.1 (1/90) Totale1.3 (15/1178)0.4 (2/478) Wooltorton, 2004

14 Fattori di rischio per CVAE ed eventi fatali Età > 80 anni Pregresso TIA Ipertensione Fumo Diabete Fibrillazione atriale Malnutrizione, disidratazione, patologie polmonari Sedazione e concomitante uso di benzodiazepine Demenza vascolare

15 Antipsicotici ed eventi avversi cerebrovascolari Problematiche Antipsicotici tradizionali vs. atipici? Pazienti non affetti da demenza, anziani e non?

16 Antipsicotici ed eventi avversi cerebrovascolari Studi epidemiologici

17 Nessuna differenza statisticamente significativa nellinsorgenza di CVAE in pazienti anziani trattati con olanzapina, risperidone e tipici (risk ratio di 1.1 per olanzapina e di 1.4 per risperidone)

18 Studio retrospettivo di coorte, 6 anni, su oltre pazienti anziani con demenza RR per stroke ischemico di AP atipici rispetto a tradizionali: 1.01 (IC 95%: ) BMJ 2005; 330: 445

19 Barnett et al. Comparison of risk of cerebrovascular events in an elderly VA population with dementia between antipsychotic and nonantipsychotic users J Clin Psychopharmacol 19: , 2007 All patients (n = ) No antipsychotic use 1 FGA 1.29 SGA 1.20 Rischio di ospedalizzazione per evento cerebrovascolare Alzheimer dementia pts (n = ) No antipsychotic use 1 FGA 0.96 SGA 1.10 Vascular dementia pts (n = 3.725) No antipsychotic use 1 FGA 2.57 SGA 1.47

20 Sacchetti E, Trifirò G, Caputi AP, Turrina C, Spina E, Cricelli C, Brignoli O, Sessa E, Mazzaglia G

21 Antipsicotici ed eventi avversi cerebrovascolari Ipotesi patogenetiche

22 Meccanismi patogenetici ipotizzabili: Ipotensione ortostatica Dislipidemia aterosclerosi Diabete aterosclerosi Iperprolattinemia aterosclerosi Eccessiva sedazione disidratazione Tromboembolismo venoso Antipsicotici ed eventi avversi cerebrovascolari Smith and Beier, 2004; Jeste et al., 2008

23 Antipsicotici e mortalità da tutte le cause

24 FDA, 11 aprile 2005

25 Schneider et al., JAMA 2005; 294:

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27 Wang et al., 2005

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30 2007; 146:

31 Possibili meccanismi: Alterazioni metaboliche Turbe della conduzione cardiaca Eccessiva sedazione aspirazione infezioni respiratorie Jeste et al., 2008 Antipsicotici e mortalità

32 Evidence suggest that risperidone and olanzapine are useful in reducing aggression in people with dementia and risperidone also reduces psychosis. Despite the modest efficacy, the significant increase in adverse events confirms that neither risperidone nor olanzapine should be used routinely to treat dementia patients unless there is marked risk or severe distress

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34 Conclusions Adverse effects offset advantages in the efficacy of atypical antipsychotic drugs for the treatment of psychosis, aggression, or agitation in patients with Alzheimers disease

35 Grazie per lattenzione!


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