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NETWORK CITOCHINICO E ALLERGIE RESPIRATORIE Sebastiano Gangemi U.O.C. e Scuola di Specializzazione di Allergologia e Immunologia Clinica Università degli.

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1 NETWORK CITOCHINICO E ALLERGIE RESPIRATORIE Sebastiano Gangemi U.O.C. e Scuola di Specializzazione di Allergologia e Immunologia Clinica Università degli Studi di Messina A.O.U.Gaetano Martino

2 Treg ATOPIA E INFIAMMAZIONE ALLERGICA PATTERN GENETICO Ambiente Fattori Materni Infezioni Linfocita Th2 Linfocita Th1 ATOPIA

3 COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA IMMUNE NELLA FLOGOSI ALLERGICA Concentrazione sierica di anticorpi (IgE, IgG4, IgG1, IgA) Cellule effettrici e regolatorie: - Eosinofili - Mastociti - Basofili - Linfociti T e B - C. Dendritiche

4 IgE Immunoterapia specifica ed IgE Inizio ITS: incremento IgE specifiche (effetto booster) Dopo 6 mesi: rinormalizzazione valori IgE specifiche Dopo periodo > 1 anno: calo (non sempre presente) delle IgE specifiche Questo meccanismo ha perso di considerazione negli ultimi anni perché la riduzione delle IgE è tardiva, contenuta e non sempre presente Ovviamente lincremento delle IgE è una caratteristica delle allergie respiratorie anche se spesso non vi e corrispondenza tra i livelli di IgE specifiche e totali e la gravita dei sintomi

5 IgG Lincremento dei livelli sierici di IgG4 (Ab bloccanti) è correlato con il miglioramento clinico delle malattie allergiche Wachholz PA, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol Lincremento dei livelli sierici di IgG4 (Ab bloccanti) : - è soprattutto IL-10-dipendente - blocca il rilascio di istamina allergene-dipendente ed IgE-indotto dai basofili - IgG4 per il veleno di imenotteri correla con la protezione da successive punture Nouri-Aria KT et al. J Immunol Muller UR et al. Allergy 1989

6 IgA Nei soggetti sani la risposta immune a Der p1 provoca lincremento dei livelli di IgA specifiche (insieme alle IgG4 e meno alle IgG1) Ciò non avviene nei soggetti allergici e il TGF-beta ad indurre la produzione di IgA (prodotto soprattutto dalle cosiddette cellule Th3) Jutel M et al. Eur J Immunol 2003

7 Negli allergici avviene una migrazione transepiteliale delle mastcellule durante la rinite, la cui riduzione è proporzionale al miglioramento dei parametri clinici In modelli murini, liniezione sottocutanea di peptidi allergenici down-regola le risposte delle mast-cellule Bentley AM et al. JACI 1992 Treter S et al. Cell Immunol dopo test di scatenamento nasale si ha incremento del numero di eosinofili nel liquido di lavaggio nasale - durante il picco pollinico nei pollinosici avviene un incremento della reattività bronchiale allistamina e del numero di eosinofili ed ECP nel BAL -durante la stagione pollinica negli asmatici allergici avviene il priming della adesione eosinofila alla betulla Furin MJ et al. JACI 1991; Rak S et al. JACI 1988; Hakansson et al. JACI 1997 mastcellule, eosinofili

8 Uncommitted (naive) CD4+ T helper cells Th1 Th2 Th17 Th naive IL-12 TGF- IL-4 TGF- IL-6 TGF- TNF- IFN- IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL-22 IL-21 IL-10 TGF- Treg CD4+CD25+ Treg Tr1 Th3 STAT-4 STAT-6 T-bet GATA-3 Foxp3 ROR t Korn T et al. Nature 2007 Nurieva R et al. Nature 2007 Afzali B et al. Clin Exp Immunol 2007 cell-cell contact T helper cell commitment towards specific lineages IL-23 induction Proliferation cytokine production IL-21 Th17 Autocrine regulation

9 SUBSETS CELLULE T EFFETTRICI Th1 Th2 IL-2, IFN- gamma, TNF- beta IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 Recentemente è stato identificato un altro subset di T helper cells denominato Th17 (produce IL-17 e IL-22) fortemente implicato nei fenomeni autoimmuni (p.e. encefalomielite sperimentale autoimmune, artrite collageno-indotta, psoriasi) oltre che nella immunità innata contro le infezioni (specie verso batteri extracellulari) Zheng Y et al. Nature Feb 2007 Furuzawa-Carballeda J et al. Autoimmun Rev Jan 2007

