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Prof. Daniele La Barbera Ordinario di Psichiatria Sezione di Psichiatria Dipartimento di Neuroscienze cliniche Università di Palermo Siracusa, 4 Giugno.

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1 Prof. Daniele La Barbera Ordinario di Psichiatria Sezione di Psichiatria Dipartimento di Neuroscienze cliniche Università di Palermo Siracusa, 4 Giugno 2007

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3 3 SOHO:rationale. Lo studio SOHO venne sviluppato con lobiettivo di ottenere informazioni cliniche, di esito e di carattere economico relative al trattamento con antipsicotici della schizofrenia, informazioni che vennero ritenute necessarie nel corso di audit di pazienti famiglie medici curanti psichiatri amministratori di tutta Europa (Haro et Al., 2003). Agli inizi degli anni 2000, epoca di progettazione dello studio e a distanza di vari anni dallintroduzione degli antipsicotici di seconda generazione, non cera accordo, nel mondo scientifico, sulla loro collocazione e sul loro ruolo nella cura della schizofrenia.

4 4 potenzialità di un trattamento di essere efficace nella pratica clinica corrente (Andrews, 1999). Viene definita e valutata attraverso gli RCTs (efficacy trials). Efficacy: Effectiveness: efficacia di un trattamento nella pratica clinica corrente. Viene valutata attraverso effectiveness trials e studi osservazionali che duplicano il più strettamente possibile le condizioni delle agenzie sanitarie nelle quali i risultati dello studio verranno introdotti SOHO:rationale.

5 5 Studi di efficacy soggetti Durata (settimane o mesi) Valutazioni di follow-up frequenti. Veridicità delle rilevazioni per la popolazione e il setting studiato (validità interna alta) Generalizzabilità dei risultati ad altre popolazioni e settings ( validità esterna bassa) No comorbidità Studi di effectiveness Almeno 1000 soggetti Durata da 1 a 4 anni Valutazioni di follow-up diradate nel tempo. Validità interna bassa Validità esterna alta Presenza di comorbidità

6 6 Caratteristiche dei trials di efficacy, effectiveness e degli studi osservazionali. Efficacy trialsEffectiveness trials Studi osservazionali Scopo: valutare lefficacia e la tollerabilità di uno specifico trattamento sotto condizioni Controllate che ottimizzano lisolamento degli effetti del trattamento massimizzando così la validità interna. RCTs valutare i benefici e i rischi di trattamento, interventi clinici, programmi e politiche sanitarie già approvati e operanti. valutare landamento di un trattamento nella pratica clinica corrente massimizzando così la validità esterna. (Studi di effectiveness) Momento di effettua- zione di norma prima della introduzione di un intervento (es. prima dellimmissione in commercio di un farmaco dopo lintroduzione nella pratica di un intervento dopo lintroduzione nella pratica di un intervento Diagnosi: mediante interviste strutturate o diagnosi clinica in accordo ad una specifica classificazione nosografica mediante diagnosi clinica in accordo o meno ad una specifica classificazione nosografica e/o interviste strutturate

7 7 Caratteristiche dei trials di efficacy, effectiveness e degli studi osservazionali. Efficacy trialsEffectiveness trials Studi osservazionali Criteri di inclusione e di esclusione : rigidi e multipli criteri di inclusione e di esclusione che caratteristicamente escludono pazienti in comorbidità sia organica che psichiatrica o in politerapia. RCTs relativamente pochi criteri di inclusione e di esclusione per massimizzare la validità esterna del campione. criteri di inclusione e di esclusione ridotti allessenziale per massimizzare la validità esterna del campione Grandezza del campione: al massimo poche centinaia più spesso meno di cento spesso più ampio per poter identificare effetti di grandezza minore in una popolazione eterogenea. Analisi statistica per aggiustare leterogeneità dei pazienti arruolati ampia per ottenere tendenzialmente un campione rappresentativo della totalità dei pazienti. Analisi statistica per aggiustare leterogeneità dei pazienti arruolati.

