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Elementi di regolarità della struttura proteica a livello primario 1.Ogni unità strutturale fondamentale (residuo amminoacidico) è costituita dai piani.

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1 Elementi di regolarità della struttura proteica a livello primario 1.Ogni unità strutturale fondamentale (residuo amminoacidico) è costituita dai piani su cui giacciono gli atomi CO e NH. 2.La configurazione del legame peptidico termodinamicamente più favorita è la trans, tranne nel caso in cui un residuo di Prolina si colloca nella estremità C-terminale 3.I gradi di libertà rotazionale in corrispondenza degli angoli, e sono limitati da considerazioni steriche dovute alle catene laterali amminoacidiche. 4.Ponti disolfuro e legami con metalli impongono ulteriori vincoli alla struttura proteica.

2 La struttura tridimensionale 1.Il nucleo proteico è idrofobico 2.Le cavità proteiche sono rare 3.Elementi strutturali (strutture secondarie)

3 Elementi di regolarità della struttura proteica: le strutture secondarie elica alfa (alpha-helix) foglietto beta (beta-sheet) Aspetti termodinamici, vincoli strutturali, relazioni funzionali???

4 Lalfa elica è presente nelle proteine quando una stringa di residui consecutivi presentano TUTTI coppie {, } compresi tra {-60 e - 50} 1.Lelica alfa ha proprietà ottiche

5 La coppia di {, } dellalfa elica comporta conseguenze strutturali essenziali nella stabilità e nella funzione proteica 2.La formazione di un legame idrogeno tra tutti gli NH e i CO compresi nella struttura.

6 4.La dimensione dellelica è costante 5.La sua struttura è compatta. 3.Un numero ben preciso di residui aminoacidici per giro (3,6). n=3,6 residui A cilindro 1,5 Å

7 6.Nelle alfa eliche le catene laterali sono disposte verso lesterno ~3,6 Å Creste scanalatura A nastro

8 8.La rappresentazione mediante Helical Wheel permette di evidenziare specificità chimiche sulla superficie dellalfa elica 7.Le proprietà biochimiche della superficie delle alfa eliche sono dettate dalla contiguità di residui amminoacidici distanti in sequenza

9 9.Le strutture ad alfa-elica in genere si trovano sulla superficie della molecola proteica, con il lato idrofilico allesterno

10 C ramificato C ramificato e con sostituenti in grado di formare legami H NO SI Eccezioni Troppo flessibile Troppo rigido C NON ramificato e con sostituenti NON in grado di formare legami H 10.Nelle alfa eliche si trovano di preferenza solo determinati aminoacidi

11 Le alfa eliche sono strutture dipolari 11.Le alfa eliche sono elementi strutturali in grado di interagire fra di loro, preferenzialmente in modo antiparallelo 12.Gruppi o sostituenti carichi si trovano allestremità delle eliche

12 Le regole di associazione nei domini ad alfa elica 1.Quando due alfa-eliche interagiscono fra loro, le catene laterali allinterfaccia sono nascoste al solvente. 2.Le due aree di interfaccia sono complementari. 3.La superficie di unalfa elica fitta sullaltra secondo il modello del scanalature e creste Cresta inclinata di 26° rispetto allasse dellelica; langolo atteso fra due eliche associate è 52° 4n-ridge Langolo atteso fra due eliche associate è 50° nel modello 3n. 3n-ridge

13

14 Il modello dei nodi nella cavità 8° knobs in holes

15 Esiste un ordine superiore al secondario? Anatomia e Tassonomia delle Strutture Proteiche Richardson, Adv.Prot.Chem. 34, , 1981)

16 I diagrammi topologici (TOP) I TOPs diagram (cartoons) indicano lordine con cui gli elementi di struttura secondaria (SSE) si susseguono nella struttura 3D rispetto alla struttura 1D. I TOPs forniscono una migliore proiezione della struttura tridimensionale di una proteina in due dimensioni. Analizzare le relazione topologiche delle proteine a struttura nota può portare alla conoscenza delle REGOLE DI ASSOCIAZIONE tra elementi di struttura secondaria

17 I motivi strutturali (motifs, folds, protein patterns) E stato osservato che frequentemente nella struttura di proteine si trovano SEMPLICI COMBINAZIONI di POCHI SSEs, definite inizialmente come strutture supersecondarie. Ad oggi le proteine note sono catalogate in circa 1000 motifs, che costituiscono le unità fondamentali di un nuovo livello strutturale (SCOP). Analizzare in dettaglio le modalità con cui elementi di struttura secondaria si organizzando in strutture terziarie in proteine a struttura e funzione nota può determinazione in silico delle funzioni proteiche.

18 Le strutture a dominio alfa Proteine globulari Mioglobina Domini specifici N-terminale del repressore 434 Proteine fibrose Cheratina, fibrinogeno,.. Proteine di membrana Pori proteici 202 folds

19 Il motivo -loop- Coppia di alfa eliche connessa da un loop

20 I vincoli strutturali dei motivi -loop- leganti il calcio Una conformazione in grado di realizzare limpalcatura (scaffold) idonea Una sequenza consensus in grado di assicurarne la funzionalità elica E elica F VKKAFAIIDQDKSGFIEEDELKLFLQNF FKEAFSLFDKDGDGTITTKELGTVMRSL LADCFRIFDKNADGFIDIEELGEILRAT Le sequenze consensus sono utilizzate per la predizione di similitudini strutturali e funzionali

21 2 alfa eliche superavvolte (coiled-coil) n=3,5 abcdefg MetLysGlnLeuGluAspLys ValGlu Leu SerLys AsnTyrHisLeuGluAsnGlu ValAlaArgLeuLys Leu a a d d a d la regola delleptamero Fibrinogeno Collettine Spectrina Distrofina Miosina

22 Il motivo leucine zipper knobs in holes ogni catena laterale nella regione idrofobica di una delle due eliche può entrare in contatto con quattro catene laterali della seconda elica

23 Fascio di 4 alfa-eliche intra- o inter- molecolare

24 Fascio di 4 alfa-eliche con assi antiparalleli…… up and down

25 …..con il sito di riconoscimento del ligando costituito allinterno delle quattro alfa-eliche

26 Ripiegamento Globinico core: 6 helices; folded leaf, partly opened

27 Domini ad alfa eliche multiple La proteina delta del cristallino

28 Le funzioni delle strutture supersecondarie ad alfa elica 1.Due eliche connesse da un loop – centri di legame per metalli 2.Due eliche superavvolte – moduli di dimerizzazione 3.Il fascio a 4 eliche – siti catalitici o recettoriali 4.Ripiegamento globinico – legame con eme 5.Altro (domini a numero elevato di alfa eliche)

29 Una proteina ad alfa elica ex-novo 79 aa non omologa a nessuna proteina conosciuta. 4 eliche a sequenza diversa. Eliche formate da 4 giri e collegate da un minor numero di residui possibili. Un ponte disolfuro. Scelta della sequenza amminoacidica guidata da considerazioni diverse (biosintesi, propensità, idrofobicità, univoca). FELIX the helix


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