10 Th17 T naive IL-6 IL-21 TGF- IL-23 IL-23R STAT3 ROR t Nucleo IL-17,IL-17F,IL-6, IL-22,IL-21,TNF- differenziazione Fibroblasti, macrofagi, c.endoteliali/epiteliali mediatori infiammatori rilascio di chemochine Neutrofili Batteri Extracellulari malattie Autoimmuni Nucleo Kaiko GE et al, Immunology 2007 Polarizzazione e funzioni delle TH17

11 T-regulatory cells (Tregs) La tolleranza periferica T-cellulare è un processo immunologico dimostrato nellautoimmunità, nel cancro, nelle infezioni, nei trapianti e nelle allergie. E stata individuata una famiglia eterogenea di cellule T ad attività regolatoria (Treg) che giocano un ruolo chiave nella tolleranza periferica. Si tratta di popolazioni di cellule T sia naturali che inducibili diverse tra loro nello sviluppo, specificità, meccanismi dazione. Bluestone JA et al. Nat Rev Immunol 2003

12 T-regulatory (T Reg ) cells Specific effector cells Subsets of regulatory T cells: CD4 + CD25 + T reg, Tr1, Th3, CD8 + CD25 + CD28 - T reg, CD4 - CD8 - Treg, TCR gammadelta Treg Suppressive factors involved in pheripheral tolerance to allergens IL-10, TGF-beta, CTLA-4, GITR, PD-1, HR2 Jutel et al., Allergy 2006

13 Tr1 cells Sono coinvolte nella tolleranza periferica T-cellulare essendo capaci di re-direzionare una risposta immune inappropriata verso allergeni o autoantigeni. Possono essere indotte dalla presenza di IL-10 prodotta da cellule dendritiche immature ed utilizzano vari meccanismi soppressivi, primi tra tutti la produzione di IL-10 ed in minor misura di TGF-beta Taylor A et al., Immunology 2006 Levings MK et al., Blood 2005 Sono caratterizzate da una prevalente produzione di TGF-beta e da una minore produzione di IL-10 dopo attivazione con determinati antigeni La produzione di TGF-beta induce un incremento di IgA e dà una spiegazione del ruolo di queste cellule nel contesto dellimmunità periferica mucosale verso gli antigeni nei soggetti sani Jutel et al. Eur J Immunol 2003 Th3 cells

14 CD4 + CD25 + T reg cells Originano dal timo, esprimono FOXP3, GITR, CD103 e CD122 ed agiscono soprattutto mediante meccanismi da contatto che coinvolgono CTLA-4, TGF-beta di membrana e PD-1, anche se rilasciano citochine (IL-10 e TGF-beta) Prevengono risposte patologiche verso antigeni self e not self ed i fenomeni autoimmuni; la loro deplezione porta allo sviluppo di malattie autoimmuni nei topi; nelluomo la loro presenza è ridotta nelle malattie autoimmuni; sopprimono le risposte immuni ai tumori Read S et al. J Immunol 2006 Shimizu J Nat Immunol 2002 Bluestone JA et al. Nat Rev Immunol 2003

15 B cell APC Th2-Th1 Mast cell Eosinophil IL-10 T Reg cells Inibizione produzione citochine/sopravvivenza Inibizione produzione citochine/attivazione Inibizione capacità presentazione antigenica Switch isotipico rapporto IgG4/IgE Soppressione risposta allallergene (tramite inibizione del CD28) Induce la proliferazione delle T reg (loop autocrino) IL-10: azioni sulle cellule del S.I. Basophils Inibizione produzione citochine/attivazione

16 Cellule B Th2-Th1 Th17 Langerhans TGF-beta T Reg cells Down-regolazione espressione Fcepsilon RI Induzione della generazione di Th17 Soppressione IgE Induzione IgA Soppressione risposta allallergene TGF-beta: azioni sulle cellule del S.I. T Reg cells Induce la proliferazione delle T reg

