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MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DELLE NEUROPATIE Giulio Fiorenza U.O. NEUROLOGIA OSPEDALE LOCRI IL PAZIENTE DIABETICO: NEUROPATIE E ARTERIOPATIE DEGLI ARTI.

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1 MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DELLE NEUROPATIE Giulio Fiorenza U.O. NEUROLOGIA OSPEDALE LOCRI IL PAZIENTE DIABETICO: NEUROPATIE E ARTERIOPATIE DEGLI ARTI INFERIORI Siderno, 20 ottobre 2007

2 Nervi periferici Midollo spinale Cervello SNC SNP NEUROPATIA PERIFERICA qualsiasi disturbo che interessa i nervi periferici

3 Epidemiologia Incidenza: non è perfettamente conosciuta. Prevalenza: 2400 (2.4%) / abitanti > 55 anni: 8000 (8%) / ab. England et al, Peripheral neuropathy (Lancet 2004) Poiché da questi dati sono escluse le lesioni traumatiche del nervo periferico, il peso complessivo delle neuropatie periferiche nella società è certamente più grande.

4 Nervo periferico

5 corpo cellulare assone nucleo spazio internodale nodo di Ranvier cellula di Schwann nucleo giunzione neuromuscolare muscolo NEURONE PERIFERICO guaina mielinica

6 Circolazione del sistema nervoso periferico Epinervio Fascicolo Perinervio Endonervio Circolazione estrinseca Circolazione intrinseca

7 Circolazione del sistema nervoso periferico

8 Neuropatie Periferiche (NP) Identificati >100 fattori eziologici in pazienti con NP (Asbury and Thomas. 1995; McLeod. 1995) Disimmuni: GBS, PDIC, paraneoplastici, vasculiti Carenziali: alcool, B1, B6, B12 Metabolici: diabete, uremia, epatopatia, ipotiroidismo Tossici e metalli: arsenico, piombo, tallio, mercurio Farmaci: vincristina, isoniazide, fenitoina Genetici: CMT, HMSN III Infettivi: HIV, difterite, citomegalovirus, lebbra

9 I principali processi patologici che interessano il nervo periferico sono: Degenerazione walleriana Degenerazione assonale Demielinizzazione segmentaria Reazioni patologiche del nervo periferico

10 Degenerazione walleriana degenerazione walleriana Nella degenerazione walleriana vi è una degenerazione sia dellassone che della guaina mielinica, distalmente alla sede di interruzione assonale. Il corpo cellulare si arrotonda e la sua cromatina si disperde (cromatolisi).

11 degenerazione assonale Degenerazione assonale La degenerazione assonale è caratteristica delle polineuropatie metaboliche, carenziali e tossiche. Vi è una degenerazione degli assoni, che progredisce dai segmenti distali a quelli prossimali. La mielina segue il destino dellassone.

12 Danno assonale Le proprietà dellassone sono fondamentali per il corretto funzionamento neuronale. Un danno qualsiasi dellassone si riflette quindi in maniera significativa sulla funzione nervosa e sulla trasmissione dellimpulso. La patologia assonale può essere primitiva, se il meccanismo patogenetico agisce direttamente sullassone, o secondaria, se riflette un danno della cellula gliale o della mielina.

13 Danno assonale Diverse sono le cause responsabili di un danno assonale primitivo. Fra queste ricordiamo: i traumi diretti della fibra nervosa la patologia tossico-metabolica, come ad es. il diabete mellito o gli effetti dei farmaci chemioterapici antiblastici lischemia del nervo come accade nelle vasculiti del SNP la liberazione di citochine proinfiammatorie che si verifica in caso di neuropatie disimmuni.

14 Danno assonale I meccanismi ritenuti più importanti nel mediare il danno dellassone sono: la disorganizzazione dei canali ionici la liberazione di glutammato e la produzione di ossido nitrico la carenza di fattori neurotrofici lalterazione del trasporto assonale la sofferenza mitocondriale lazione tossica diretta di citochine proinfiammatorie lalterata espressione di proteine che mediano i rapporti glia-assone.