8 8 Caratteristiche dei trials di efficacy, effectiveness e degli studi osservazionali. Efficacy trialsEffectiveness trials Studi osservazionali Scelta del campione tipicamente arruola pazienti altamente motivati RCTs tende ad includere pazienti più rappresentativi, compresi quelli ambivalenti verso la cura e che possono non aderire al trattamento tende ad ottenere un campione rappresentativo della totalità dei pazienti Gruppo di controllo gruppo di controllo in placebo o farmaco di confronto (per i trials farmacologici)trattamento di routine per i trattamenti psicosociali uno o più farmaci di confronto (per i trials farmacologici) trattamento di ruotine per i trattamenti psicosociali assenza di gruppo di controllo Dose: fissa o flessibile flessibile allinterno del range terapeutico sono escluse interferenze sullintervento terapeutico

9 9 Caratteristiche dei trials di efficacy, effectiveness e degli studi osservazionali. Efficacy trialsEffectiveness trials Studi osservazionali Cecità: tripla o doppia cecità RCTs doppia cecità ove possibile o singola cecità assenza di procedure di cecità Durata: 1-4 mesi 6 mesi o più Centri di ricerca: piccoli numeri di centri di ricerca di provata esperienza numerosi centri di ricerca di normali strutture sanitarie numerosi centri di ricerca di normali strutture sanitarie Protocollo di ricerca: rigidamente definito quanto più possibilmente simile alla pratica corrente quanto più possibilmente simile alla pratica corrente

10 10 Caratteristiche dei trials di efficacy, effectiveness e degli studi osservazionali. Efficacy trialsEffectiveness trials Studi osservazionali Trattamenti in associazione: non permessi o strettamente limitati RCTs permessi come nella pratica clinica corrente permessi come nella pratica clinica corrente Randomiz- zazione: pazienti randomizzati al gruppo in trattamento sotto valutazione o al gruppo di controllo pazienti randomizzati al gruppo in trattamento sotto valutazione o al gruppo di controllo assente.Non assegna pazienti a gruppi di controllo Validità interna: alta media bassa Validità esterna: bassa media alta

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12 12 DISEGNO PROSPETTICO ALTA NUMEROSITA DEL CAMPIONE DEFINIZIONE A PRIORI DELLE VARIABILI LUNGA OSSERVAZIONE COSTI SI pz Variabili prefissate 3 anni Sponsor Lilly DISEGNO MULTICENTRICO (STUDIO PAN-EUROPEO) SI 10 Nazioni Haro JM, et al. CNS Drugs. 2006;20(4): The SOHO (Schizophrenia Outpatient Health Outcome) Study

13 13 SOHO: disegno dello studio. Studio prospettico sugli esiti della terapia antipsicotica in pazienti schizofrenici ambulatoriali. Pazienti che: Avevano iniziato o fatto uno switch da una terapia antipsicotica ad olanzapina Avevano iniziato o fatto uno switch da una terapia antipsicotica ad altro antipsicotico. Valutazioni a: 3, 6, 12, 18, 24, 30, e 36 mesi post-baseline Dati raccolti: Demografici Stato funzionale Antipsicotici ed altre terapie farmacologiche Condizioni psicopatologiche Tollerabilità Qualità della vita. Haro JM, et al. Acta Psychiatr Scand ;107:

14 14 Misure di outcome a 36 mesi nello studio SOHO Effectiveness (tempo di permanenza alla terapia) Remissione Ricadute

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16 SOHO 36-mesi: Aderenza alla terapia