17 Activation signal 2 APC T cell MHC Class II Antigen B7 (CD80 or CD86) CD4 TCR/CD3 complex CD28 Signal 2Signal 1

18 CD80 CD86 CD40 APC T cell CTLA-4 (CD152) CD28 CD40L (CD154) CTLA-4 Ha il 30% di omologia con CD28 ed e indotto rapidamente dopo attivazione delle T Utilizza gli stessi ligandi del CD28 (CD80/CD86) con affinità > volte E un potente segnale inibitorio per le T cells, riduce il segnale per CD28 e TCR, inibisce lespressione di IL-2 e IL-2R e blocca le cellule T in fase G1 CD28 Costitutivamente espresso dalla maggioranza dei T CD4+ e dal 50% dei T CD8+ ed ha come ligandi CD80 e CD86 Promuove la differenziazione delle T cells in T helper Può fare da signaling alle DCs mediante CD80 e CD86 Controlla sviluppo timico ed omeostasi periferica delle Tregs T cell costimulatory pathways modificato da Nat Reviews

19 CD80 CD86 CD40 APC T cell CTLA-4 (CD152) CD28 CD40L (CD154) Treg Inhibition Azioni favorevoli Omeostasi comparto T cell Prevenzione Autoimmunità Tolleranza ai trapianti Prevenzione GVHD Prevenzione allergie Azioni sfavorevoli Down-regulation delle risposte immuni ai tumori Down-regulation delle risposte immuni alle infezioni modificato da Nat Reviews

20 Altre sottopopolazioni regolatorie IL-10-producing regulatory B cells: sono cellule capaci di azione tollerogena mediante produzione di IL (come la IL-10) o linterazione con T effettrici in modelli murini di artrite reumatoide, encefalomielite ecc. Mizoguchi A et al. J Immunol 2006 Dc-Regs: sono cellule dendritiche che agiscono come regolatori delle risposte immuni infiammatorie mediante la produzione di IL- 10 (esistono subsets naturali: CD11 (lowCD45RB(high)DCs) Fujita S et al. Blood 2006 Macrophage 2 (M2): alternatively activated macrophages, hanno funzioni immunoregolatorie e promuovono remodelling e riparazione tissutale Mantovani A et al. Blood 2006 Invariant NKT (iNKT): è un subset dei T linfociti che può sopprimere la immunosorveglianza delle CTL verso i tumori attraverso la produzione di citochine Terabe et al., J Exp Med, 2003

21 B1-Th1/Th17 B2-Treg Network Le B1 e B2 sono due distinte linee di cellule B che differiscono per locazione, espressione genica, repertorio anticorpale, risposte proliferative e secrezione immunoglobulinica In presenza di TGF- / IL-2: B1 B2 B1 implicate nelle risposte a microrganismi e tumori ma anche in fenomeni autoimmuni B2 implicate soprattutto in fenomeni regolatori Th1 (IFN-, IL-2, TNF- ) Th17 (IL-17, IL-21, IL-22) Foxp3 + CD4 + Treg cells Zhong X et al. Eur J Immunol 2007 Sembra che in tali azioni, le B1 e B2 siano più incisive delle DC

22 Regulatory B cells NKT cells CD8+Treg TGF- Attivazione Effector T cells Th1/2 cells IL-10 Apoptosi Regolazione bilancia citochine T CD4+ Riduzione attivazione CD4 per via diretta o tramite Dc Inibizione presentazione ag e cascata infiammatoria IgG/IgA IL-10-producing regulatory B cells Neutralizzazione di fattori solubili dannosi Soppressione attivazione di Dc/macrofagi Aumento clearance di cellule apoptotiche (sorgenti di auto-Ag) Mizoguchi A, et al. J Immunol 2006 CD1d DC

23 M1/T1-M2/T2-M17/T17 Network M1(fenotipo IL-12 high, IL-23 high, IL-10 low ), indotti da IFN- gamma, LPS, TNF, GM-CSF, capaci di produrre citochine pro-infiammatorie (IL-1 beta, TNF, IL-6) e di indurre risposte polarizzate Th1 M17 (Macrophage producing Th17-polarising cytokines), ad attività polarizzante i Th naive in Th17 in seguito a stimolo da batteri extracellulari Boraschi et al. Eur Cytokine Netw 2006 I macrofagi vengono sottoposti a varie forme di polarizzazione in base alla tipologia degli stimoli ambientali cui vengono sottoposti:

24 M2 (fenotipo IL-12low, IL-23low, IL-10high), dotati di funzioni immuno-regolatorie ed in grado di promuovere remodelling e riparazione cellulare e di indurre prevalentemente risposte polarizzate Th2 Le cellule M2 sono state recentemente suddivise in 3 sottotipi in base agli specifici stimoli inducenti: - M2a indotte da IL-4 ed IL-13 - M2b indotte da immunocomplessi ed agonisti di IL-1R e TLR - M2c indotte da IL-10 e glucocorticoidi Mosca et al. J Leukoc Biol, 2007 Mantovani et al. Immunity, 2005 M1/T1-M2/T2-M17/T17 Network

25 Dc Network Dc1 cellsDc2 cellsDc reg cells Th1 cellsTh2 cells Treg cells Dc17 cells? LPS Allergeni, elminti ITS Dc immatura modificato da Till SJ, JACI 2004

26 SUBSET CITOCHINICO ATOPICI Atopici: prevalenza subset Th2 (secrezione prevalente di IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) Romagnani S. et al. JACI 2000 Negli ultimi anni è stato osservato che anche le cellule Th1 hanno un ruolo importante nel corso delle malattie atopiche, agendo insieme alle Th2 nel mantenimento della flogosi allergica cronica Ngoc PL et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005 Norman PS, J Allergy Clin Immunol 2004

27 Th17 Th17 sono caratterizzate dallespressione di: IL-17 (IL-17A), IL-17F, IL-6 TNF-, IL-22, IL-21 Le Th17 giocano un ruolo chiave nellinfiammazione e nellautoimmunità: sono state associate allasma, AR, LES, reazione di rigetto ai trapianti Th17 nellasma allergica Lespressione di IL-17 aumenta dopo challenge allergenico La sua concentrazione è elevata nel polmone e nel sangue dei pazienti allergici ed è legata alla severità dei sintomi Le Th17 hanno azioni regolatorie ed inibitrici nellasma conclamato inibendo IL-5, eotassina, reclutamento degli eosinofili nellasma TH17, caratteristiche e rapporti con le allergie

28 Minciullo P.L., Patafi M., Giannetto L., Merendino R. A., Di Pasquale G., Morabito F., Pacchiano E., Ferlazzo B., De Luca G., Gangemi S. The CX3C-chemokine fractalkine (CX3CL1) is detectable in serum of patients affected by allergic rhinitis and/or asthma European Journal of Inflammation 2005; 3: Purello D'Ambrosio F., Gangemi S., Merendino R.A., Arena A., Lombardo G., Valenti A., Romano M. Fluticasone propionate reduces serum interleukin-8 levels in asthmatic patients Respiration, 2000; 67: 348 Gangemi S., Ruello A., Arena A., Minciullo P., Pirazzoli A., Di Blasi P., Purello-D'Ambrosio F., Merendino R.A. In vitro effect of fluticasone propionate on interleukin-8 production by monocytes obtained from patients affected by moderate-severe allergic asthma Pharmacology, 2002 Oct;66(2):57-60 CHEMOCHINE ED ALLERGIE RESPIRATORIE

29 IL-35 Treg Th17 IL-35 Tolleranza materna verso il feto Trofoblasto TOLLERANZA MATERNO/FETALE

30 I livelli di endotossine nella polvere domestica correlano inversamente con la sensibilizzazione allergenica Gereda JE et al. Lancet 2000 Lesposizione ad endotossine può esacerbare lasma in soggetti con malattia già conclamata Braun-Farhlander C et al. NEJM 2002 In modelli murini è stato dimostrato che le endotossine sono protettive quando somministrate prima della sensibilizzazione allergica mentre esacerbano linfiammazione bronchiale quando somministrate in animali sensibili IPOTESI IGIENICA,ALLERGIE,AUTOIMMUNITA Hygiene Hypothesis Ipotesi igienica (tradizionale) Le infezioni rafforzano la risposta Th1. Miglioramento delle condizioni igieniche, vaccinazioni e stile di vita occidentale hanno portato alla riduzione delle comuni infezioni, favorendo lo switch Th1>Th2. Le allergie, pertanto, sono aumentate

31 Malattie parassitarie inducenti risposte Th2 sono protettive quanto le endotossine batteriche Th1-inducenti Wills-Sharp M et al. Nat Rev Immunol 2001 IPOTESI IGIENICA,ALLERGIE,AUTOIMMUNITA Hygiene Hypothesis E solo la promozione di risposte Th1 da parte delle infezioni a prevenire linsorgenza di allergie ? ragazzi infettati da schistosoma sono protetti dalle allergie,ma perdono questa protezione dopo terapia anti-elmintica Van den Biggelaar AH et al Lancet 2000 Lipotesi igienica si può applicare solo alle allergie ? Le infezioni riducono diabete giovanile,sclerosi multipla e M.di Crohn insieme alle allergie Bach JF NEJM 2002 Le infezioni attivano il network regolatorio cellulare –citochinico Riduzione dei fenomeni allergici ed autoimmuni