15 demielinizzazione segmentaria Demielinizzazione segmentaria Nella demielinizzazione segmentaria gli assoni sono preservati in modo che non vi è una degenerazione walleriana. Questo processo è più evidente nelle polineuropatie da difterite e nella sindrome di Guillain-Barré. La riemilinizzazione ripristina la funzione.

16 Demielinizzazione segmentaria

17 Demielinizzazione

18 Processo di rimielinizzazione RIMIELINIZZAZIONE: Rimielinizzazione Demielinizzazione Normale

19 Interazioni assone-mielina Pazienti con neuropatie ereditarie demielinizzanti come HMSN 1 e Dejerine Sottas presentano una evidente atrofia assonale a fronte di un deficit primitivo di proteine della mielina. La disabilità clinica in queste patologie è correlata in modo diretto al danno assonale e non al grado di demielinizzazione. Questi dati confermano il ruolo essenziale di specifiche proteine della mielina nel mantenere un normale funzionamento dellassone.

20 Sintomatologia generale disturbi motori deficit di forza ipotonia muscolare ipotrofia muscolare fascicolazioni crampi muscolari disturbi sensitivi parestesie ipoestesia dolori disturbi vegetativi funzioni viscerali cute e annessi ipo/areflessia profonda

21 STORIA CLINICA Familiarità Precedenti (infettivi, tossici, farmaci) Profilo clinico-temporale (acuto, subacuto, cronico, recidivante) ESAME CLINICO Sistemi coinvolti (motorio, sensitivo, autonomico) Distribuzione dei deficit (distali, prossimali, simmetrici, asimmetrici) Localizzazione del danno (assonale, mielinico, misto) Elementi utili alla diagnosi

22 Modalità di insorgenza Acuta (entro 4 settimane) Subacuta (tra 4 e 8 settimane) Cronica (> di 8 settimane) Recidivante (con remissioni e ricadute)

23 Distribuzione dei sintomi Prossimali Distali Diffusi Localizzazione del danno Assonopatie Mielinopatie Miste

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25 Elettroneurografia Scopi 1.Confermare la presenza di una neuropatia 2.Misurarne estensione, distribuzione e gravità 3.Determinare il tipo di fibre coinvolto: motorie, sensitive o ambedue 4.Chiarire se la patologia primaria/prevalente sia assonale o mielinica

26 Elettroneurografia I segni principali sono: a)nella sezione del nervo: abolizione del potenziale dazione muscolare per stimolazione del nervo al di sopra della sezione (al di sotto della lesione il nervo rimane eccitabile per 5-8 giorni); b)nella neuropatia da intrappolamento: rallentamento della velocità di conduzione sensitiva attraverso la zona compressa; c)nella polineuropatia assonale: grave riduzione dampiezza del potenziale dazione soprattutto sensitivo, con lieve rallentamento della velocità di conduzione; d)nella neuropatia demielinizzante: grave rallentamento della velocitò di conduzione sensitiva e motoria, con lieve riduzione di ampiezza del potenziale dazione.

27 Demielinizzazione segmentale Degenerazione assonale Conduzione del motoneurone - ampiezza del MAP - latenza distale - velocità di conduzione ridotta normale prolungata rallentata Conduzione del nervo sensitivo - ampiezza del SAP - latenza distale - velocità di conduzione ridotta normale prolungata rallentata EMG: attività spontanea Fibrillazione Fascicolazione presente assente CARATTERISTICHE ELETTROFISIOLOGICHE

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29 Neuropatie - Classificazione Poiché la presentazione della neuropatia è variabile e le cause sono numerose, un approccio clinico logico e sequenziale è indispensabile per la valutazione e il management. Attraverso una combinazione di segni clinici, esami elettrofisiologici e di laboratorio, molte neuropatie possono essere categorizzate per sottotipi ed eziologia.

30 Neuropatie - Classificazione Una classificazione soddisfacente delle neuropatie periferiche non è stata ancora definita. La classificazione più accettata si basa sulla distribuzione del deficit neurologico e sulla progressione clinica (acuta, subacuta e cronica).