17 17 Olanzapina (N = 4247) Risperidone (N = 1549) Quetiapina (N = 583) Amisulpride (N = 256) Clozapina (N = 274) Tipici orali (N = 471) Tipici depot (N = 348) Genere (%) 57.8/ / / / / / /43.8 Et à (anni) a 39.7 (13.6)39.6 (13.4)40.5 (13.0)38.9 (12.9) 36.5 (10.2) 41.2 (12.9)42.1 (12.2) Et à al primo contatto (anni) a 29.6 (11.3)28.7 (10.3)28.5 (10.3)30.8 (11.7)24.5 (7.4)29.6 (10.3)29.8 (10.5) CGI-S totale al baseline a 4.4 (1.0)4.3 (1.0) 4.8 (1.0)4.3 (1.1)4.4 (1.0) CGI positive score al baseline a 3.7 (1.4)3.8 (1.4)3.6 (1.5)3.5 (1.4)4.4 (1.4)3.9 (1.4)4.0 (1.4) CGI negative score al baseline a 4.1 (1.3)4.0 (1.3) 4.1 (1.3) 3.8 (1.3)3.9 (1.3) CGI depression score al baseline a 3.5 (1.3)3.4 (1.3)3.5 (1.3)3.4 (1.4)3.5 (1.3)3.4 (1.3)3.1 (1.3) CGI cognitive score al baseline a 3.7 (1.3) 3.8 (1.3) 3.9 (1.3)3.7 (1.4)3.7 (1.3) CGI, Clinical Global Impression Scale a Mean (SD) Caratteristiche socio-demografiche omogenee per tutti i gruppi Pazienti nel gruppo clozapina hanno uno score alla CGI-S più alto Caratteristiche Cliniche e Demografiche al baseline dei pazienti inclusi nellanalisi (1) Novick D et al., Poster presentato al 14° European Congress of Psychiatry, Marzo 2006, Nizza.

18 18 Olanzapina (N = 4247) Risperidone (N = 1549) Quetiapina (N = 583) Amisulpride (N = 256) Clozapina (N = 274) Tipici orali (N = 471) Tipici depot (N = 348) Uso di anticolinergici (%) Uso di antidepressivi (%) Uso di ansiolitici/ipnotici (%) Uso di stabilizzanti dell umore (%) Abuso di sostanze (%) Abuso di alcool (%) Ostilit à (%) Attivit à retribuita (%) Caratteristiche Clinico-terapeutiche al baseline dei pazienti inclusi nellanalisi (2) Novick D et al., Poster presentato al 14° European Congress of Psychiatry, Marzo 2006, Nizza. I pazienti della coorte a risperidone, tipici orali e depot utilizzavano più frequentemente anticolinergici rispetto agli altri gruppi di trattamento.

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20 20 Percentuale di pazienti che hanno interrotto la terapia a 36 mesi 36.44% Olanzapina 42.66% Risperidone 66.05% Quetiapina 50.35% Amisulpride 33.79% Clozapina 53.12% Tipici Orali 50.18% Tipici Depot *Queste percentuali sono state calcolate sulla base della curva di Kaplan- Meier Novick D et al., Poster presentato al 14° European Congress of Psychiatry, Marzo 2006, Nizza Pazienti (%)

21 21 Rischio relativo di interruzione del trattamento a 36 mesi in confronto con la coorte olanzapina Novick D et al., Poster presentato al 14° European Congress of Psychiatry, Marzo 2006, Nizza. Risperidone HR 1.28 (95% CI 1.16, 1.42) Hazard ratio with 95% confidence interval *Cox regression analysis Hazard ratio Quetiapina HR 2.21 (95% CI 1.95, 2.51) Amisulpride HR 1.63 (95% CI 1.33, 1.99) Clozapina HR 0.82 (95% CI 0.65, 1.02) Tipici orali HR 1.70 (95% CI 1.46, 1.96) Tipici depot HR 1.42 (95% CI 1.19, 1.70) A hazard ratio of >1 indicates an increased risk of discontinuing treatment.

