La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Sostanze potenzialmente tossiche, studi di tossicità, decisioni regolatorie E stato stimato nel mondo vengono utilizzati circa 100.000 composti chimici.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Sostanze potenzialmente tossiche, studi di tossicità, decisioni regolatorie E stato stimato nel mondo vengono utilizzati circa 100.000 composti chimici."— Transcript della presentazione:

1

2 Sostanze potenzialmente tossiche, studi di tossicità, decisioni regolatorie E stato stimato nel mondo vengono utilizzati circa composti chimici. Ogni anno, circa nuovi composti sono immessi nel mercato. Questi composti sono presenti generalmente come miscele nei prodotti commerciali. Nei paesi industrializzati esistono 1-2 milioni di prodotti commerciali contenenti composti chimici sintetici.

3 Metalli (Cd, Cr, Hg, Pb), minerali (amianto), gas (CO, NO x ) esposizione a livelli molto elevati Tossine vegetali Pesticidi, fungicidi, erbicidi Radiazioni Farmaci Altre classi di composti potenzialmente tossici

4

5 Tossicologia: alcuni princípi 1.Dosis sola facit venenum (Paracelso, ) La tossicità è funzione di: dose x esposizione Questo principio ha la sua base biologica nel fatto che gli organismi viventi hanno meccanismi di detossificazione o riparazione, a diversi livelli (molecolare, cellulare, tissutale). La tossicità si manifesta quando lintensità/durata dellinsulto tossico supera la capacità di questi meccanismi

6 Non è quindi possibile definire una sostanza come tossica senza definire lesposizione: dose, durata, frequenza, via di somministrazione.

7 Variazioni individuali della f unzionalità epatica in soggetti che avevano assunto 6 g/die di paracetamolo AST: aspartato aminotransferasi ALT: alanina aminotransferasi Tossicità epatica del paracetamolo (acetaminophen) Study GroupASTALT Acetaminophen (n = 12)1.7% - 17%1.7% - 25% Placebo (n = 6)1.5% - 17%1.6% - 20%

8 Prescott [1983] estimated the threshold acetaminophen dose for hepatotoxicity from a collection of overdose cases. He estimated the amount of acetaminophen absorbed by multiplying the plasma acetaminophen measured at three hours after ingestion with the volume of distribution (0.8L/kg) and paired the doses with liver damage ratings for all cases. The results indicate that the threshold dose for hepatotoxicity in humans is approximately 250 mg/kg taken all at once, which corresponds to 12.5 and 17.5 g for a 50 and 70 kg person, respectively. N.B. i bambini sono più resistenti alleffetto epatotossico

9 20-99 mg /100 ml blood: Impaired sensory function: es.: Reduced visual acuity (flicker- fusion test). Muscular incoordination: es. Decr steadiness while standing (Romberg test). Impaired performance on tests of skill Impairment of ability to drive an automobile. Changes in mood, personality, and behavior Impaired mental activity Etanolo: tossicità acuta SNC

10 At mg/100 ml blood: Marked impairment on mental tests. Marked impairment of driving ability. Lengthened reaction time. At mg/100 ml: Nausea and vomiting. Diplopia. Marked ataxia. Extreme clumsiness mg/100 ml: A. Hypothermia. Cold, clammy skin. B. Loss of ability to speak. C. Amnesia. D. Anesthesia. E. Heavy breathing. Blood levels greater than 400 mg/100 ml produce deep coma and possibly death.

11 SostanzaEliminazioneTossicocinetica Detossificazione I Interazione Reversibilità Tossicodinamica con bersaglioDetossificazione II EffettoRiparazione tossico

12 La tossicità si manifesta quando lesposizione supera le capacità di eliminazione/detossificazione/riparazione

13 Eliminazione Detossificazione Possibile riparazione tissutale

14 Zero Order Elimination Pharmacokinetics of Ethanol Mild intoxication at 100 mg/100 ml How much should be taken in to reach it? Vd* = 0.6 l/kg 42 g or 56 ml of pure ethanol (Vd x Conc.) Or 120 ml of a strong alcoholic drink like whiskey Ethanol has a constant rate of elimination of 10 ml/hour To maintain mild intoxication, at what rate must ethanol be taken now? at 10 ml/h of pure ethanol, or 20 ml/h of drink. * Vd = D/C 0

