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VALUTAZIONE DEL RISCHIO Pericolosità (hazard): insieme delle proprietà di una sostanza che, nelle condizioni di produzione, uso e smaltimento, rendono.

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1 VALUTAZIONE DEL RISCHIO Pericolosità (hazard): insieme delle proprietà di una sostanza che, nelle condizioni di produzione, uso e smaltimento, rendono possibile linduzione di eventi avversi, in dipendenza dal grado di esposizione. Rischio: 1)possibilità che si verifichi un evento dannoso in seguito ad esposizione ad un agente (chimico, fisico) in specifiche condizioni 2)Frequenza attesa (probabilità) di un evento avverso in seguito ad esposizione ad un agente (chimico, fisico) in specifiche condizioni

2 VALUTAZIONE DEL RISCHIO La valutazione del rischio è la procedura di valutazione della rilevanza dei dati sperimentali ed epidemiologici al fine di derivare: livelli sicuri di esposizione nelluomo (se esiste una dose soglia) il rischio associato ad un determinato livello di esposizione (se non esiste una dose soglia)

3 La valutazione del rischio serve per indirizzare le decisioni per la tutela della salute delluomo e dellambiente. Inquinanti e contaminanti: livelli accettabili; limitazioni e precauzioni duso; bando; controlli. Sostanze chimiche industriali: autorizzazioni, revoche, livelli accettabili, limitazioni e precauzioni ecc. Farmaci, pesticidi, additivi di cibi e acqua: rapporto rischio/beneficio, autorizzazione, livelli accettabili, precauzioni. I criteri per la valutazione del rischio e le conseguenti decisioni variano da paese a paese (UE, USA ecc.), ed anche in dipendenza dellAutorità (agenzia, organizzazione ecc.) e dei suoi compiti (es. tutela dellambiente, della salute umana, igiene del lavoro).

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5 Studi sperimentali, epidemiologici, relazione struttura- attività identificazione e caratterizzazione della pericolosità (curve dose-risposta, organi bersaglio ecc.). Definizione del rischio: Raccolta e valutazione della qualità e rilevanza delle informazioni. Dati sperimentali (curve dose-risposta) dosi soglia, livelli accettabili o livello di rischio associato ad una dose. Stima dellesposizione umana (ambientale, occupazionale ecc.): compatibile con i livelli accettabili? Stima della suscettibilità di subpopolazioni (bambini, donne in gravidanza, genotipi particolari, condizioni socio- economiche)

6 Valutazione della qualità (rilevanza) delle informazioni Informazioni adeguate per un profilo completo della pericolosità? Tipi di studi effettuati; gerarchia di valore (es., cancerogenesi: studi epidemiologici>studi animali>test in vitro)

7 Consistenza (qualità) degli studi (validità interna): adeguatezza degli esperimenti (numerosità, dosi utilizzate, osservazioni ecc.). Concordanza dei risultati: coerenza dei dati tossicologici nelle varie specie e negli organi bersaglio; coerenza degli esperimenti ripetuti; coerenza tra vari tipi di studi (in vitro, in vivo, epidemiologici). Valutazione delle informazioni

8 Valutazione della relazione dose-risposta; stima dei livelli accettabili. Composti non cancerogeni (e cancerogeni non genotossici). Per questi composti esiste una dose soglia, al di sotto della quale leffetto tossico non si manifesta. Gli studi animali forniscono i livelli di NOEL.

9 I valori di NOEL sono la base di partenza per il calcolo dei livelli accettabili. Il principio generale è che i livelli accettabili sono i valori di NOEL divisi per un fattore di incertezza (F.I.; Uncertainty Factor, UR) Ad es.: ADI (Acceptable Daily Intake) = NOEL/F.I. Possono essere stati determinati più valori di NOEL (per diversi effetti, per neonati ecc.) unico valore di livello accettabile (il più basso) oppure valori diversificati in base alla popolazione di riferimento (ad es., ADI per i bambini, per gli adulti)

10 Source of uncertainty Factor Interspecies variation (animals to humans)1-10 Intraspecies variation (variation in sensitivity between members of the same species)*1-10 Adequacy of studies or database1-10 Nature and severity of effect1-10 FI totale è il prodotto dei singoli fattori; può quindi, in generale, avere valori tra 1 e Calcolo di FI secondo WHO * in alcuni casi viene inserito un ulteriore FI (fattore di sicurezza) per gruppi ad alto rischio (es. feto, nel caso di agenti potenzialmente teratogeni)

11 Se non è stato possibile determinare la NOEL, si utilizza la LOEL, utilizzando un ulteriore fattore di correzione, pari a 10.