31 Classificazione delle neuropatie In base alla distribuzione del deficit neurologico, le neuropatie possono essere distinte in: Focali (mononeuropatie) Multifocali (multineuropatie) Sistemiche (polineuropatie)

32 Mononeuropatie (1) Sono condizioni patologiche dovute allinteressamento di un singolo nervo La sintomatologia è, pertanto, localizzata e limitata al territorio di innervazione del nervo leso. Le indagini neurofisiologiche (EMG ed ENG) sono indispensabili nella diagnosi accurata di una mononeuropatia. Essi servono a circoscrivere il punto del danno e a determinare la gravità della lesione.

33 Mononeuropatie (2) Se la neuropatia comporta solo una demielinizzazione localizzata, la guarigione completa avviene entro poche settimane. Se invece lagente responsabile ha provocato una lesione assonale, il recupero può avvenire solamente previa rigenerazione dellassone, che si verifica a una velocità di 1 mm/die, risultando spesso incompleta.

34 Mononeuropatie (3) Ricordiamo le neuropatie da: traumi intrappolamento compressione mixedema artritre reumatoide o vasculite amiloidosi lesioni ischemiche diabete mellito sarcoidosi infiltrazione o compressione neoplastica

35 Multineuropatie (1) Sono condizioni patologiche dovute allinteressamento, simultaneo o in tempi successivi, di più nervi periferici non contigui. La modalità del coinvolgimento dei nervi è casuale, multifocale e frequentemente evolve rapidamente Sono, inoltre, caratterizzate dal fatto che linteressamento dei nervi periferici è asimmetrico.

36 Multineuropatie (2) Tra le cause principali, annoveriamo: diabete mellito vasculiti e malattie reumatologiche: – panarterite nodosa – artrite reumatoide – lupus eritematoso sistemico – sindrome di Sjögren sarcoidosi HIV/AIDS, lebbra, brucellosi forme ereditarie sensibili alla paralisi da compressione (neuropatia tomaculare).

37 Polineuropatie Coinvolgimento diffuso e simmetrico dei nervi, con deficit sensitivo-motorio prevalentemente distale e con andamento lunghezza-dipendente, cioè disto-prossimale I muscoli distali sono più colpiti e, col tempo, vanno incontro ad atrofia. Possono essere assonali, demielinizzanti e miste.

38 Polineuropatie Se la neuropatia è dovuta è dovuta a una degenerazione assonale, sono colpiti primitivamente e in maniera più grave gli assoni più lunghi degli arti inferiori. Se la neuropatia è causata da una demielinizzazione, spesso vengono colpite le porzioni più prossimali dei nervi insieme alle radici (poliradicoloneuriti), sicché il deficit coinvolge sia i muscoli prossimali che quelli distali. La distinzione fra i due tipi di neuropatia ha implicazioni importanti per la prognosi e il trattamento.

39 Polineuropatie È per lo più provocata da tossine esogene, come a esempio i farmaci o composti chimici tossici, o da tossine endogene (iperglicemia nel diabete), ma è anche una tipica espressione dellinvecchiamento (polineuropatia benigna cronica dellanziano). Ha un decorso lento, ma raramente guarisce in maniera completa, anche quando i fattori tossici vengono rimossi. DEGENERAZIONE ASSONALE

40 Polineuropatie Il coinvolgimento si estende ai segmenti prossimali dei nervi fino alle radici. Il deficit è spesso prevalentemente motore ed è sia prossimale che distale. Non sono interessate le fibre termo-dolorifiche né quelle autonomiche. Può essere dovuta ad anomalie genetiche (malattia di Charcot-Marie-Tooth) o ad anomalie acquisite di natura immunologica (sindrome di Guillain-Barré). La polineuropatia demielinizzante può guarire completamente nello spazio di alcuni mesi se la causa immune o infettiva viene trattata in modo efficace. DEGENERAZIONE MIELINICA

41 Segni e sintomi delle polineuropatie parestesie, dolore e crampi agli arti che si accompagnano a una riduzione della sensibilità a calza e a guanto; turbe della motilità, che vanno da un lieve deficit alla paralisi flaccida, simmetrica e abitualmente distale: lespressione più comune è rappresentata dallo steppage bilaterale per compromissione dei muscoli anterolaterali delle gambe; abolizione dei riflessi tendinei; occasionale deficit autonomico: genitale e sfinterico.