22 22 Fattori predittivi al baseline associati ad un più alto rischio di interruzione* Efficacia come causa di cambiamento al baseline HR 1.15 (95% CI 1.06, 1.24) Gravità complessiva più alta (CGI) HR 1.10 (95% CI 1.05, 1.14) Uso di stabilizzatori dellumore vs non uso HR 1.18 (95% CI 1.04, 1.33) Abuso di sostanze vs non-abuso HR 1.26 (95% CI 1.01, 1.57) Ostilità vs non-ostilità HR 1.11 (95% CI 1.01, 1.21) Hazard ratio with 95% confidence interval *Cox regression analysis A hazard ratio of >1 indicates an increased risk of discontinuing treatment

23 23 Fattori predittivi al baseline associati ad un rischio inferiore di interruzione * Primo episodio schizofrenico vs non primo ep. HR 0.81 (95% CI 0.69, 0.94) Attività sociale vs no attività sociale HR 0.87 (95% CI 0.80, 0.95) Tempo dal primo trattamento HR 0.99 (95% CI 0.99, 0.99) Hazard ratio with 95% confidence interval *Cox regression analysis A hazard ratio of >1 indicates an increased risk of discontinuing treatment

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25 25 Conclusioni Pazienti schizofrenici non trattati con antipsicotici prima dellarruolamento nello studio SOHO, socialmente attivi hanno presentato una percentuale di interruzione del trattamento inferiore. Pazienti con un punteggio alla CGI-S più alto al baseline, trattati anche con stabilizzanti dellumore, con problemi di abuso di sostanze e comportamenti ostili nei sei mesi precedenti larruolamento e che necessitavano di cambiare terapia al momento dellarruolamento per scarsa efficacia, hanno presentato una percentuale di interruzione del trattamento maggiore. Clozapina ed olanzapina hanno dimostrato il tasso di discontinuazione più basso.

26 SOHO 36-mesi: Remissione e Ricadute

27 27 Pazienti che hanno raggiunto la remissione sintomatica TotaleN% La definizione di remissione sintomatica è: un punteggio < 3 (lieve-in una scala con punteggio da 1 a 7) alla CGI overall Severity, sintomi positivi, sintomi negativi e sintomi cognitivi, mantenuto per almeno 6 mesi nessun ricovero per schizofrenia Haro JM, et al. J Clinical Psychophranacology. 2006;26(6):

28 28 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione sintomatica, valutata sulla scala CGI, con punteggio 3 nei tre anni di follow-up

29 29 Tempo per raggiungere la remissione per coorte di trattamento Circa il 65% del campione raggiunge la remissione nel corso dei 3 anni di follow-up Novick D poster presentato al WWSR nel febbraio del 2006

30 30 Odds ratio di remissione sintomatologica a 36 mesi in confronto con la coorte olanzapina Novick D poster presentato al WWSR nel febbraio del Quetiapina OR 95% CI > 0.66 (0.56, 0.76) Odd ratio and its 95% confidence interval Risperidone OR 95% CI > 0.74 (0.66, 0.83) Tipici orali OR 95% CI > 0.63 (0.55, 0.74) Tipici depot OR 95% CI > 0.59 (0.50, 0.69) Amisulpride OR 95% CI > 0.73 (0.56, 0.94) Clozapina OR 95% CI > 0.78 (0.65, 0.95) An odd ratio of <1 indicates a decreased likelyhood of achieving remission. Odds ratio Antipsicotici OR 95% CI > 0.64 (0.58, 0.70)

31 31 An odds ratio of >1 indicates an increased likelihood of achieving remission Avere un lavoro vs non averlo OR (95% CI) => 1.49 (1.31, 1.69) Essere pazienti che iniziano trattamento per la schizofrenia per la prima volta vs non esserlo OR (95% CI) => 1.60 (1.33 –1.93) Avere una relazione vs non averla OR (95% CI) => 1.24 (1.11,1.38) Avere attività sociali nelle 4 settimane precedenti la visita basale vs non averne OR (95% C)I => 1.26 (1.13, 1.40) Odds ratio and its 95% confidence interval Fattori predittivi al baseline associati ad una più alta probabilità di remissione sintomatica

32 32 Fattori predittivi al baseline associati ad una più bassa probabilità di remissione sintomatica An odds ratio of <1 indicates a decreased likelihood of achieving remission Tempo dal primo contatto OR (95% CI) => 0.99 (0.98, 0.99) Età al primo contatto OR (95% CI) => 0.99 (0.98, 0.99) Sesso maschile OR (95% CI) => 0.79 (0.71, 0.87) Valore della GCI-Positivi più alto OR (95% CI) => 0.91 (0.87, 0.95) Valore della GCI-Negativi più alto OR (95% CI) => 0.77 (0.74, 0.81) Valore della GCI-Cognitivi più alto OR (95% CI) => 0.90 (0.85, 0.93) Odds ratio and its 95% confidence interval