12 Se le dosi sono espresse come peso/peso corporeo (es. mg/kg), gli uomini sono generalmente 10 volte più sensibili degli animali, perché la tossicità è in genere più correlata alla superficie corporea che al peso e gli uomini hanno un rapporto superficie/peso minore degli animali da esperimento. F.I. per lestrapolazione animale uomo

13 speciesweightdosage (mg/kg) dose (mg/ animal) surface area (cm 2 ) dosage (mg/cm 2 ) mouse rat dog man

14 Lespressione delle dosi come peso/superficie corporea è più soggetta ad errore dellespressione come peso/peso (occorre calcolare la superficie corporea; la formula generale: superficie = peso 2/3 è molto approssimativa)

15 I valori dei singoli fattori sono empirici e sono valutati in base a criteri poco standardizzabili. Il valore di FI totale 100 è considerato il valore di default, che può essere aumentato o diminuito in base alle informazioni disponibili

16 Sono stati fatti numerosi tentativi di definire i valori del fattore di incertezza in modo meno empirico. In particolare, si cerca di derivare questi fattori in base alle conoscenze dei meccanismi di tossicità e delle tossicocinetiche nellanimale e nelluomo (Physiological-Toxicokinetic model, PTK)

17 Fattori da considerare nel calcolo dei livelli accettabili: 1) Relazione non lineare tra dose ed effetto: Tossicocinetica non lineare: la tossicità che si manifesta (solo) ad alte dosi nellanimale può essere dovuta a fenomeni di saturazione o allaumento della formazione di metaboliti minori. Diverso meccanismo dazione tra alte e basse dosi

18 2) Estrapolazioni per diverse durate di esposizione: es., studi sub- acuti o sub-cronici nellanimale, esposizione cronica nelluomo estrapolare su base giornaliera; introdurre fattori di correzione addizionali (se lemivita del composto è tale da non dare accumulo in condizioni intermittenti). per diverse vie di esposizione; possibile solo se si conoscono le biodisponibilità con le diverse vie.

19 Esistono molti tipi di livelli accettabili, in dipendenza della durata delle caratteristiche dellesposizione e della sostanza. I più usati sono: Reference Doses (RfDs, dosi di riferimento): possono riferirsi ad esposizioni di diversa durata; esprimono i livelli che si stima non esercitino effetti tossici per luomo, nelle specifiche condizioni di esposizione. ADI (Acceptable Daily Intake), TDI (Tolerable Daily Intake): livello di assunzione giornaliera durante tutta la vita che sembra esente da rischi apprezzabili allo stato attuale delle conoscenze (definizione WHO). Virtually Safe Dose (VSD; usata soprattutto per cancerogeni): dose associata ad un livello di rischio (probabilità) giudicato accettabile (1/10 6 o 1/10 5 )

20 The ADI concept is used for food additives, veterinary drug residues and pesticide residues, which have useful food production purposes. JECFA uses the term "tolerable" for trace contaminants, such as lead and mercury, which have no useful intended function. Use of the term "tolerable is intended to signify permissibility rather than acceptability as is the case for the ADI.

21 Limiti intrinseci delluso dei valori NOEL Il NOEL è, per definizione, un valore testato sperimentalmente (non può essere estrapolato) il suo valore dipende dal protocollo sperimentale: numero di animali, dosi utilizzate, tipo di risposta osservata (sensibilità). Ad es., gli esperimenti che utilizzano pochi animali danno valori di NOEL più elevati. E stato calcolato che ad una dose NOEL può essere associato un rischio pari al 5-20%. Una volta identificato il valore NOEL, il resto della curva dose-risposta non viene utilizzato il valore derivato è indipendente dalla variabilità osservata nellintera curva e non è influenzato dalla forma e pendenza della curva.