15 Effetto Effetto tossico (non tossico) Rilevabilità delleffetto

16 Conseguenza del primo principio: Esistono condizioni di esposizione in cui non si manifestano effetti tossici dosi soglia

17 2.A causa della variabilità interindividuale (genotipica e fenotipica), in determinate condizioni di esposizione una sostanza può essere tossica per alcuni individui ma non per altri (esempio estremo: allergie, idiosincrasie) precauzioni per particolari sub-popolazioni (feto, bambini, anziani, genotipi particolari). Lindividuazione delle caratteristiche che conferiscono sensibilità è uno dei settori di ricerca potenzialmente più promettenti.

18 Tossicità sesso-specifica di un inibitore della colesterolo acil-transferasi Effects of repeated administration of YIC-C8-434 on body weight. Rats were orally treated with 4, 20, 100 (dashed lines), or 500 mg/kg/day (solid line and triangles) of YIC-C8-434 or solvent (0.5% carboxymethylcellulose, solid line and circles) for 28 days. Symbols and bars represent the mean ± SD, respectively; **p < 0.01 significantly different from the control Tossicità sesso-dipendente

19 After a single administration of YIC-C8-434 at 500 mg/kg, female rats had a higher blood concentration of the compound than male rats. Little elimination of YIC-C8-434 was observed in female rats. Hepatic microsomes from male rats better metabolized YIC-C than those from females. Experiments indicated that CYP3A2 played the predominant role in the metabolism of YIC-C8-434 in rats. Since there is less CYP3A2 in the liver of female than male rats, the involvement of CYP3A2 in YIC-C8-434 metabolism has implications for the sex-related metabolic activity and toxicity of YIC-C8-434.

20 Acido acetilsalicilico Adults Mild to moderate toxicity mg/kg Serious toxicity mg/kg Potentially lethal > 500 mg/kg Children In a child, ingestion of 240 mg/kg will cause moderately severe poisoning, but deaths rarely occur when less than 480 mg/kg has been taken (Done, 1978). Salicylate poisoning in small children (< 4 years) is often more serious than in older children because of the early development of a metabolic acidosis rather than a respiratory alkalosis Tossicità dipendente dalletà

21 La sindrome di Reye (encefalopatia acuta associata a degenerazione epatica) è stata associata allassunzione di ac. acetilsalicilico in bambini con infezioni virali. Lincidenza e severità sono dose-correlate 04.3 Controindicazioni ASPIRINA compresse adulti (500 mg) è controindicata nei bambini di età inferiore ai 12 anni, salvo diverso parere del medico.

22 Tossicità da piombo

23 Sindrome alcolica fetale (FAS) da etanolo: deficienza mentale, microcefalia. La FAS si sviluppa con un consumo di g/die di etanolo. Minimum Threshold Not Defined? In a prospective study of 359 newborns, Ernhart and colleagues found a trend toward increasing head and facial abnormalities with increasing embryonic alcohol exposure. An effect occurred at even the lowest reported levels of alcohol intake, so that a clear threshold (minimum amount of alcohol to produce an effect) could not be defined.

24 FAS: influenza di fattori ambientali Most reported cases in the United States came from study sites where the mothers were black or Native American and of low socioeconomic status. The estimated rate at these sites was 2.6 per 1,000 compared with 0.6 per 1,000 from other study sites, where the mothers were predominantly white and of middle socioeconomic status.

25 According to the CDC catchment study, incidences of FAS per 10,000 total births for different ethnic groups were as follows: Asians 0.3, Hispanics 0.8, whites 0.9, blacks 6.0, and Native Americans 29.9.