33 33 Odd Ratio al baseline correlati con la più bassa percentuale di remissione An odds ratio of <1 indicates a decreased likelihood of achieving remission Valore della GCI-Totale più alto OR (95% CI) => 0.76 (0.70, 0.82) Assunzione di ansiolitici vs non assunzione OR (95% CI) => 0.78 (0.70, 0.86) Assunzione di stabilizzatori dellumore vs non assunzione OR (95% CI) => 0.72 (0.61, 0.86) Odds ratio and its 95% confidence interval

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35 35 Definizione di Ricaduta Un incremento della CGI di 2 punti quando lo score minimo è: 1(Normale), 2 (Borderline) o 3 (lieve) o Un incremento della CGI di 1 punto quando lo score minimo è: 4 (Moderato), 5 (Marcato) or 6 (grave) Lincremento della CGI deve essere tale che il livello di gravità sia moderato (CGI 4) e/o sia ricoverato Normal not at all ill Severely ill Markedly ill Moderately ill Mildly ill Borderline ill Among the most severely ill Novick D, Poster presentato al WWSR nel febbraio del 2006

36 36 Definizione di Ricaduta Relapse was defined as i) an increase in the CGI score of 2 points, when the minimum score a patient had in any evaluation was 3 or less, ii) an increase in the CGI score of 1 points when the minimum CGI score was 4 or more, or iii) admission to an inpatient service. The increment in CGI score had to lead to the patient being at least moderately ill (CGI 4). Normal not at all ill Severely ill Markedly ill Moderately ill Mildly ill Borderline ill Among the most severely ill

37 Rischio relativo di ricadute nei 36 mesi in confronto con la coorte olanzapina Novick D, Poster presentato al WWSR nel febbraio del Quetiapina RR 95% CI => 1.67 (1.43, 1.94) Relative risk and its 95% confidence interval *Cox proportional hazards model Relative risk Risperidone RR 95% CI => 1.17 (1.05, 1.31) Tipici orali RR 95% CI => 1.25 (1.05, 1.48) Tipici depot RR 95% CI => 1.60 (1.33, 1.92) Amisulpride RR 95% CI => 1.33 (1.06, 1.67) Clozapina RR 95% CI => 0.99 (0.79, 1.25) A relative risk >1 indicates an increased risk of having a relapse.

38 38 Fattori predittivi al baseline associati ad un più alto rischio di ricaduta * A Relative Risk >1 indicates an increased risk of having a relapse * Cox proportional hazards model Ostilità vs non ostilità RR (95% CI) => 1.23 (1.12, 1.35) Punteggio più alto della CGI-Depressione RR (95% CI) => 1.08 (1.04, 1.12) Punteggio più alto della CGI-Totale RR (95% CI) => 1.09 (1.05, 1.14) Assunzione di ansiolitici vs non assunzione RR (95% CI) => 1.35 (1.24, 1.48) Assunzione di stabilizzatori dellumore vs non ass. RR (95% CI) => 1.35 (1.19, 1.53) Relative Risk and its 95% confidence interval

39 39 A Relative Risk <1 indicates a decreased risk of having a relapse * Cox proportional hazards model Avere un lavoro retribuito vs no RR 95% CI => 0.83 (0.73, 0.93) Essere pazienti che iniziano trattamento per la schizofrenia per la prima volta vs non esserlo RR 95% CI => 0.78 (0.67, 0.92) Più vecchi (per anno) RR 95% CI => 0.99 (0.99, 0.99) Relative Risk and its 95% confidence interval Fattori predittivi al baseline associati ad un rischio inferiore di ricaduta *