32 Vitamina D3 Risposta Immune Allergie Risposta alle terapie VITAMINA D E SISTEMA IMMUNE

33 pre-trattate con Vit.D ADIUVANTI STIMOLANTI IL-10 INCREMENTANO LEFFICACIA DELLA SLIT Van Overtvelt L. et al. Int Arch Allergy Immunol 2007 Vit.D3 Lactobac. plantarum IL-10 Dc Dc pre-trattate con L.plantarum T CD4+ naive Dc Treg Th1 Vit.D3 Dc reg TregTnaive efficacia SLIT ITS+ Vit.D3 La Vit.D3 lefficacia dellITS mediante IL-10 e TGF- Questa azione viene abrogata dallaggiunta di Ab anti-IL- 10 e anti-TGF- Taher YA et al. J Immunol 2008 Vit.D3 BALB/C mice OVA- sensibili

34 Koike et al. J Biol Chem 2003 I SUPERANTIGENI INFLUENZANO LA RISPOSTA AGLI IMMUNOSOPPRESSORI NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI Araki K et al. Eur J Pharmacol 2007 Superantigeni Attivavano MEK/ERK Attivavano NFAT Lattivazione di ERK è associata con la funzione di NFAT e la produzione di IL-2 nella fase ritardata dellattivazione delle T Li et al. JACI 2004 Edmead et al. J Immunology 2004 SAg da Streptococco emolitico Riduce lazione soppressiva del betametasone verso la proliferazione in vitro dei PBMC dei pazienti affetti da psoriasi e la sua efficacia terapeutica Riduce in vitro la produzione di IL-10 da PBMC dei pazienti psoriasici Aiba S et al. Exp Dermatology 2002 La vitamina D3 è in grado di ripristinare lefficacia terapeutica del betametasone nei pazienti psoriasici

35 Naive T cell Th1 Th2 CD28 TCR CD80/CD86 MHC -II PAMP Toll-like PRR Path.Ag.. da Medzhitov R, Nature Rev Immunol 1,135,2001 Alcune sequenze di DNA batterico (Immunostimulatory Oligodenucleotides o ISS-ODN) riconosciute dal TLR sulle APC, inducono una risposta Th1 IL-12 IL-18 Dendritic cell Ag inflammation

36 Toll-like receptors e: infezioni, allergia, autoimmunità e cancro TLRs Molecole associate a patogeni (PAMPs) Molecole proprie dellorganismo batteri Gram+/-, miceti, virus RNA/DNA, protozoi Defensine, ROS, HMGB1, fibrinogeno, hsp, surfactante, EDN danno tissutale malattie autoimmuni m.neurodegenerative m.allergiche e cancro Chen K et al. Int Immunopharmacol, 2007 riconoscono Possono essere coinvolti: TLR signaling

37 VITAMINA D E TOLL-LIKE RECEPTOR CYP27B1 25D3 1,25 D3 VDR Cathelicidin TLR2/1 MONOCITA CYP27B1 25D3 1,25 D3 VDR Cathelicidin TLR2 CD14 TLR2/6TGF- 1 KERATINOCITA Attività anti-microbica diretta Induzione del rilascio di citochine e conseguente infiammazione Loop autocrino la carenza di Vit D è associata ad aumentata suscettibiltà alla TBC La disfunzione della catelicidina è stata associata alla dermatite atopica e alla psoriasi Schauber J et al. J Clin Invst 2007 Schauber J et al. JACI 2008 la catelicidina è in grado di bloccare la sensibilizzazione in modelli murini di DAC Di Nrado A et al. J Immunol 2007

38 CONCLUSIONI Conoscenze ancora incomplete sul network citochinico coinvolto nella flogosi allergica Coinvolgimento di tutte le cellule del Sistema Immune e contemporanea cooperazione di più meccanismi insieme Ruolo centrale delle alterazioni della tolleranza periferica nei soggetti atopici Maggiori conoscenze sulla flogosi allergica potranno fornire nuovi target e strategie terapeutiche per le patologie allergiche


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