26 Among Native Americans, the incidence of FAS varies among different cultures. Health units serving principally Navajo and Pueblo tribes report an FAS prevalence similar to that for the overall U.S. population, while for Southwest Plains Indians, a much higher prevalence was reported (1 case per 102 live births). Several factors, such as cultural influences, patterns of alcohol consumption, nutrition, and metabolic differences have been suggested to play a role in this difference.

27 Genetic Susceptibility? In the case of blacks, the risk of FAS remains about sevenfold higher than for whites, even after adjustment for the frequency of maternal alcohol intake, occurrence of chronic alcohol problems, and parity (number of children borne). This raises the question of some kind of genetic susceptibility, the nature of which is unknown.

28 Nrf2, which belongs to the basic leucine zipper (bZip) transcription factor family, has been implicated as a key molecule involved in antioxidant-responsive element (ARE)-mediated gene expression. Influenza del genotipo sulla tossicità. Paracetamolo

29 Aritmie cardiache indotte dalla terfenadina in paziente che assumevano anche ketoconazolo Il ketoconazolo inibisce il metabolismo della terfenadina aumento della concentrazione plasmatica della terfenadina possibile raggiungimento di livelli tossici. Tossicità da interazioni

30 Variabilità della suscettibilità individuale distribuzione della suscettibilità nella popolazione; distribuzione normale

31 Distribuzione della suscettibilità della popolazione curve dose risposta quantali

32 Distribuzioni non normali

33 Una distribuzione non normale indica la presenza di sub- popolazioni iper- o ipo-sensibili, per caratteristiche genetiche o ambientali

34 Negli ultimi anni sono state osservate alcune apparenti eccezioni al principio della dose soglia (es.: cancerogeni, piombo).

35 False Alarm or Public Health Hazard?: Chronic Low-Dose External Radiation Exposure Wolfgang Köhnlein, PhD, Rudi H. Nussbaum, PhD Aggregate studies of occupational exposures and of children x-rayed in utero show that the proposition of a safe dose range or dose rate is false. The repair system of the mammalian cell is never perfect. Epidemiological studies of exposed persons show a statistically significant increase in cancer incidence in the exposed population, supporting the claim that very low doses cannot be regarded as safe with respect to cancer induction.

36

37 Ambulatory Pediatrics: Vol. 3, No. 1, pp. 27–36. Prevention of Lead Toxicity in US Children Bruce P. Lanphear, MD, MPH, Kim N. Dietrich, PhD, and Omer Berger, MD … there is evidence indicating that there is no discernible threshold for lead-associated cognitive deficits.

38

39 Agency Blood Lead Levels

40 Sindrome alcolica fetale (FAS) da etanolo: deficienza mentale, microcefalia. La FAS si sviluppa con un consumo di g/die di etanolo. Minimum Threshold Not Defined? In a prospective study of 359 newborns, Ernhart and colleagues found a trend toward increasing head and facial abnormalities with increasing embryonic alcohol exposure. An effect occurred at even the lowest reported levels of alcohol intake, so that a clear threshold (minimum amount of alcohol to produce an effect) could not be defined.

41 Tossicità cronica delletanolo Effetti epatici: steatosi, epatite, cirrosi. Induzione di tumori della faringe, laringe, esofago, fegato. Tossicità acuta e tossicità cronica

42

43

44 Lorgano bersaglio della tossicità cronica (da esposizione prolungata) può essere diverso di quello della tossicità acuta. Anche se lorgano bersaglio è lo stesso, gli effetti cronici sono diversi da quelli acuti.

45 Effetti acuti e cronici a carico di alcuni sistemi

46 Gli effetti dellesposizione cronica possono manifestarsi come patologie spontanee (es. tumori, diabete ecc.), anche nelluomo maggiore difficoltà di identificazione delleffetto.

47 La tossicità cronica si manifesta a livelli di esposizione più bassi rispetto alla tossicità acuta. N.B. le dosi che danno tossicità cronica possono dare anche sintomi acuti.

48 In generale, la tossicità di una determinata dose aumenta allaumentare della durata e della frequenza dellesposizione, a causa di due fenomeni: accumulo del tossico nellorganismo; si ha quando la velocità di somministrazione (frequenza) è maggiore della velocità di eliminazione e la durata è tale che il tossico raggiunge livelli dannosi. accumulo del danno; la velocità di somministrazione (frequenza) è maggiore della velocità di riparazione del danno da parte dellorganismo.