22 Approcci alternativi: metodo della benchmark dose (dose standard) Si fitta la curva dose-risposta in base ai dati sperimentali. Si estrapola la dose associata ad un effetto in una determinata percentuale di animali (1, 5 o 10%) (o ad un effetto pari al 1, 5 o 10% delleffetto massimo). Si calcola lintervallo di confidenza di questa dose. Il limite inferiore dellintervallo di confidenza è la benchmark dose (BMD o BMD-L). Questa dose viene poi divisa per un fattore di incertezza (può essere minore rispetto a quello utilizzato con NOAEL).

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24 Rispetto allapproccio NOEL, questo metodo ha i seguenti vantaggi: si utilizza lintera curva dose-risposta (la BMD viene estrapolata) si include una misura della variabilità (sperimentale + biologica)

25 Cancerogeni genotossici. Per questi composti si assume che non esiste in genere una dose soglia. Lobiettivo è determinare la dose associata ad un livello di rischio rietenuto accettabile (in genere aumento del rischio pari a ) Gli esperimenti animali sono condotti in un intervallo di dosi generalmente molto più elevato dellintervallo di dosi a cui è esposta la popolazione umana (non si possono condurre esperimenti con dosi troppo basse perché non si osserverebbe leffetto). Occorre quindi estrapolare la curva dose-risposta alle basse dosi previste nelluomo, utilizzando dei modelli.

26 Modelli statistici o di distribuzione (es. modello Probit) Sono modelli che si basano sulle seguenti assunzioni: 1) ogni individuo ha un suo proprio livello di tolleranza ad un agente; 2) nella popolazione, i livelli di tolleranza si distribuiscono secondo una determinata funzione.

27 Modelli meccanicistici Sono modelli concepiti in accordo con i meccanismi biologici delleffetto. Si basano sulle seguenti assunzioni: vi è un numero infinito di molecole bersaglio; si ha un effetto tossico solo dopo che un numero minimo di molecole bersaglio è stato alterato; una molecola bersaglio critica viene alterata solo se avviene un numero sufficienti di colpi; la probabilità di un colpo è proporzionale alla dose anche a basse dosi.

28 Con questi modelli, si possono calcolare le Dosi virtualmente sicure (VSD, Virtually Safe Dose). Sono definite come le dosi correlate ad un rischio ritenuto accettabile (10 -6 o : un evento per milione o centomila esposti)[1][1] Il valore di VSD dipende in modo critico dal modello scelto per lestrapolazione. Qual è il livello di rischio accettabile? Percezione ed accettazione del rischio Subpopolazioni sensibili [1][1] più esattamente, la VSD rappresenta il limite fiduciale (95%) inferiore di una dose associata ad un livello di rischio accettabile.

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31 VALUTAZIONE DELLESPOSIZIONE UMANA Stabilire quali vie di esposizione sono rilevanti (per il rischio) Quantificazione dellentità dellesposizione per ogni singola via Calcolo dellesposizione totale

32 Definizione delle popolazioni a rischio Lesposizione può essere calcolata per: tutta la popolazione; popolazioni specifiche (es. bambini); individui altamente esposti (es. persone che vivono vicino alla fonte di inquinamento) Monitoraggio ambientale, occupazionale ecc. Misurazione dei livelli plasmatici di popolazioni campione

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36 Variabilità interindividuale La valutazione del rischio non può essere indirizzata solo alla protezione della popolazione media. Oltre agli individui più esposti occorre riconoscere e proteggere gli individui più suscettibili.

37 I fattori che influenzano la suscettibilità sono: 1) Endogeni: Caratteri genetici Patologie Età (sviluppo embrio-fetale) Sesso Caratteri genetici: Studi ecogenetici: identificano variazioni della sensibilità (predisposizione e resistenza) ereditarie a farmaci (farmacogenetica), pesticidi, additivi ecc. La variabilità ereditaria è stata dimostrata per tutti i tipi di agenti esterni.

38 2) Esogeni: Comportamenti (fumo) Co-esposizioni (anche farmaci) Misure di protezione


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