42 Assenza di riflessi tendinei Disturbi della sensibilità distale (a calza e a guanto) Caduta del piede Atrofia muscolare NEUROPATIE PERIFERICHE

43 Polineuropatie demielinizzanti Acuta Polineuropatia infiammatoria: sindrome di Guillain-Barré Cronica Poliradicoloneuropatia demielinzzante infiammatoria cronica (CIDP) Malattia di Charcot-Marie-Tooth (ereditaria)

44 Polineuropatia demilinizzante acuta infiammatoria Incidenza 1.5 / /anno Patogenesi autoimmunitaria Fase di estensione (fase di massimo aggravamento clinico) < 3 settimane Sindrome di Guillain-Barré (GBS)

45 Nel 1859 Landry descrisse 10 pazienti con paralisi ascendente causata da una disfunzione del nervo periferico Nel 1916 Guillain, Barré e Strohl descrissero una forma acuta, monofasica, benigna di paralisi flaccida in soldati francesi nella Prima Guerra Mondiale con febbre di trincea e presenza di dissociazione albumino-citologica nel liquor. Nel 1969 Asbury, Arnason e Adams hanno stabilito che la lesione essenziale, sin dallinizio della patologia, è uninfiltrazione infiammatoria mononucleare perivascolare delle radici e dei nervi.

46 Patogenesi della Guillain-Barré Epitopi glicoconiugati delle fibre nervose (gangliosidi) sono verosimilmente i targets dellattacco autoimmune E verosimile che precedenti infettivi scatenino la risposta autoimmune Gli agenti più frequentemente implicati: Campilobacter jejuni, il CMV, lEpstein- Barr virus) Lo sviluppo della malattia dipende da una particolare suscettibilità intrinseca a fattori genetici propri sia dellAg che dellospite

47 Meccanismo patogenetico della GBS

48 Sindrome di Guillain-Barré Clinica Antecedenti infettivi Deficit motorio simmetrico ascendente Deficit sensitivo Distrurbi autonomici Coinvolgimento simmetrico di nn. cranici (X, IX, VII) Indagini strumentali EMG (danno mielina) Liquor (dissociazione albumino-citologica: proteine, cellule normali; in genere non precoce )

49 Sindrome di Guillain-Barré Poliomielite acuta Neuropatia difterica Botulismo Porfiria acuta intermittente Neuropatie tossiche acute Mielopatie acute Miopatie acute Miastenia gravis Neuropatie vasculitiche DIAGNOSI DIFFERENZIALE

50 Sindrome di Guillain-Barré Plasmaferesi ml/kg per 7-14 gg Immunoglobuline iv 400 mg/kg per 3-7 gg TERAPIA

51 Polineuropatie assonali sensitivo-motorie diabete ipotiroidismo malattie croniche epatiche insufficienza renale cronica malattie critiche Metaboliche

52 Polineuropatie assonali sensitivo-motorie Alcool vitamina B12 tiamina rame zinco Stati carenziali

53 Polineuropatie assonali sensitivo-motorie Neuropatie paraneoplastiche Paraproteinemie: mieloma multiplo Infettive: sifilide, CMV, HIV Polineuropatia benigna cronica dell anziano

54 Polineuropatie assonali sensitivo-motorie Farmaci: vincristina, isoniazide, cisplatino, vinblastina, nitrofurantoina, disulfiram, fenilidantoina, amiodarone Metalli: arsenico, mercurio, stagno, zinco, tallio Solventi: esano, tetracloruro di carbonio, ecc Farmaci e tossine esogene

55 CONCLUSIONI Le forme assonali croniche costituiscono la varietà più frequente di polineuropatia (80%). Le cause più comuni sono le malattie endocrino-metaboliche, fra i quali il diabete è certamente la più rappresentata. Circa un quarto delle polineuropatie croniche, peraltro, da causa sconosciuta anche dopo un intenso iter diagnostico e lesecuzione di esami di I e II livello. Polineuropatie

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57 Classificazione eziopatogenetica neuropatie disimmuni neuropatie genetiche neuropatie metaboliche e carenziali neuropatie disendocrine neuropatie tossiche e medicamentose neuropatie paraneoplastiche neuropatie traumatiche


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