49 Accumulo del tossico

50 Tossicità ritardata Lesposizione ad una sostanza (che può non produrre effetti immediati) può produrre una tossicità che si manifesta dopo un periodo di latenza (giorni-anni). Esempi: neuropatia ritardata da organofosforici (giorni-mesi); cancerogeni (mesi-anni)

51 Evaluation of Toxicity in Humans Generalizations Regarding Toxicologic Information Derived from Organized Clinical Trials For example, in the early phase I trials of fludarabine monophosphate, the acute delayed toxicity (DLT) in patients with solid tumors was reversible myelosuppression. The doses subsequently were escalated in patients with refractory forms of leukemia, and a delayed onset of serious neurologic toxicity was observed. Approximately 4 to 6 weeks after the administration of high doses of this agent, cortical blindness and coma developed in the patients. Therefore, myelosuppression was the DLT in the low dose range, and delayed neurologic toxicity was dose limiting in the high dose range.

52 Tossicità ritardata vs. tossicità cronica The difference in the delayed onset of a toxic event and that emanating from a cumulative total dose also must be distinguished. For example, the neurologic toxicity that resulted from high-dose fludarabine monophosphate was delayed in onset, but it was not simply a function of the total dose. Several patients had received larger total cumulative doses of fludarabine monophosphate administered over a longer time interval, and they did not develop evidence of neurologic toxicity. In contrast, cardiac toxicity associated with doxorubicin and pulmonary toxicity produced by bleomycin are examples of toxic events that result from cumulative exposure to the respective drugs.

53 Tolleranza Lesposizione ripetuta ad uno xenobiotico ad una dose tossica può indurre uno stato di tolleranza, in cui lorganismo non manifesta risposta. La tolleranza può essere: tossicocinetica tossicodinamica entrambi i meccanismi

54 Tolleranza tossicocinetica Induzione di: enzimi metabolizzanti (molti farmaci; es. antiepilettici) riduzione della biodisponibilità (AUC) proteine di legame (es. cadmio) riduzione della quota libera trasportatori di membrana efflusso dalle cellule minore concentrazione intracellulare

55 Induzione di enzimi metabolizzanti: tolleranza farmacocinetica di avasimibe un inibitore della acil coenzimea A:colesterolo aciltransferasi

56

57 Tolleranza allarsenico: induzione dellefflusso dalle cellule

58 FIG. 2. The acute cytotoxicity of As 5+ in control and chronic As 3+ -exposed (CAsE) cells as measured by metabolic integrity. CAsE cells had been exposed to 500 nM As 3+ for 18 to 20 weeks and were compared to cells grown in control medium.

59 Via di esposizione. In genere, la tossicità sistemica di una sostanza dipende dalla via di somministrazione, cioè dallentità dellassorbimento con ciascuna via. Lordine di tossicità è: endovenosa, inalatoria, intraperitoneale, sottocutanea, intramuscolare, orale, cutanea. N.B. Molte sostanze possono dare una tossicità locale, con o senza tossicità sistemica

60 Via inalatoria: tossicità occupazionale; tossicità di popolazione: inquinanti ambientali dellaria interna ed esterna. Via cutanea: principalmente tossicità occupazionale. Via orale: tossicità di popolazione; inquinanti/contaminanti di cibi, acqua ecc. Intossicazioni accidentali o volontarie.

61 La valutazione del rischio associato ad una sostanza, e le relative decisioni normative, dipendono da: quantità e qualità degli studi effettuati approccio allinterpretazione e valutazione dei dati degli studi; dipende da fattori socio-culturali ed economici. Valutazione del rischio e decisioni

62

63


Scaricare ppt "Sostanze potenzialmente tossiche, studi di tossicità, decisioni regolatorie E stato stimato nel mondo vengono utilizzati circa 100.000 composti chimici."

Presentazioni simili


Annunci Google