40 SOHO 36-mesi: Tollerabilità

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42 42 Percentuale di pazienti con EPS al baseline ed a 36 mesi per gruppo di trattamento 36,6 9,4 Olanzapina 35,3 15,6 Risperidone 37,3 11,9 Quetiapina 44,4 12,9 Clozapina 31,6 19,4 Tipici Orali 35,2 26,8 Tipici Depot 40,3 16,9 Amisulpride Baseline 36 mesi Pazienti (%)

43 43 Aumento di peso dal baseline a 36 mesi: completers per gruppo di trattamento Novick D, Poster Presentato al CINP Completers by Cohort

44 44 Variazioni ponderali medie a 36 mesi per coorte, normalizzato per le differenze al basale (vs olanzapina)* Risperidone Estimate (95% CI -1.90, -0.56) Sensitivity Analysis Estimate (95% CI -1.96, -0.34) Quetiapine Estimate (95% CI -2.56, -0.54) Sensitivity analysis Estimate (95% CI -3.16, -0.07) Amisulpride Estimate (95% CI -2.47, 0.48) Sensitivity analysis Estimate (95% CI -3.65, 0.33) Clozapine Estimate (95% CI -2.28, 0.48) Sensitivity analysis Estimate (95% CI -1.99, 1.21) Oral typical Estimate (95% CI -2.90, -0.68) Sensitivity analysis Estimate (95% CI -2.49, 0.51) Depot typical Estimate (95% CI -1.73, 0.74) Sensitivity analysis Estimate 0.36 (95% CI -1.24, 1.95) Estimate with 95% confidence interval *Linear regression analysis

45 45 Conclusioni: tollerabilità La percentuale di pazienti con EPS si riduce dal 37.87% al %. La percentuale di pazienti con TD si riduce dal 9.38% al 5. 98%. La media globale dellaumento di peso nei 36 mesi è stata di 3.27kg. Il 17.93% dei pazienti erano obesi al baseline ed incrementano del 25.98% alla fine dei 36 mesi, in accordo con la definizione del WHO. Tutti gli effetti collaterali legati allaumento di prolattina si riducono nel corso dei 36 mesi. Il più importante effetto collaterale dellaumento di prolattina è stata la perdita della libido nel 46.04% dei pazienti al baseline ed il 32.69% a 36 mesi. Il 25.9% delle pazienti valutati aveva amenorrea al baseline che si è ridotta al 14.89% a 36 mesi. Il 33.96% dei pazienti valutati aveva riferito impotenza al baseline che si è ridotta al 25.48% a 36 mesi.

46 46 Conclusioni: miglioramento clinico. 40.7% dei pazienti hanno switchiato la loro terapia nel corso dei 3 anni % ha ripristinato la terapia che assumeva al baseline Riduzione globale della CGI da moderata (4.42 ) a lieve (2.87) Percentuale totale dei responders: 78.72% Percentuale totale dei pazienti in remissione:64.13%.

47 47 Conclusioni: Qualità della vita e Social Functioning Il miglioramento clinico è riflesso nei valori delle scale, specchio del loro stato di salute (da a nella scala VAS) La percentuale di pazienti con vita autonoma e lavoro rimane costante nel corso dei 3 anni rispettivamente sotto il 50% e circa il 20%. La percentuale di pazienti sposati o con partner rimane costante intorno al 30%. La percentuale di pazienti che partecipa ad una o più attività sociali aumenta dal 67.25% all 88.27%. La percentuale globale di pazienti che tenta il suicidio è stata del 4.04%. 38 pazienti hanno completato il suicidio.

48 48 Clozapina ed olanzapina hanno dimostrato il tasso di discontinuazione più basso Circa i due terzi dei pazienti raggiungono la remissione, olanzapina è il farmaco con la frequenza più alta Clozapina e olanzapina sono i farmaci correlati con il più basso rischio di ricadute Olanzapina, clozapina e quetiapina presentano il più basso rischio di EPS Olanzapina è associata al maggiore incremento ponderale rispetto a risperidone, quetiapina e tipici orali Conclusioni

49 49 Grazie!!!!!!


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